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Un diagnostic prénatal des maladies génétiques sur simple prise de sang

Posted on 6 décembre 201216 août 2022 by Priscille Rivière

Première application à l’Amyotrophie Spinale et à la Mucoviscidose

L’équipe de Patrizia Paterlini-Bréchot, Professeur en biologie cellulaire et oncologie à l’Université Paris Descartes, et chercheuse au sein de l’unité mixte de recherche Inserm/Université Paris Descartes « Diagnostic des maladies génétiques par l’analyse de la signalisation calcique et des cellules fœtales circulantes » hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP) publie des résultats dans le diagnostic prénatal non invasif des maladies génétiques, avec comme exemple son application à l’amyotrophie spinale et à la mucoviscidose. Ce test sensible et spécifique à 100% sur un échantillon de 63 femmes est le premier à proposer une alternative à des méthodes dites invasives telles que l’amniocentèse et la biopsie de villosités choriales (BVC). Il s’agit donc d’une évolution majeure dans le diagnostic prénatal. De plus, l’étude, parue dans la revue Reproductive Biomedicine Online, montre que ce test est réalisable à partir de la 5^ème semaine d’aménorrhée (SA), c’est-à-dire, avant toute autre méthode de diagnostic prénatal.

Seuls procédés existant réputés fiables à 100%, l’amniocentèse et la biopsie de villosités choriales (BVC) restent aujourd’hui massivement pratiquées dans l’hexagone. En France, sur 800 000 naissances par an, on estime que plus de 80 000 femmes enceintes « à risque » ont recourt à ces tests qui donnent lieu à plus de 800 fausses couches de fœtus sains. Face à ce constat, de nombreux chercheurs travaillent depuis des années sur des méthodes non-invasives de diagnostic des maladies génétiques.

Dans une première étude parue en 2006 dans la revue Prenatal Diagnosis, l’équipe du Professeur Paterlini-Bréchot dévoilait la méthode ISET qui permet de réaliser un diagnostic prénatal de la mucoviscidose à partir de quelques cellules fœtales issues du sang maternel. Ces premiers résultats encourageants, ont permis de diagnostiquer cette maladie de façon certaine par un test non-invasif et donc sans aucun risque pour la mère et le fœtus. Suite à ces travaux, la méthode ISET a fait l’objet d’une étude de validation clinique pour son application au diagnostic prénatal sur simple prise de sang de l’amyotrophie spinale et de la mucoviscidose.

La méthode a été testée sur une cohorte de 63 femmes enceintes suivies à l’Hôpital Necker Enfants malades et présentant un risque élevé de mettre au monde un enfant atteint de maladie génétique (amyotrophie spinale ou mucoviscidose). Pour chacune d’entre elle, un test de diagnostic ISET a été effectué, suivi d’un prélèvement pour BVC. Une fois les examens accomplis, les résultats obtenus par les deux méthodes, invasive et non-invasive, ont été comparés : sur les 63 femmes, la méthode ISET a donné le même résultat que la BVC. Ainsi, pour la première fois, un diagnostic non-invasif et totalement fiable de maladies génétiques telles que la mucoviscidose et l’amyotrophie spinale a été mis au point et validé cliniquement. Il permet d’avoir accès aux cellules fœtales trophoblastiques qui circulent dans le sang maternel et de développer des tests diagnostiques non invasifs aussi fiables que l’amniocentèse et la BVC, pour tout type de maladie génétique actuellement diagnostiquée de façon invasive, y compris la Trisomie 21.

Pour Patricia Paterlini Bréchot : « Ces résultats de première importance ouvrent le débat sur la possibilité d’offrir un diagnostic prénatal non invasif à l’ensemble des femmes enceintes ».

Ce test devrait être commercialisé l’année prochaine.

Nouveau gène impliqué dans les formes précoces de maladie d’Alzheimer

Posted on 3 avril 201216 août 2022 by Priscille Rivière

Un nouveau gène impliqué dans les formes précoces de maladie d’Alzheimer a été découvert par l’équipe de recherche de Dominique Campion de l’Unité Inserm 1079 « Génétique du cancer et des maladies neuropsychiatriques » à Rouen. Les chercheurs ont montré que dans 5 familles sur 14 de patients atteints, des mutations apparaissaient sur le gène SORL1. Ce gène régule la production d’un peptide impliqué dans la maladie d’Alzheimer. Les résultats de cette étude sont publiés dans la revue Molecular Psychiatry datée du 3 Avril.

Des mutations génétiques précises ont été identifiées comme jouant un rôle dans les formes précoces d’Alzheimer. Toutefois, il existe une sous-population de malades qui ne possède aucune mutation sur ces gènes. Comment des patients, ne possédant pas ces mutations préétablies, peuvent-ils être atteints précocement de la maladie d’Alzheimer ?

