Les équipes du service hépato-gastro-entérologie adulte de l’hôpital Bicêtre, AP-HP, en collaboration avec le service neurologie adulte, l’Inserm et l’Université Paris-Sud, montrent qu’un dérivé de la stomatostatine pourrait être efficace pour traiter la diarrhée chronique dont souffre les patients atteints de neuropathie amyloïdes familiale (NAF). Cet effet secondaire concerne un quart des patients après 5 ans de suivi altérant leur qualité de vie.

Les résultats de cette étude, qui soulignent une nouvelle fois l’expertise de l’AP-HP dans la prise en charge des maladies rares, sont publiés dans la revue Plos One.

Le Pr Franck Carbonnel et le Dr Michael Collins, chercheur Inserm, du service Hépato-gastro-entérologie adulte de l’hôpital Bicêtre, AP-HP ont mené une étude rétrospective sur quatorze patients atteints de neuropathie amyloïdes familiale (NAF). Il s’agit d’une maladie génétique évolutive rare  qui  entraîne un dysfonctionnement de plusieurs organes et une perte d’autonomie.

Les équipes ont analysé en particulier les effets secondaires gastro-intestinaux tels que la diarrhée, la nausée, les vomissements, les douleurs abdominales et l’incontinence. Un quart des patients après 5 ans de suivi souffrent de diarrhée chronique. La diarrhée constitue un symptôme très invalidant pour les patients.

Les chercheurs montrent que des analogues de la stomatostatine, l’octreotide et le lanreotide, paraissent efficaces pour traiter la diarrhée chronique. Neuf des quatorze patients ayant reçu ce traitement ont une rémission de la diarrhée chronique après 6 mois de suivi. Ces molécules sont déjà disponibles pour d’autres indications médicales, notamment dans le traitement des tumeurs neuroendocrines, les complications hémorragiques de l’hypertension portale et certains troubles endocriniens. Ils sont également utilisés hors AMM dans le traitement du dumping syndrome sévère.

Leur emploi dans la diarrhée réfractaire avait déjà fait l’objet d’études dans le cadre du VIH, la diarrhée chimio-induite ou la diarrhée secondaire aux atteintes digestives de la sclérodermie.

La diarrhée induite par l’amylose est une diarrhée multifactorielle, mais implique des troubles de la sécrétion d’hormones digestives (dont la somatostatine) et des troubles de la motilité intestinale.

Bien souvent, les ralentisseurs du transit aggravent la constipation de ces patients, liée à la dysmotilité. La sandostatine agit sur la sécrétion intestinale et sur la motilité intestinale de manière complexe. Le traitement par octreotide doit être surveillé et les malades atteints d’amylose avertis du risque d’hypoglycémie.

Ce travail a été mené en collaboration avec les équipes du service Neurologie adulte – centre de référence des neuropathies amyloïdes familiales et autres neuropathies périphériques rares – du Pr Adams qui a montré l’efficacité du candidat médicament Patisiran, ARN Interférent, prometteur pour traiter et améliorer la neuropathie amyloïde familiale à transthyrétine en juillet 2018.

A ce jour, on compte en France entre 40.000 et 50.000 personnes atteintes de pathologie neuromusculaire (NM).

Les affections relevant de la filière nationale des maladies neuro musculaires FILNEMUS incluent les maladies du muscle (myopathies), les maladies de la jonction neuromusculaire, les maladies rares du nerf périphérique et les amyotrophies spinales infantiles.

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Si l’on savait que le virus Zika se transmettait par voie sexuelle et que le virus persistait dans le sperme plusieurs mois après l’infection, l’origine de cette persistance était inconnue, de même que les raisons de la diminution du nombre de spermatozoïdes chez les hommes infectés. Une équipe de chercheurs de l’Inserm, de l’Université de Rennes 1 et de l’Ecole des Hautes Etudes en Santé Publique réunie au sein de l’Institut de recherche en santé, environnement et travail (IRSET, Unité 1085) et dirigée par Nathalie Dejucq-Rainsford a montré que le virus infecte plusieurs types de cellules testiculaires, dont les cellules germinales, à l’origine des spermatozoïdes, ce qui pourrait altérer le processus de fabrication des cellules sexuelles. Par ailleurs, la faible défense immunitaire du testicule contre le virus Zika pourrait nuire à l’élimination du virus dans cet organe et ainsi contribuer à sa persistance dans le sperme. Ces travaux sont publiés dans la revue Journal of Clinical Investigation.

