Le nirsévimab est un anticorps ciblant le virus respiratoire syncytial (VRS). Mis à disposition en France depuis septembre 2023, il est indiqué chez les nouveau-nés et nourrissons dans la prévention des bronchiolites causées par le VRS. © AdobeStock.

Le nirsévimab est un anticorps ciblant le virus respiratoire syncytial (VRS). Mis à disposition en France depuis septembre 2023, il est indiqué chez les nouveau-nés et nourrissons dans la prévention des bronchiolites causées par le VRS. Sa large diffusion soulève cependant la question de l’apparition de mutations de résistance. La plus grande étude de surveillance prospective de la sensibilité au nirsévimab menée à ce jour, l’étude POLYRES, vient de livrer ses conclusions. Ces travaux coordonnés par les Pr. Slim Fourati et Marie-Anne Rameix-Welti[1] ont bénéficié d’un financement de l’ANRS MIE grâce au soutien du ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche dans le cadre du Consortium EMERGEN.[2] Les scientifiques de l’AP-HP (dont ceux des Hôpitaux Universitaires Henri Mondor), de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et des Université Paris-Est-Créteil et Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, membres des équipes du réseau de virologie de l’ANRS MIE, ont montré que les mutations de résistance au nirsévimab étaient très rares chez le VRS. Les résultats de l’étude viennent de paraître dans la revue Lancet Infectious Diseases du 15 octobre 2024.

Le virus respiratoire syncytial (VRS) est le principal virus responsable de la bronchiolite, une infection des voies respiratoires basses affectant le nourrisson. On distingue deux groupes de VRS (le VRS-A et le VRS-B) qui peuvent circuler en alternance ou ensemble. Chaque année, le VRS est responsable de plus de 33 millions de cas de bronchiolites dans le monde, conduisant au décès de 100 000 enfants essentiellement dans les pays à bas revenus. En France, cette pathologie est responsable d’environ 480 000 cas par an. Elle est de loin la première cause d’hospitalisation chez l’enfant, entrainant chaque année plus de 26 000 hospitalisations en pédiatrie. Le nirsévimab, un nouvel anticorps neutralisant* contre le virus, avait été mis à disposition en France en septembre 2023. Cet anticorps monoclonal** cible un site antigénique spécifique (l’épitope*** Ø) sur une protéine située à la surface du VRS impliquée dans la multiplication virale, la protéine de fusion F, et bloque ainsi le virus. Il existe un risque théorique d’émergence de variants du VRS portant des mutations de résistance à la neutralisation par le nirsévimab, même en absence de pression de sélection par l’anticorps. Le VRS est, en effet, un virus variable. Ce risque pourrait augmenter avec l’utilisation préventive généralisée du nirsévimab.

Lors des essais cliniques de phase IIb/III, seuls 48 VRS ayant infecté des enfants sous traitement par le nirsévimab avaient pu être étudiés, et des mutations d’échappement^# avaient été retrouvées chez deux d’entre eux.  L’étude POLYRES avait pour objectif d’évaluer le risque d’échappement virologique au nirsévimab sur un plus vaste échantillon grâce à une étude observationnelle, multicentrique, de grande envergure se déroulant en vie réelle au cours de la saison hivernale 2023-2024.

Dans cette étude, ont été inclus 695 nourrissons ayant une infection par le VRS, parmi lesquels 349 avaient reçu une prophylaxie par nirsévimab. Le VRS-A était majoritaire cette saison et a été retrouvé chez 86,6 % des enfants infectés. Les équipes ont analysé les caractéristiques des VRS-A et VRS-B présents dans les prélèvements nasopharyngés réalisés dans le cadre de la prise en charge habituelle des enfants. La séquence complète du génome viral a été déterminée pour rechercher en particulier des mutations dans le site de liaison (le site Ø) du nirsévimab (analyse génotypique^§). La capacité du nirsévimab à inhiber la multiplication des virus en culture cellulaire a également été étudiée (analyse phénotypique^¥). L’analyse de 472 VRS-A (dont la moitié provenant d’enfants traités) n’a révélé aucune mutation de résistance au nirsévimab dans le site Ø de la protéine F. Parmi les 73 enfants infectés par le VRS-B, 24 avaient reçus du nirsévimab en prophylaxie. Chez ces 24 enfants, deux isolats de VRS-B présentaient des mutations de résistance à l’anticorps, une déjà connue, l’autre inconnue et décrite ici pour la première fois.

« Cette étude est la plus vaste concernant des analyses virologiques d’échecs au nirsévimab à ce jour. Elle a pu être réalisée grâce à un travail synergique et collaboratif avec le consortium des virologues de l’ANRS MIE, et constitue un projet d’ampleur nationale qui permet d’identifier les phénomènes de résistance liés à la diffusion du médicament. Ce type d’études est essentiel pour analyser la dynamique d’évolution des virus, à la lumière de solutions médicales existantes » précise le Pr Marie-Anne Rameix-Welti, responsable du Centre national de référence des Virus des infections respiratoires à l’Institut Pasteur, et responsable de l’unité M3P (Institut Pasteur, Inserm U1173).

« La faible prévalence des mutations de résistance au nirsévimab chez des patients traités est rassurante. Toutefois quelques VRS-B issus de patients traités analysés à ce jour présentaient des mutations d’échappement, ce qui invite à la prudence et souligne l’importance d’une surveillance moléculaire active dans le contexte d’une future utilisation du nirsévimab à l’échelle mondiale. Ces résultats sont essentiels dans la lutte contre cette maladie et pour anticiper toute forme de résistance », ajoute le Pr Slim Fourati, responsable de l’unité de Virologie- Virus Respiratoires, CHU Henri Mondor, Inserm U955.

En conclusion, les résultats de l’étude POLYRES sont en faveur de la poursuite de l’utilisation du nirsévimab en prophylaxie pour tous les nouveau-nés dans le monde.

* Les anticorps neutralisants sont des anticorps particuliers empêchant l’infection en bloquant l’entrée du virus dans les cellules cibles. Ils le font en formant un complexe antigène-anticorps qui inhibe l’activité biologique de l’antigène (substance étrangère à l’organisme capable de déclencher une réponse immunitaire visant à l’éliminer).