Pour répondre à cette question, l’équipe de Dominique Campion et de Didier Hannequin (Unité Inserm 1079 et Centre national de référence malades Alzheimer jeunes, CHU Rouen), a étudié les gènes de 130 familles atteintes de la forme précoce de la maladie d’Alzheimer. Ces familles ont été identifiées par 23 équipes hospitalières françaises dans le cadre du plan « Alzheimer ». Parmi ces familles, 116 portaient des mutations sur les gènes déjà connus. En revanche pour les 14 familles restantes, aucune mutation sur ces gènes n’avait été observée.

L’étude du génome des patients des 14 familles, grâce aux nouvelles techniques de séquençage complet de leur ADN, a permis de mettre en évidence des mutations sur un nouveau gène SORL1. Le gène SORL1 code pour une protéine impliquée dans la production du peptide β-amyloïde. Cette protéine est reconnue pour affecter le fonctionnement des cellules du cerveau (cf encadré).

Deux des mutations identifiées sont responsables d’une sous-expression de SORL1, laquelle a pour conséquence une augmentation de la production du peptide β-amyloïde. « Les mutations observées sur SORL1 semblent contribuer au développement de la maladie précoce d’Alzheimer. Toutefois, il reste à mieux préciser la manière dont sont transmises ces mutations sur le gène SORL1 au sein des familles » précise Dominique Campion.

La maladie d’Alzheimer est caractérisée par le développement dans le cerveau de deux types de lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Les plaques amyloïdes proviennent de l’accumulation extracellulaire d’un peptide, le peptide β amyloïde (Aβ), dans des zones particulières du cerveau. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions intraneuronales provenant de l’agrégation anormale, sous forme de filaments, d’une protéine appelée protéine Tau.

Une stratégie de prévention pour éviter la mort subite chez les patients atteints de la maladie de Steinert

Posted on 29 mars 201216 août 2022 by Priscille Rivière

Le Dr Karim Wahbi, Denis Duboc et son équipe (AP-HP, Inserm, Université Paris Diderot, Université Pierre et Marie Curie, Université Paris Descartes) ont démontré qu’après une sélection rigoureuse et précoce, la pose d’un pacemaker chez des patients atteints de la maladie de Steinert et ayant un électrocardiogramme anormal diminue le nombre de mort subite. L’équipe de recherche préconise donc cette stratégie invasive chez ces malades particuliers et souhaite la voir s’étendre aux recommandations internationales pour qu’elle s’applique aux autre pays. La maladie de Steinert est une maladie génétique rare qui touche une personne sur 20 000. Elle se caractérise par de multiples symptômes, dont des problèmes cardiaques. Les résultats de cette étude sont publiés dans le Journal of the American Medical Association du 28 mars 2012. Des travaux soutenus par l’AFM grâce aux dons du Téléthon.

La maladie de Steinert ou dystrophie myotonique est la plus fréquente des dystrophies musculaires de l’adulte Son incidence est estimée à 1 cas sur 8000. Il s’agit d’une maladie génétique due à la multiplication d’un triplet de bases ADN (« CTG ») au niveau d’un seul gène (« DMPK »). Le nombre de répétitions de ce triplet est associé à la sévérité de la maladie. Les symptômes peuvent être absents ou se révéler sous forme de troubles du rythme cardiaque, d’une diminution de la force musculaire, d’une cataracte précoce, d’anomalies endocriniennes, de troubles cognitifs…

Denis Duboc et son équipe ont étudié l’effet de la pose d’un pacemaker chez des patients asymptomatique au plan cardiaque atteints de la maladie de Steinert, mais présentant un électrocardiogramme anormal. Cette étude a été réalisée sur 914 patients pendant 10 ans. Les résultats montrent une diminution des cas de mort subite et de la mortalité globale de ces patients. Il s’agit d’une stratégie médicale inhabituelle puisque les cardiologues ont choisi une méthode invasive et préventive, plutôt que d’adopter une attitude classique et curative.

« Normalement, nous ne prenons en charge que les malades présentant des symptômes, afin d’éviter une surmortalité due à la chirurgie. Ici, nous avons choisi de traiter ces patients de manière préventive. Les résultats que nous avons obtenus nous permettent de recommander la pose systématique de pacemaker chez ces malades », explique Denis Duboc, professeur des universités à l’université Paris Descartes et praticien hospitalier à l’hôpital Cochin, AP-HP. « Nous souhaiterions que cette stratégie invasive soit adoptée par l’ensemble de la communauté internationale, afin d’en faire bénéficier toutes les personnes atteintes de la maladie de Steinert et dont l’électrocardiogramme présente des anomalies du rythme cardiaque ».

Les résultats positifs de la chirurgie invasive s’expliquent soit par la suppléance du pacemaker, c’est-à-dire son rôle de relais lorsque le cœur s’emballe ou s’arrête, soit par la meilleure adaptation du traitement contre les arythmies, permise par l’analyse des événements cardiaques enregistrés par la mémoire du pacemaker.