Le virus Zika, transmis par les moustiques, induit des malformations congénitales et peut être également transmis par voie sexuelle de l’homme à la femme. Le virus peut persister dans le sperme pendant plusieurs mois, et être transmis plus de 40 jours après la disparition des symptômes, ce qui suggère que  l’appareil reproducteur masculin est infecté. Des modèles animaux suggèrent que la transmission sexuelle pourrait faciliter l’infection du fœtus chez la femme enceinte. Une diminution du nombre de spermatozoïdes et une augmentation des spermatozoïdes anormaux a également été rapportée dans le sperme d’hommes infectés. Cependant l’organe responsable de la persistance du virus dans le sperme restait inconnu, ainsi que l’origine des modifications du sperme.

Grâce à un modèle original de culture de testicule humain, l’équipe de Nathalie Dejucq-Rainsford, chercheuse Inserm au sein de l’Unité 1085″ Institut de recherche, santé, environnement et travail » (Inserm/Université de Rennes 1/Ecole des Hautes Etudes en Santé Publique) avec l’appui d’équipes de la métropole, des Antilles et du Brésil, a montré que le virus Zika infecte plusieurs catégories de cellules testiculaires, dont les cellules germinales, à l’origine des spermatozoïdes.

En poussant plus loin les analyses, les chercheurs suggèrent que le testicule pourrait constituer un réservoir pour le virus Zika, expliquant ainsi que l’on retrouve du virus dans le sperme longtemps après qu’il ait disparu du reste de l’organisme. En effet cet organe se défend faiblement contre l’infection car il ne produit pas les protéines essentielles à la réponse antivirale (interférons) et qu’il ne produit qu’en très petite quantité les molécules chargées de signaler la présence de pathogènes au système immunitaire (cytokines pro-inflammatoires). De plus, contrairement à d’autres organes, les cellules testiculaires infectées ne meurent pas et perdurent dans le testicule.

L’ensemble de ces éléments pourraient permettre la production de virus au sein du testicule pendant de longues périodes, sans qu’il ne soit éliminé par le système immunitaire.

Enfin, l’infection des cellules germinales elles-mêmes et d’autres cellules testiculaires impliquées dans le processus de fabrication des spermatozoïdes (cellules de Sertoli, cellules de Leydig) et dans leur expulsion hors du testicule (cellules contractiles péritubulaires) pourrait affecter la production de sperme. Une hypothèse soutenue par l’observation des modifications du sperme constatées chez des hommes infectés jusqu’à deux mois après contact avec le virus Zika.

Cette étude fournit des informations essentielles sur la manière dont le virus Zika peut persister dans le sperme et en modifier les paramètres, ainsi qu’un outil précieux pour tester l’efficacité d’agents antiviraux sur l’infection du testicule ex vivo.

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Comment limiter la diminution liée à l’âge des capacités musculaires (ou sarcopénie), une des causes majeures de perte d’autonomie des séniors ? Des chercheurs de l’Inserm, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et du Gérontopôle du CHU de Toulouse pourraient avoir trouvé, au sein même des muscles, un allié de taille dans la lutte contre cette maladie : l’apeline. Cette hormone, dont la production diminue avec l’âge, est sécrétée lors de l’exercice physique et permet une amélioration de la capacité musculaire. Ces travaux publiés dans Nature Medicine permettent d’envisager l’apeline à la fois comme un outil diagnostique de la sarcopénie et comme une solution pour son traitement.

En 2016, l’OMS reconnaissait enfin la diminution des capacités musculaires – aussi appelée sarcopénie ou dystrophie musculaire liée à l’âge – comme une maladie. Or, le maintien des capacités fonctionnelles des séniors est essentiel afin de préserver leur indépendance et leur qualité de vie. Associée à une limitation de la mobilité, la sarcopénie apparaît comme une des premières causes de la perte progressive d’autonomie et du développement de pathologies liées à l’âge (ostéoporose, altérations cardiaques et/ou cognitives) et par conséquent comme une des raisons principales de placement en institut médicalisé.

La sarcopénie se caractérise par une dégénérescence de la masse, de la qualité et de la force musculaire. Les stratégies développées aujourd’hui pour lutter contre cette pathologie se heurtent à l’absence d’outils de diagnostic précoce et affichent des efficacités variables, souvent associées à des effets secondaires. L’exercice physique, bien que présentant l’inconvénient majeur d’être souvent impraticable ou infructueux chez les individus dont les capacités motrices sont réduites, est souvent considéré comme l’approche la plus efficace.

Dans de précédentes études, il a été mis en évidence qu’en stimulant l’activation des cellules souches à l’origine des cellules musculaires, la contraction musculaire générée par l’exercice physique participait au renouvellement des fibres musculaires (myofibres), ainsi qu’à l’amélioration de leur métabolisme

L’équipe de recherche Inserm de l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires, I2MC (U1048 Inserm/Université Toulouse III – Paul Sabatier) en collaboration avec les équipes du Gérontopôle du CHU de Toulouse s’est intéressée à la relation entre ces mécanismes et le développement de la sarcopénie.