** Les anticorps monoclonaux regroupent un seul type d’anticorps (les polyclonaux, plusieurs). Ils sont utilisés en médecine.

*** Partie d’une molécule reconnue par un anticorps.

^# Les mutations d’échappement permettent au virus de déjouer l’action des anticorps du système immunitaire humain

• Les tests génotypiques sont basés sur l’identification de mutations conférant au virus un caractère de résistance.

^¥ Le phénotypage, effectué par des tests phénotypiques, permet de définir le caractère sensible ou résistant du virus. Ceci se fait par culture du virus en présence de l’antiviral étudié.

[1] Responsable du Centre national de référence des Virus des infections respiratoires à l’Institut Pasteur et responsable de l’unité M3P (Institut Pasteur, Inserm U1173)

[2] Coordonné par Santé publique France et l’ANRS MIE

Image microscopique d’un fibroblaste de peau. Le récepteur IP3R3 est marqué en vert, les mitochondries en magenta et le noyau en bleu. © Unité ImmunoRhumatologie Moléculaire (Inserm/Unistra)

Des chercheurs de l’Unité ImmunoRhumatologie Moléculaire (Inserm/Unistra), dirigée par le Professeur Seiamak Bahram, mettent en évidence une mutation génétique rare mais récurrente dans le gène ITPR3. Celle-ci est à l’origine d’un trouble complexe, touchant plusieurs organes et associé à une immunodéficience sévère. Outre son intérêt dans le diagnostic des patients présentant cette maladie complexe aux manifestations variées, ce travail ouvre la voie à de nouvelles pistes de recherche et de traitement concernant les mécanismes sous-jacents ainsi que sur le rôle du récepteur IP3R3 dans la régulation du calcium intracellulaire, avec une possible implication à grande échelle dans des maladies courantes. Ces travaux sont parus dans Science Advances le 13 septembre 2024.

Le calcium joue un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie des cellules et de l’organisme, c’est à dire dans la capacité à maintenir un équilibre interne stable malgré les variations de l’environnement. Il est ainsi indispensable à de nombreux fonctionnements physiologiques, notamment la contraction musculaire, la neurotransmission, la formation osseuse ou encore la réaction immunitaire.

« Il n’est donc pas surprenant que les défauts génétiques touchant différentes voies impliquées dans la régulation du calcium puissent entraîner des immunodéficiences graves, compromettant entre autres la capacité du patient à se défendre efficacement contre les infections », explique le Professeur Seiamak Bahram, par ailleurs responsable de l’Institut Thématique Interdisciplinaire (ITI) Transplantex NG dont les plateformes ont permis la réalisation des analyses moléculaires dans cette étude.

Un dysfonctionnement du récepteur IP3R3 génère une maladie complexe et multisystémique

Le récepteur IP3R[1] est essentiel pour la libération du calcium à l’intérieur de nos cellules à partir de ses organelles de stockage (réticulum endoplasmique, mitochondries), un processus crucial pour de nombreuses fonctions cellulaires.

Chez quatre patients non apparentés provenant de divers continents, les chercheurs ont identifié une mutation identique au niveau du récepteur IP3R3, dominante (une seule copie de cette mutation est nécessaire et suffisante à générer cette maladie), qui provoque un dysfonctionnement de ce récepteur par un effet dit dominant-négatif*. Ce dysfonctionnement entraîne une perturbation de l’homéostasie calcique, un mauvais fonctionnement des mitochondries, les centrales énergétiques de nos cellules, ainsi qu’une baisse significative des cellules de l’immunité, les lymphocytes CD4 et une quasi-absence des cellules naïves CD4 et CD8.

Bien que les patients partagent une immunodéficience sévère, ils présentent également des atteintes variées, telles que la dysplasie ectodermique (des maladies héréditaires caractérisées par des anomalies du développement des dents, des ongles, des follicules pileux et de glandes sudoripares), la maladie de Charcot-Marie-Tooth (une maladie neurologique héréditaire du nerf périphérique qui entraine une diminution de la force musculaire et de la sensibilité), une petite taille, et une aplasie médullaire (un dysfonctionnement de la moelle osseuse).

Les travaux des chercheurs montrent que cette mutation spécifique du récepteur IP3R3 joue un rôle unique au sein du complexe de récepteurs IP3R, se distinguant ainsi des autres mutations connues dans les gènes ITPR1, ITPR2 et ITPR3, qui sont essentiellement à l’origine de maladies neurologiques. C’est la première fois que des scientifiques observent l’implication directe du récepteur IP3R3 dans la genèse d’une maladie immunologique.

Perspectives thérapeutiques

Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients atteints de cette maladie rare. Une compréhension approfondie des mécanismes impliqués pourrait également contribuer à éclaircir d’autres troubles associés à des mutations des récepteurs IP3R, que l’on retrouve non seulement dans des maladies rares, mais aussi dans des affections plus courantes.

*effet dominant négatif : un effet dominant négatif est le résultat d’une mutation présente sur un seul des deux exemplaires d’un gène (allèle). Cette mutation entraîne la production d’une protéine anormale qui perd sa fonction, et qui interfère avec la fonction de protéine produite à partir de l’allèle normal. Ce type de mutation se rencontre souvent dans des gènes qui codent des protéines structurelles ou des protéines capables de former des paires. La protéine anormale interfère avec la fonction de la protéine normale en modifiant sa structure.

[1] Le récepteur IP3R : de l’inositol 1,4,5-trisphosphate IP3 récepteur IP3R, dont la sous-unité IP3R3 est codée par le gène ITPR3.

Image montrant les cellules ciliées (en magenta) et le mucus (en cyan) dans le modèle bronchioïde tubulaire développé par les chercheurs. Les noyaux de cellules sont en gris clair. © CRCTB

Les maladies respiratoires obstructives chroniques représentent un défi de santé publique en raison d’un taux d’incidence important et croissant, ainsi que d’un arsenal thérapeutique limité pour certaines d’entre elles. Une recherche, dirigée par des chercheurs de l’université de Bordeaux et de l’Inserm au sein du Centre de recherche cardio-thoracique (CRCTB), a permis de développer un modèle tubulaire in vitro des voies respiratoires, qui pourra être utilisé pour des tests précliniques. Cette étude a été publiée dans la revue European Respiratory Journal.

Les maladies respiratoires obstructives chroniques, telles que l’asthme ou encore la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), sont caractérisées par une limitation des débits d’air. Elles représentent un enjeu sociétal majeur en raison de taux élevés de morbidité, d’invalidité et de mortalité. La BPCO – paradoxalement peu connue du grand public – est la 3^e cause de mortalité dans le monde selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), avec 3,23 millions de décès en 2019. Elle est causée par une exposition importante à des particules et gaz nocifs. Si le tabagisme (actif et passif) est responsable de la majorité des cas dans les pays occidentaux, la BPCO peut avoir d’autres causes comme une exposition professionnelle à des poussières, mais encore la pollution de l’air intérieur (cuisine et chauffage au feu de bois ou au charbon…) dans les pays en voie de développement.

L’état actuel des connaissances sur la BPCO ne permet pas de faire avancer la recherche en matière de nouveaux traitements du fait du manque de pertinence physiologique des tests in vitro et in vivo. En effet, les modèles animaux couramment utilisés pour les études précliniques ont des voies respiratoires qui diffèrent de celles de l’être humain et ne reproduisent pas pleinement les caractéristiques des maladies pulmonaires obstructives chroniques. De plus, la structure arborescente¹ du poumon pose un défi pour modéliser in vitro sa rigidité et sa conformation 3D, mettant en évidence la nécessité de développer des modèles cellulaires plus complexes.

Cultiver des cellules souches dans un tube

Depuis quelques années, des modèles appelées organoïdes pulmonaires existent, créés à partir de cellules souches épithéliales pulmonaires cultivées dans une matrice biologique. Ces modèles, s’ils sont de bonnes alternatives à l’expérimentation animale, présentent néanmoins des limites : les organoïdes bronchiques ont une géométrie sphérique et leur intérieur est rempli de liquide, et non d’air, comme dans le poumon.

« Le grand défi est donc de parvenir à générer une structure cylindrique tubulaire pour que les organoïdes pulmonaires commencent à ressembler à des bronchioles », explique Isabelle Dupin, professeure de physiologie à l’université de Bordeaux au Centre de recherche cardio-thoracique de Bordeaux (CRCTB, unité Inserm et université de Bordeaux) et responsable de cette recherche. « Et si l’idée de base est simple, la réalisation est complexe car les cellules souches restent des objets difficiles à obtenir et à manipuler. »

L’équipe d’Isabelle Dupin a ainsi développé un nouveau modèle en encapsulant des cellules souches adultes bronchiques humaines dans une gaine tubulaire. La technique, publiée dans la revue internationale European Respiratory Journal, consiste à créer un système en forme de tube à l’image d’un cannelloni de plus d’un mètre de long, mais de très petit diamètre de moins d’un demi-millimètre (400 µm). L’intérieur est constitué de cellules souches avec une couche externe gélifiée d’alginate (polymère végétal issu des algues).

Ce tube est généré par un dispositif dit microfluidique de co-extrusion en collaboration avec une équipe de biophysiciens bordelais du Laboratoire photonique, numérique et nanosciences (LP2N, unité CNRS, IOGS et université de Bordeaux) et la plateforme technologique du campus VoxCell². Quant aux cellules souches adultes humaines, elles ont été extraites à partir de prélèvements bronchiques par les chercheurs grâce à aux liens étroits entre le CRCTB et le CHU de Bordeaux, notamment le service de chirurgie thoracique.

Un outil pour des études précliniques

En introduisant les cellules souches dans le moule cylindrique, les chercheurs ont réussi à obtenir des structures tubulaires creuses, qui après quelques semaines, sont composées de cellules différenciées et fonctionnelles. Les cellules souches se sont transformées en cellules communément présentes dans les bronches : des cellules produisant du mucus et des cellules ciliées. Le mucus a pour fonction de piéger les particules (poussières, micro-organismes, etc.) qui se déposent dans les voies aériennes, avant d’être évacuées des poumons grâce au mouvement généré par les cellules ciliées, à l’image d’un tapis roulant. Chez les patients atteints de BPCO, il est d’ailleurs constaté une fréquence moins importante du battement des cellules ciliées et une sur-représentation des cellules sécrétrices de mucus, favorisant les infections respiratoires notamment celles provoquées par le rhinovirus, responsable des rhumes.

© CRCTB

Le tube généré est perfusable, y compris par de l’air, permettant l’émergence d’une interface air-liquide, ce qui faisait défaut aux précédents modèles. Enfin, grâce à l’accès direct à l’intérieur du tube, ces organoïdes ont pu être infectés par le rhinovirus, déclencheur fréquent des crises des patients atteints de BPCO. Ce modèle, que l’équipe a appelé le modèle « bronchioïde », peut être décliné dans une version pathologique en utilisant des cellules de patients atteints de BPCO.

« Les avantages clés de notre approche, tels que la possibilité d’introduire du liquide, de l’air et des pathogènes au cœur du bronchioïde, la reproduction des caractéristiques pathologiques notamment de la BPCO et l’évaluation possible des paramètres cliniquement pertinents, feront de notre modèle pulmonaire un outil puissant pour les études pharmacologiques et précliniques futures » conclut Isabelle Dupin.

¹La trachée, les bronches et les bronchioles forment un arbre. La trachée se divise en deux bronches, (une pour chaque poumon) qui se ramifient à leur tour en bronches de diamètre inférieur et ainsi de suite.

²la plateforme VoxCell fait partie de l’unité de service TBMCore portée par l’université de Bordeaux, le CNRS et l’Inserm.

© Photo de Jannis Brandt sur Unsplash

Le système immunitaire intestinal est un intermédiaire indispensable dans l’association complexe entre alimentation et métabolisme : sans lui, les fibres alimentaires présentes dans les fruits et les légumes ne peuvent participer correctement à la régulation de la glycémie dans l’organisme. Des chercheuses et des chercheurs de l’Inserm et de Sorbonne Université viennent de mettre en évidence qu’un certain type de cellules immunitaires serait indispensable à cet effet bénéfique des fibres alimentaires sur le métabolisme glucidique. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Communications.  