Ces travaux ont permis aux chercheurs d’identifier une hormone, l’apeline, produite par la contraction du muscle au cours de l’exercice, et qui semble capable de maintenir voire même de restaurer les capacités musculaires.

En effet, en administrant de l’apeline à des souris âgées, les chercheurs ont notamment pu observer une amélioration de leurs capacités musculaires ainsi qu’un retour à la normale de leurs myofibres. Cette amélioration serait due à la capacité de l’apeline à stimuler à la fois le métabolisme cellulaire dans le muscle et la régénération des myofibres à partir des cellules souches.

Enfin, les chercheurs ont observé qu’à mesure que l’âge progresse, la production d’apeline en réponse à l’exercice diminue. Selon Philippe Valet co-directeur de l’étude et professeur à l’université Toulouse III – Paul Sabatier, « dans les années à venir, l’apeline pourrait être utilisée à des fins thérapeutiques dans le domaine de la sarcopénie puisque les résultats de l’étude chez la souris montrent qu’un traitement par cette hormone permet d’améliorer significativement les facultés musculaires. Ces travaux permettent donc d’envisager l’apeline à la fois comme un outil diagnostique précoce de la sarcopénie et comme un traitement prometteur pour lutter contre la perte de fonction liée à l’âge. »

Projet Afribiota à Bangui RCA en avril 2017. © Institut Pasteur de Bangui / JM Zokoué

La malnutrition chronique, le plus souvent associée à une inflammation de l’intestin grêle, touche un enfant sur quatre de moins de cinq ans. Principale cause de mortalité infantile dans les pays à faible revenu, elle est également responsable d’importantes anomalies de développement. C’est ainsi pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la malnutrition chronique et mieux la prendre en charge que s’est mis en place le projet Afribiota, mené par les instituts Pasteur de Paris, de Madagascar et de Bangui, en collaboration avec l’université de la Colombie-Britannique (UBC), l’Inserm et le Collège de France. Aujourd’hui, une première étude révèle les désordres subis par le microbiote des enfants malnutris, ainsi que l’existence d’une signature bactérienne intestinale surprenante, caractérisée par la présence massive de bactéries d’ordinaires inféodées au nez et à la bouche. Ces résultats viennent d’être publiés le 20 août dans la revue PNAS.

La malnutrition chronique touche un enfant sur quatre de moins de cinq ans dans le monde. Elle est responsable de plus 3 millions de morts chaque année et entraine des anomalies de développement cognitif et physique, comme des retards de croissance, difficiles à combler.

« Avec une prise en charge classique, c’est-à-dire en apportant des micronutriments, en traitant les infections sous-jacentes et en donnant à l’enfant une alimentation équilibrée et abondante, on ne peut corriger que 30 % des retards de croissance, souligne Pascale Vonaesch, docteur en microbiologie au sein de l’unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire de l’Institut Pasteur. Il semble donc vraiment exister des phénomènes que l’on n’a pas encore élucidés ».

En effet, la malnutrition chronique n’est pas uniquement liée à des problèmes d’alimentation, mais également à des problèmes immunitaires et d’inflammation chronique de l’intestin dont on ne connaît pas encore tous les rouages. C’est pour en savoir plus sur les mécanismes sous-jacents de ces désordres et offrir une prise en charge plus efficace que le projet Afribiota, mené en collaboration avec les instituts Pasteur de Paris, Madagascar et Bangui, a vu le jour en 2016 [1].

Dans cette première étude, les chercheurs se sont intéressés à la flore intestinale des enfants, l’un des objectifs étant de caractériser les populations bactériennes colonisant l’intestin grêle des enfants malnutris.

« On sait que chez ces enfants, il existe une inflammation de l’intestin. Les villosités de l’intestin grêle en particulier s’atrophient et ce dernier ne remplit plus correctement son rôle dans la digestion et l’absorption des nutriments », rappelle Philippe Sansonetti, médecin et chercheur en microbiologie au sein de l’unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire qu’il dirige à l’Institut Pasteur, et Professeur au Collège de France. « Mais on ne savait pas à quel point les populations bactériennes habituellement résidentes étaient modifiées ».

Pour élucider cette question, les selles et le liquide duodénal de 400 enfants vivant à Tananarive (Madagascar) et à Bangui (République Centrafrique), avec et sans problème de malnutrition chronique, ont été analysés. Des cultures bactériennes et des analyses metagénomiques, susceptibles de dévoiler l’ensemble des espèces microbiennes en présence, ont alors été réalisées et ont apporté des résultats étonnants.