Les bénéfices pour la santé des fibres alimentaires, présentes en particulier dans les fruits et les légumes, sont désormais bien documentés : celles-ci contribuent à la gestion du poids, aux équilibres glucidique et lipidique dans l’organisme et joueraient un rôle protecteur contre le cancer du côlon. Selon de précédents travaux, les fibres seraient aidées dans leur tâche par le système immunitaire intestinal. Ce dernier comprend en effet différentes populations de cellules immunitaires qui assurent notamment la tolérance alimentaire ou interviennent pour lutter contre les agents infectieux au niveau de la paroi intestinale. Toutefois, son rôle précis en lien avec les fibres alimentaires demeure encore mal compris.

Une équipe dirigée par le chercheur Inserm Emmanuel Gautier au sein de l’Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires et métaboliques (Inserm/Sorbonne Université) a voulu en savoir plus. Les scientifiques ont travaillé sur un modèle de souris nourri avec un régime riche en graisses et pauvre en fibres, mimant un régime alimentaire de type « occidental ». Durant quatre semaines, la moitié de ces animaux a reçu en addition une supplémentation en fibres de type fructo-oligosaccharides (FOS), vendues dans le commerce à des fins alimentaires.

Les scientifiques ont pu observer que, bien que tous les animaux aient développé un surpoids, ceux ayant reçu la supplémentation en fibres alimentaires présentaient une amélioration de l’assimilation du glucose par l’organisme, avec pour effet, un meilleur contrôle de la glycémie.

Le rôle de différentes cellules immunitaires

Pour mieux comprendre les mécanismes en jeu, l’équipe a comparé les compositions du microbiote et du système immunitaire de l’intestin des animaux ayant reçu la supplémentation en fibres ou non.

Les souris non supplémentées en fibres présentaient un microbiote appauvri avec une diversité bactérienne plus faible. En outre, au moins deux populations de cellules immunitaires étaient déficitaires dans l’intestin : les lymphocytes Th17, impliqués dans la protection de la barrière intestinale et les lymphocytes T régulateurs périphériques (pTreg) contribuant à la tolérance du microbiote intestinal. Ces altérations suggèrent une fragilisation du système immunitaire local, en lien avec l’appauvrissement du microbiote.

À l’inverse, chez les souris supplémentées en fibres, davantage d’espèces bactériennes étaient maintenues dans le microbiote, et en particulier des bactéries connues pour stimuler la production des cellules immunitaires Th17. De fait, cette population de lymphocytes apparaissait préservée, tout comme celle des lymphocytes pTreg.

« Cela pourrait s’expliquer par une contribution des fibres à l’enrichissement du microbiote intestinal en espèces bactériennes qui soutiennent la différenciation de certaines cellules immunitaires, précise Adélaïde Gélineau, première autrice de cette étude. Le mécanisme expliquant l’association entre ces bactéries et un enrichissement en certaines cellules immunitaires n’est cependant pas encore complètement compris, surtout en réponse à des variations alimentaires », ajoute-t-elle.

Enfin, l’équipe a découvert l’importance d’une troisième population de cellules immunitaires appelées cellules dendritiques cDC2. Ces cellules sont connues pour soutenir le développement des cellules Th17 et participent au fonctionnement des cellules pTreg. L’équipe de recherche a donc voulu étudier leur rôle dans ce contexte de régime gras avec ou sans supplémentation en fibres grâce à un modèle de souris déficient en cellules cDC2. Elle a ainsi pu constater leur caractère indispensable à l’effet bénéfique des fibres sur le contrôle glycémique.

« Sans ces cellules, l’apport en fibres n’est pas suffisant pour préserver les cellules Th17 et corriger le déséquilibre glucidique. Ce rôle central des cellules dendritiques cDC2 dans le contrôle des effets immunitaires et métaboliques des fibres était jusqu’alors méconnu », souligne Emmanuel Gautier.

« Ici, avec un seul ingrédient, des fibres de type FOS, nous sommes parvenus à préserver la flore intestinale, l’immunité locale et le métabolisme glucidique chez des animaux soumis à un régime gras, ajoute le chercheur. Avec ce travail, nous fournissons un aperçu des mécanismes cellulaires par lesquels des fibres alimentaires ont un impact bénéfique sur le métabolisme du glucose. Comprendre ces interactions entre alimentation, immunité et métabolisme est un préalable pour progresser dans les connaissances en nutrition, notamment pour évaluer l’impact des régimes alimentaires sur l’organisme et établir des recommandations », conclut-il au sujet de ces résultats qui doivent maintenant être confirmés chez l’humain.

Coupe transversale d’un rein humain sur fond scientifique. Illustration 3d © AdobeStock

Les équipes du département de transplantation rénale de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Inserm et de l’université Paris Cité, dans le cadre du Paris Translational Research Center for Organ Transplantation (PARCC), coordonnées par le docteur Olivier Aubert et le professeur Alexandre Loupy, ont mené une étude sur l’intérêt de la biopsie liquide (cfDNA) en tant que technique pour prédire le rejet de greffe rénale. Celle-ci consiste à détecter, dans le sang des patients ayant subi une greffe, l’ADN de leur donneur, dans l’objectif de prédire de manière non invasive le rejet de l’organe greffé.

Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication parue le 2 juin 2024 dans la revue Nature Medicine, accompagnée d’un éditorial.

Les allogreffes sont les greffes les plus couramment pratiquées, entre deux individus d’une même espèce génétiquement différents. On parle d’allogreffe lorsque le patient (ou receveur) est greffé avec les cellules provenant d’un sujet sain. Le rejet d’allogreffe constitue un enjeu de santé publique majeur, qui peut avoir de nombreuses conséquences sur la qualité de vie du patient, jusqu’à même provoquer sa mort. Les rejets d’allogreffe concernent près de 20 % des patients dans l’année qui suit.

L’objectif de cette étude est de montrer l’utilité, pour les patients greffés du rein, d’une biopsie liquide. Cette technique consiste à détecter, dans le sang des patients ayant subi une greffe, l’ADN de leur donneur, dans l’objectif de prédire et de manière non invasive le rejet de l’organe greffé.

Cette étude a inclus près de 3 000 patients greffés rénaux provenant de 14 centres de transplantation en Europe et aux États-Unis, tous âgés d’environ 55 ans, avec une majorité d’hommes (61 %). Le cfDNA est intégré dans un algorithme multimodal de prédiction¹. Les niveaux de cfDNA² se sont révélés fortement liés aux différents types de rejet de greffe, incluant le rejet médié par les anticorps et le rejet cellulaire médié par les lymphocytes T.

Grâce à cette méthode, les chercheurs pourront être en capacité de déterminer, pour chaque patient et de manière non invasive sur une simple prise de sang, la probabilité d’avoir un rejet de l’organe greffé. De plus, les analyses ont révélé que l’ajout du cfDNA aux modèles de surveillance existants améliore non seulement la détection des rejets cliniques, mais aussi des rejets infracliniques (non détectables avec les outils disponibles actuellement), ce qui permet des interventions thérapeutiques plus précoces et plus efficaces.

La biopsie liquide, combinant les paramètres de suivi usuels de la greffe avec le cfDNA, permet d’éviter les biopsies inutiles et invasives tout en détectant les rejets plus rapidement avec une meilleure précision. Cette approche peut également diminuer les coûts de santé tout en simplifiant considérablement le parcours de soin des patients transplantés. Cette méthode non invasive offre une nouvelle voie pour le suivi des patients greffés. Aujourd’hui, l’approche de biopsie liquide s’étend également aux greffés cardiaques, pulmonaires et hépatiques.

1. Un type d’intelligence artificielle dans lequel plusieurs sources de données et de nombreux algorithmes de traitement intelligents sont combinés pour résoudre des problèmes complexes et obtenir une plus grande précision.
2. Les niveaux de cfDNA indiquent l’intensité de l’inflammation et du rejet de l’organe greffé.

© Adobe stock

Les maladies cardiovasculaires représentent la principale cause de décès dans le monde[1]. Prévenir ce qu’on appelle le risque cardiovasculaire en identifiant les personnes qui y sont le plus susceptibles est un enjeu majeur de santé publique. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et des chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Lorraine et du CHRU de Nancy se sont intéressés à ce sujet, en se penchant plus spécifiquement sur la rigidité artérielle et son évolution avec l’âge, le vieillissement étant associé à une perte de souplesse des artères. Grâce aux données de santé collectées auprès de plus de 1 250 Européens, leurs travaux confirment que plus la rigidité artérielle est élevée, plus le risque cardiovasculaire est augmenté. Les scientifiques suggèrent d’utiliser la mesure de la rigidité artérielle comme outil de prédiction du risque cardiovasculaire du patient et soulignent l’intérêt du recours en clinique à un outil spécifique appelé CAVI (Cardio Ankle Vascular Index ou Indice vasculaire cardio/cheville). Ces résultats sont publiés dans la revue eBioMedicine.

Le risque cardiovasculaire est la probabilité de survenue d’une maladie ou d’un accident cardiovasculaire (maladies du cœur et des artères). Trouver une mesure qui permette de prédire ce risque en détectant au plus tôt les facteurs qui peuvent l’influencer est un enjeu de taille pour la recherche. Les facteurs de risque déjà bien connus sont l’hypertension artérielle, le tabagisme, le diabète, l’hypercholestérolémie, le surpoids ou la sédentarité.

De précédentes études ont montré que le vieillissement a un effet sur la souplesse de nos artères : celles-ci deviennent de plus en plus rigides à mesure que nous vieillissons. D’autre part, la littérature scientifique indique que cette perte de souplesse peut être accélérée par d’autres facteurs durant le vieillissement (par exemple l’hypertension ou le diabète), et qu’elle est associée à un risque cardiovasculaire accru. En se fondant sur ces éléments, il avait été suggéré que s’intéresser à la rigidité artérielle pouvait présenter un intérêt pour prévenir le risque cardiovasculaire. Toutefois, l’examen de la rigidité artérielle ne figure pas parmi la liste des pratiques recommandées en clinique.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs et des chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Lorraine et du CHRU de Nancy se sont intéressés à un outil de mesure de la rigidité artérielle appelé CAVI (Cardio Ankle Vascular Index ou Indice vasculaire cardio/cheville), avec l’hypothèse que son utilisation en clinique pourrait permettre de prédire le risque cardiovasculaire des patients.

Les scientifiques se sont spécifiquement intéressés à CAVI en raison de sa précision dans les mesures, du fait qu’il ne soit pas influencé par la pression artérielle mais le reflet de la structure même de l’artère, ainsi que par son caractère non invasif. En effet, l’indice CAVI est mesuré par le biais de deux brassards disposés autour de chaque bras ainsi que de deux autres au niveau des chevilles, évaluant ainsi la rigidité de l’artère fémorale à l’artère tibiale. Un microphone est par ailleurs disposé au niveau du cœur. L’outil mesure ainsi la vitesse de circulation du sang et calcule un indice chiffré : plus le numéro est élevé, plus la rigidité des artères est forte[2].

Au cours de leurs travaux, les chercheurs ont suivi 1 250 personnes originaires de 18 pays européens toutes âgées de plus de 40 ans[3]. Celles-ci ont renseigné leurs antécédents médicaux et ont passé un examen physique incluant une évaluation de leur rigidité artérielle grâce à l’outil de mesure CAVI. Elles ont ensuite été convoquées pour un examen de suivi deux ans après, et pour certaines, jusque 5 ans après la première mesure. L’objectif du suivi était d’évaluer la progression de la rigidité artérielle et de corréler cette évolution avec l’état de santé général des participants.

Grâce à leurs mesures, les chercheurs ont pu observer que chaque augmentation d’un point de l’indice CAVI, qui correspond à une augmentation d’environ 10 % de la rigidité artérielle, était associée à un risque accru de 25 % de survenue d’un événement cardiovasculaire dans les années qui suivaient la mesure.