« On s’attendait à voir chez les enfants malnutris une augmentation des bactéries entéropathogènes, comme Campylobacter, Shigelles ou encore Salmonelles, commente Pascale Vonaesch. Mais en aucun cas des bactéries de la sphère oropharyngée ! » « Ce qui est aussi très surprenant, c’est leur nombre, rajoute Philippe Sansonetti. On a déjà observé ce type de phénomène pour certaines maladies inflammatoires de l’intestin ou le cancer du côlon, mais jamais des migrations aussi massives. Les bactéries sont 10 à 100 fois plus nombreuses que chez les témoins ».

Ainsi, les bactéries de la sphère oropharyngée – dont certaines sont connues pour leurs propriétés inflammatoires – semblent avoir littéralement franchi les barrières qui les confinent d’ordinaire au rhinopharynx et à la bouche, pour migrer vers et coloniser l’estomac et l’intestin. Une migration massive et inhabituelle que l’on retrouve chez les enfants malnutris, qu’ils soient malgaches ou centrafricains, autrement dit indépendamment de leur origine, de leurs habitudes alimentaires et de leur environnement. 

L’origine et les conséquences de cette signature bactérienne intestinale, caractéristique de la malnutrition chronique, restent à élucider, même si de premières hypothèses se dessinent. « On sait que les enfants touchés par la malnutrition ont aussi souvent une mauvaise hygiène buccale et des rhinopharyngites à répétition. Donc il pourrait y avoir une surcroissance de la flore buccale et rhinopharyngée qui serait ensuite avalée et arriverait, faute de contrôle efficace, vers le système digestif, avance Philippe Sansonetti. Ce sont des informations importantes à connaître pour ensuite pouvoir délivrer des messages de prévention efficace ».

À terme, cette signature bactérienne intestinale, auxquelles s’ajouteront les données des études épidémiologique, biologique et anthropologique du projet Afribiota, devrait aider à mieux cerner les causes de la malnutrition chronique, à en faciliter le diagnostic et finalement à mieux traiter ce fléau mondial.

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Obésité, diabète et autres complications métaboliques sont autant de pathologies devenues aujourd’hui des questions de santé publique sans que l’on sache complétement en expliquer la prévalence. Une équipe de chercheurs de l’Inra, de Danone, de l’AP-HP, de l’Inserm et de Sorbonne Université vient de mettre en évidence, dans une étude préclinique in vivo, que les troubles métaboliques liés à un régime alimentaire riche en graisses sont aggravés par la prolifération d’une bactérie intestinale pro-inflammatoire, Bilophila wadsworthia qui contribue à détériorer la barrière intestinale. Ces effets sont atténués par une bactérie probiotique, Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690. Ces résultats ouvrent la voie au développement d’approches nutritionnelles et de probiotiques qui ciblent le microbiote. Ils sont publiés le 18 juillet 2018 dans la revue Nature Communications.  

Bilophila wadsworthia, son petit nom ne vous dit probablement rien. Il est vrai que, chez un individu sain, elle représente moins de 0,1 ‰ des bactéries du microbiote intestinal. En revanche, chez des individus dont le régime alimentaire est riche en graisses, elle est significativement plus abondante. Or, les modifications de la composition du microbiote sont couramment associées à des dysfonctionnements métaboliques sans pour autant que les mécanismes qui sous-tendent cette relation soient encore bien compris.

Dans le cadre d’une étude préclinique in vivo, des chercheurs de l’Inra, de Danone, de l’AP-HP, de l’Inserm, de Sorbonne Université et leurs collègues ont montré qu’un régime alimentaire riche en graisses crée des conditions propices à la prolifération de bactéries intestinales, telle B. wadsworthia. Cette multiplication s’accompagne d’une aggravation des différents paramètres qui caractérisent le syndrome métabolique (p. ex. l’altération de la tolérance glycémique, la diminution de la sensibilité à l’insuline ou l’augmentation des lipides sanguins et hépatiques). Elle est également associée à une inflammation intestinale et à un dysfonctionnement de la barrière intestinale ainsi qu’à des troubles du métabolisme des sels biliaires, favorables au développement de cette bactérie.

Les scientifiques ont ensuite exploré le potentiel thérapeutique d’une bactérie probiotique, Lactobacillus rhamnosus, révélant l’intérêt d’une souche spécifique, CNCM I-3690. Celle-ci limite la prolifération de B. wadsworthia, protège la barrière intestinale de ses effets pro-inflammatoires et améliore les paramètres de régulation du glucose.

Ces travaux mettent en lumière le rôle d’une bactérie intestinale, B. wadsworthia, dans l’aggravation des effets métaboliques d’un régime riche en graisses. Ces résultats, s’ils sont confirmés chez l’homme, ouvrent la voie à l’utilisation préventive et thérapeutique de souches probiotiques susceptibles de faire reculer le spectre de maladies inflammatoires et métaboliques, telles que le diabète et l’obésité, en rétablissant les fonctions assurées par un microbiote intestinal équilibré et en contribuant à améliorer la qualité des régimes alimentaires.