Par ailleurs, les chercheurs se sont intéressés à ce qui pouvait influencer l’évolution de la rigidité artérielle. Ils ont observé que l’âge avait un effet sur la valeur de l’indice CAVI, mais aussi sur la progression de cet indice. Ainsi au cours du vieillissement, celui-ci augmente plus rapidement. Ils ont également observé un impact de la pression artérielle : plus celle-ci est élevée plus l’indice CAVI l’est aussi.

Les scientifiques ont ensuite essayé de déterminer un seuil de rigidité artérielle qui serait associé à un risque cardiovasculaire accru et pourrait être communément reconnu et adopté par les cliniciens, dans l’optique de mettre en place un suivi plus poussé des patients. Ils ont observé qu’un indice CAVI ayant une valeur supérieure à 9.25 était associé à un risque cardiovasculaire élevé à partir de 60 ans.

Enfin, ils ont observé que les traitements pour le cholestérol ou le diabète avaient un effet sur le taux de progression de la rigidité artérielle. Ces observations sont encore à l’étude mais suggèrent que certains traitements pourraient permettre de ralentir la progression de la rigidité artérielle.

« Nos résultats suggèrent que l’indice CAVI pourrait être un outil de mesure de prédiction du risque cardiovasculaire, facile, rapide et non invasif. Son recours pourrait figurer à l’avenir parmi la liste des examens recommandés en clinique pour prédire le risque cardiovasculaire d’une personne et lui apporter un suivi préventif », explique Magnus Bäck, premier auteur de l’étude.

« En plus d’un outil facile à déployer, celui-ci permettrait de déterminer l’âge réel du système cardiovasculaire », explique Athanase Benetos, dernier auteur de l’étude.

[1] Données de l’OMS : https://www.who.int/fr/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1

[2] Un indice de 10 est déjà signe d’une grande rigidité.

[3] L’étude TRIPLE-A-Stiffness est une étude de cohorte longitudinale internationale ayant recruté plus de 2 000 participants âgés de plus de 40 ans issus de 18 pays européens. Parmi eux, 1 250 sujets (55 % de femmes) ont été suivis pendant une durée médiane de 3,82 (2,81 – 4,69) ans.

Micrographie électronique à balayage montrant le virus Nipah (jaune) bourgeonnant à la surface d’une cellule. © National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH

L’OMS a récemment classé le virus Nipah (NiV) parmi les huit principaux agents pathogènes émergents susceptibles de provoquer des épidémies majeures à l’avenir. Dans un contexte où aucun traitement ou vaccin n’est encore disponible, une équipe composée de chercheurs de l’Inserm (Unité 955-VRI) et de l’Université Paris-Est Créteil (UPEC) présente les résultats précliniques d’un vaccin innovant contre ce virus. La plupart des candidats-vaccins ciblent des protéines de surface du virus nécessaires à son entrée dans les cellules humaines. Pour développer son nouveau vaccin, l’équipe du VRI (Vaccine Research Institute de l’ANRS MIE/Inserm) s’est appuyée sur le rôle central joué par les cellules présentatrices d’antigène (CPA) dans la mise en place de réponses protectrices. Le candidat-vaccin, appelé CD40.NiV, porte certaines parties spécifiques de protéines de surface du virus NiV-B, la souche du Bangladesh. Suite à l’infection par le virus Nipah chez l’animal, CD40.NiV a démontré une immunogénicité, une neutralisation et une protection complète, ce qui représente une étape importante vers le développement clinique d’un vaccin contre l’infection. Le résultat de ces travaux vient de paraître dans la revue Cell Reports Medicine du mois de mars 2024.

Le virus Nipah (NiV) est un virus zoonotique, c’est-à-dire se transmettant de l’animal à l’être humain. Toutefois, sa transmission peut également se faire par l’intermédiaire d’aliments contaminés ou directement entre individus. Le tableau clinique peut aller de l’infection asymptomatique à l’encéphalite mortelle en passant par l’infection respiratoire aiguë. Identifié pour la première fois en 1999 en Malaisie, le virus s’est depuis propagé régulièrement par flambées au Bangladesh et en Inde. La mortalité liée à ces flambées épidémiques est estimée entre 75 et 90 %.

Le virus a récemment été classé sur la liste OMS des agents pathogènes émergents prioritaires. Il n’existe à ce jour aucun traitement ou vaccin approuvé. De nombreux candidats-vaccins sont à l’étude ou en cours de développement. La plupart ciblent des protéines à la surface du virus, les protéines G et F, qui sont nécessaires à son entrée dans la cellule humaine et sa propagation dans l’organisme.

Les équipes de l’Inserm et de l’UPEC se distinguent par une approche originale faisant intervenir les cellules présentatrices d’antigène (CPA), en particulier les cellules dendritiques, qui jouent un rôle important dans la réponse immunitaire. Pour la construction du vaccin CD40.NiV, des parties spécifiques (ou épitopes) des protéines G, F et N du virus Nipah de la souche du Bangladesh (NiV-B) ont été attachées à un anticorps reconnaissant les récepteurs CD40 présents à la surface des cellules dendritiques. Les épitopes sont ainsi présentés directement aux cellules du système immunitaire.

L’immunogénicité (capacité à induire une réaction immunitaire) du vaccin a été évaluée chez des souris et des primates non humains après deux administrations du vaccin CD40.NiV (stratégie dite de  » prime-boost « ). Dès 10 jours après la première vaccination avec le CD40.NiV (amorce ou prime), on observe la production d’anticorps IgG et IgA spécifiques du NiV ainsi que d’anticorps neutralisants (anticorps particuliers permettant de prévenir l’infection en bloquant l’entrée du virus dans les cellules cibles). La réponse en anticorps neutralisants se maintient jusqu’à au moins 100 jours après le pic de la réponse immunitaire. L’équipe a aussi montré que les anticorps induits contre NiV neutralisent également différentes souches de NiV (Malaisie, Cambodge) et le virus de Hendra (on parle d’immunité neutralisante croisée), un agent infectieux transmis par les chauves-souris et causant une infection hautement mortelle chez les chevaux et les humains.

Pour s’assurer de l’efficacité du vaccin, les animaux ont été infectés avec le virus NiV 60 jours après la seconde injection de CD40.NiV (rappel ou boost). La protection s’est révélée totale.

Cette étude préclinique a démontré que le candidat-vaccin CD40.NiV confère une protection contre le développement du virus Nipah, avec une survie de 100 % des animaux immunisés jusqu’à la fin de l’étude, soit 28 jours après l’infection. L’absence de signes cliniques significatifs ou de réplication du virus suggère que le candidat-vaccin procure une  » immunité stérilisante « , c’est-à-dire qu’il peut prévenir la maladie et sa transmission.

Dans l’ensemble, les résultats obtenus avec CD40.NiV sont très prometteurs pour lutter contre l’infection par le NiV et représentent une étape importante vers le développement clinique d’un vaccin contre ce virus.

Le fer est un élément indispensable à de nombreux processus biologiques, dont le transport et le stockage de l’oxygène dans l’organisme, en tant que constituant essentiel de l’hémoglobine des globules rouges. © Inserm/Claude Féo

L’anémie est un problème de santé publique majeur à travers le monde, qui affecte environ un tiers de la population. Les causes de l’anémie sont multiples mais les plus fréquentes sont un défaut de production de globules rouges, un manque de fer dans le sang ou encore des maladies génétiques comme les thalassémies. Mieux comprendre le métabolisme du fer est essentiel pour améliorer la prise en charge les nombreux patients touchés. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm au sein de l’Institut de recherche en santé digestive (Inserm/INRAE/université Toulouse III – Paul-Sabatier/École nationale vétérinaire de Toulouse), ont identifié le rôle majeur d’une protéine appelée FGL1 dans le métabolisme du fer. Leur découverte ouvre la voie à de nouvelles perspectives cliniques dans le traitement de l’anémie. Ces résultats sont publiés dans la revue Blood.

L’anémie est une maladie qui se caractérise par un nombre de globules rouges – ou un taux d’hémoglobine des globules rouges – inférieur à la normale. Elle constitue un problème de santé publique majeur. En effet, il s’agit d’un facteur important de morbidité et de mortalité pour un tiers de la population mondiale.

L’anémie peut être causée par un déficit en fer dans le sang consécutif à des carences alimentaires, des infections, des maladies chroniques, des menstruations abondantes, des problèmes pendant la grossesse ou par des maladies génétiques impactant la production de globules rouges (les thalassémies).

Le fer est un élément indispensable à de nombreux processus biologiques, comme le transport et le stockage de l’oxygène dans l’organisme, en tant que constituant essentiel de l’hémoglobine des globules rouges. En d’autres termes, lorsque le fer est présent en trop faible quantité dans l’organisme, il n’y a pas non plus assez d’hémoglobine et de globules rouges dans le corps pour transporter l’oxygène vers les organes et tissus, ce qui entraîne à terme une défaillance de ces organes.

Cependant, un excès de fer est également toxique pour l’organisme. Les apports en fer nécessitent donc d’être finement régulés pour éviter un déficit ou un excès à l’origine de complications cliniques sévères.

Comprendre le métabolisme du fer

Depuis plusieurs années, les connaissances sur l’anémie et sur le métabolisme du fer ne cessent de progresser. Il est ainsi désormais bien connu que le taux en fer dans l’organisme est régulé par une hormone appelée « hepcidine ».

Par ailleurs, on sait aussi maintenant qu’en cas de besoin accru en fer de l’organisme, comme c’est le cas lors d’une anémie, une hormone appelée « érythroferrone » (ERFE) vient réprimer l’expression de l’hepcidine dans le foie. Ce processus permet d’approvisionner la moelle osseuse en fer pour synthétiser de nouveaux globules rouges et augmenter les niveaux d’hémoglobine.

L’identification de ERFE en 2014 par le chercheur Inserm Léon Kautz et ses collègues a constitué une étape importante dans ce domaine de recherche. Néanmoins, ces données obtenues il y a dix ans suggéraient déjà qu’ERFE n’était pas la seule hormone à contrôler ce processus. L’hypothèse des scientifiques était qu’une seconde protéine, inconnue jusqu’ici, exerçait une fonction similaire.

Un nouveau facteur identifié

C’est ce qu’ils ont désormais confirmé en menant de nouvelles expériences dans des modèles murins d’anémie, dans deux cas précis : lors d’une synthèse accrue de globules rouges visant à corriger une anémie induite chez la souris et chez des souris atteintes de thalassémie.

Les scientifiques ont d’abord étudié les mécanismes moléculaires activés dans le foie des animaux pour identifier les gènes dont l’expression était augmentée lors de l’anémie. Ils ont ainsi constaté que l’expression du gène codant pour la protéine FGL1 était augmentée dans le foie lorsque la concentration en oxygène diminue.

Les chercheurs ont ensuite produit différentes formes de la protéine FGL1 pour tester son mode d’action in vivo chez la souris et in vitro dans des cellules hépatiques humaines. Ils ont pu montrer que son mode d’action est similaire à celui de l’hormone ERFE, car FGL1 réprime aussi l’expression de l’hepcidine.

« Outre les aspects fondamentaux de ces travaux dans la compréhension de de l’anémie, nous pensons que l’identification du rôle de FGL1 conduira au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement d’anémies d’origines diverses et pour lesquelles les traitements actuels sont inefficaces », souligne Léon Kautz, chargé de recherche à l’Inserm.

Pour l’heure, l’équipe va d’abord mener des travaux complémentaires pour vérifier que les taux de FGL1 sont bien augmentés dans le sang de patients atteints de différents types d’anémie. Mais les scientifiques comptent bien ensuite aller plus loin. Ainsi, cette étude a déjà donné lieu à deux dépôts de brevet par Inserm Transfert.

D’une part, le premier brevet vise à mieux traiter les anémies consécutives à des maladies chroniques, telles le cancer. L’objectif est d’identifier des molécules analogues ou activant la synthèse de FGL1, qui diminueraient l’expression de l’hepcidine chez ces patients et permettraient d’augmenter leurs niveaux d’hémoglobine.

D’autre part, les thalassémies se caractérisent par des niveaux très faibles d’hepcidine ce qui conduit à une surcharge en fer délétère pour les organes, à l’origine d’une mortalité élevée. L’équipe a émis l’hypothèse que FGL1 serait aussi impliquée dans ce processus. Le second brevet vise donc à réaliser la preuve de concept que l’inhibition de FGL1 pourrait améliorer les surcharges en fer des patients souffrant de thalassémies.

Visualisation de la prolifération des cellules immunitaires (lymphocytes) dans les ganglions mésentériques sous l’influence du microbiote modulé par le régime gras. © Soraya Taleb/PARCC

Si un régime alimentaire riche en graisses et pauvre en fibres est reconnu comme favorisant les maladies cardiovasculaires comme l’athérosclérose, les mécanismes impliqués ne sont pas encore bien identifiés. Des chercheuses et chercheurs de l’Inserm et d’Université Paris Cité se sont intéressés au rôle du microbiote intestinal dans le développement de l’athérosclérose. Leurs travaux chez la souris mettent en évidence que la faible contenance en fibres du régime gras entraînerait un déséquilibre du microbiote intestinal, lui-même à l’origine d’une inflammation systémique aggravant le développement des plaques d’athérosclérose dans les artères. Ces résultats publiés dans Cell Reports fournissent une preuve supplémentaire de l’importance du rôle des fibres dans l’alimentation, à la fois pour le bon fonctionnement de l’intestin et pour prévenir l’apparition des maladies cardiovasculaires.

Les maladies cardiovasculaires constituent une des premières causes de mortalité dans le monde. Parmi ces maladies, l’athérosclérose se caractérise par le dépôt d’une plaque dite d’« athérome », essentiellement composée de lipides, sur la paroi des artères. À terme, ces plaques peuvent entraîner la lésion de la paroi artérielle, obstruer le vaisseau ou se rompre, avec des conséquences souvent graves. Parmi les facteurs de risque majeurs de l’athérosclérose : l’obésité, en particulier celle qui est induite par un régime alimentaire trop riche en graisses et pauvre en fibres. Ainsi, l’alimentation mais également son impact sur le microbiote intestinal sont aujourd’hui des pistes d’intérêt pour la recherche sur les maladies cardiovasculaires.

Une équipe menée par Soraya Taleb, directrice de recherche Inserm au sein du Paris Centre de recherche cardiovasculaire (Inserm/Université Paris Cité), s’est intéressée chez la souris à l’influence d’un régime gras et pauvre en fibres sur le microbiote intestinal et à la façon dont il pourrait par ce biais contribuer au développement de l’athérosclérose.

Les chercheuses et chercheurs ont utilisé un modèle de souris permettant d’étudier l’athérosclérose induite par l’alimentation pour comparer les effets de plusieurs régimes alimentaires sur le métabolisme, le microbiote et le développement de l’athérosclérose.

Sans surprise, chez les souris soumises à un régime riche en graisses et pauvre en fibres, leurs résultats montrent une augmentation des facteurs de risque métaboliques liés aux maladies cardiovasculaires (prise de poids importante, hyperglycémie, résistance à l’insuline, augmentation du poids du foie et de son contenu en triglycérides…).

Mais ce ne sont pas les seuls effets observés de ce régime qui apparaît également associé à un déséquilibre global du microbiote – dans sa composition et dans sa réponse immunitaire –, se traduisant notamment par une altération de la production de dérivés métaboliques par les bactéries qui le composent. En particulier, les acides gras à chaîne courte, issus de la fermentation des fibres et reconnus pour leur impact positif sur la santé, sont produits en plus faibles quantités.

Or ce déséquilibre apparaît lui-même associé non seulement aux facteurs de risque métaboliques mais également à une aggravation des manifestations de l’athérosclérose au niveau vasculaire, avec un accroissement de la taille des plaques d’athérome dans l’aorte ainsi qu’un phénomène inflammatoire systémique qui se traduit par l’augmentation du nombre de cellules immunitaires dans ces plaques. Cependant, une supplémentation en fibres permettait de contrer ces effets.

« Ces résultats indiquent que, chez les souris soumises au régime gras, un microbiote intestinal pathologique accélère le développement de l’athérosclérose, commente Soraya Taleb. Nos observations montrent également que plus que sa forte teneur en graisses, c’est la faible quantité de fibres contenues dans ce régime qui est à l’origine du déséquilibre du microbiote et donc de l’aggravation de l’athérosclérose. Cela appuie encore davantage l’idée d’un rôle primordial des fibres dans la structuration d’un microbiote sain et dans la prévention des maladies inflammatoires systémiques comme les maladies cardiovasculaires », poursuit-elle.

Mais comment expliquer le lien surprenant qui apparaît entre la composition du microbiote et l’accumulation de cellules immunitaires dans les plaques d’athérome ? Chez des souris greffées avec un microbiote intestinal initialement modulé par un régime gras, l’équipe de recherche a observé une prolifération accrue de cellules immunitaires au niveau des ganglions mésentériques[1], siège de leur activation dans le tractus gastro-intestinal.

Des techniques de traçage permettant de suivre la migration des cellules immunitaires ont permis de confirmer que c’étaient bien les cellules issues des ganglions mésentériques qui, après être passées de l’intestin dans la circulation sanguine, s’accumulaient dans les plaques d’athérome et contribuaient ainsi au développement de l’athérosclérose.

« Le fait qu’on ait pu observer que les cellules immunitaires sont capables de migrer de l’intestin vers la périphérie et de générer ainsi une inflammation systémique aggravant les plaques d’athérome ajoute une nouvelle dimension à notre compréhension du lien entre alimentation, intestin, microbiote et athérosclérose, précise Soraya Taleb. Des travaux complémentaires devront être menés pour identifier quelles bactéries du microbiote sont impliquées dans ce mécanisme, afin de pouvoir envisager des approches thérapeutiques ciblées et d’étudier ces mécanismes chez l’humain », conclut la chercheuse.

 

[1] Les ganglions mésentériques sont situés dans le mésentère, un repli du péritoine (la membrane recouvrant la cavité abdominale et les viscères) qui relie l’intestin grêle à la paroi postérieure de l’abdomen.