L’étude de cette maladie génétique rare a permis de découvrir une nouvelle stratégie thérapeutique pour certains patients. Mais, « nous pouvons imaginer que dans le futur, des marqueurs fiables soient découverts et révèlent une prédisposition génétique pour la mort subite chez certains membres de la population générale. Peut-être, alors, que la stratégie que nous avons mise en place pour les patients atteints de la maladie de Steinert pourrait s’appliquer à cette sous-population exposée au risque de mort subite », indique Denis Duboc.

Le gène sauteur de la Ravine

Posted on 19 mars 201216 août 2022 by Priscille Rivière

L’anorexie du nourrisson accompagnée de vomissements est un symptôme observé dans certaines régions reculées de La Réunion entourées de ravines, d’où le nom de la maladie neurologique associée. L’équipe d’Alexandra Henrion Caude, chargée de recherche Inserm à l’unité « Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement » (Inserm/Université Paris Descartes) a étudié l’origine génétique du syndrome « Ravine ». Son étude montre pour la première fois, l’association entre une maladie héréditaire humaine et la mutation ponctuelle d’un gène « sauteur » non codant, c’est-à-dire composé d’éléments répétés dans le génome, longtemps considérés comme inutiles. Les résultats, publiés dans la revue PNAS, montrent qu’une seule modification du gène entraîne cette maladie létale et que ce type de gène pourrait jouer un rôle important lors du développement cérébral.

Dans le Sud de La Réunion, les ravines, ces larges brèches qui découpent la montagne, ont isolé par le passé une partie de la population de cette île océanique. Cette région influencée par des contraintes géographiques et socio-économiques, a connu dans son histoire des taux importants de consanguinité. En conséquence, des anomalies génétiques se sont transmises au fil des générations. L’équipe d’Alexandra Henrion Caude s’est penchée sur les origines génétiques d’une maladie grave, baptisée « Ravine », puisqu’elle se manifeste essentiellement dans les populations en bordure de ravines. Elle touche certains enfants de La Réunion avant leur premier anniversaire. Ils présentent une anorexie infantile accompagnée de vomissements incontrôlables, ainsi qu’une disparition progressive de la matière blanche du cerveau, qui rend la maladie létale. « Depuis Darwin, les îles sont surtout reconnues pour la richesse de leur faune et de leur flore, mais elles sont aussi, du fait de leur isolement, un creuset remarquable pour l’étude des maladies génétiques » indique Alexandra Henrion Caude, chargée de recherche Inserm et coordinatrice de cette étude.

Ravine de La Réunion où l’isolement géographique a pu contribuer à un effet fondateur

Les gènes, dans leur définition classique, ne représentent qu’une infime partie du génome humain. La moitié de celui-ci est composée de séquences d’ADN répétitives dont des gènes dits « sauteurs ». Les répercussions de leurs variations ont été peu explorées par le passé. Dans cette étude, Alexandra Henrion Caude et François Cartault, généticien du CHU de La Réunion et leurs collaborateurs, ont analysé le profil génétique de 9 familles dont certaines présentent plusieurs enfants atteints. Ils ont identifié une mutation ponctuelle commune aux enfants atteints du syndrome Ravine sur un de ces gènes « sauteurs ». Si l’enfant hérite de chacun de ses parents de la mutation, il contracte la maladie. En observant cette unique variation, les chercheurs ont révélé l’existence d’un long ARN non-codant mutant qui entraine cette maladie neurologique.

Les chercheurs ont mimé la diminution de production de l’ARN non-codant observée dans le cerveau malade et ont constaté l’induction de la mort neuronale. La mutation identifiée est localisée dans une structure d’ARN en forme d' »épingle à cheveu ». S’appuyant sur la structure de cet ARN, l’équipe de recherche propose différentes hypothèses sur l’implication de ce gène « sauteur » dans le maintien de l’équilibre neuronal : édition de l’ARN, maturation en petit ARN (microARN), et/ou fonctionnement passant par des protéines spécifiques (PIWI, SRP).

« Il s’agit de la première démonstration associant une maladie héréditaire humaine à une mutation ponctuelle dans ce type de gène « sauteur »

, transcrit comme long ARN non-codant », explique Alexandra Henrion Caude.

Ses travaux récents suggèrent une dynamique intracellulaire de ces ARN non codants, via la démonstration d’une localisation de certains petits ARNs dans les mitochondries, ainsi que l’importance du dosage de ces ARNs au cours du développement humain.

« L’histoire du peuplement de l’île océanique de La Réunion explique en partie l’histoire du syndrome Ravine. Avec notre étude, ses origines génétiques sont précisées et nous suggérons que les gènes « sauteurs » modifient des réseaux complexes du fonctionnement cérébral humain. », conclut la chercheuse.

Cancers de l’enfant – Découverte de facteurs de susceptibilité génétique dans les tumeurs d’Ewing

Posted on 12 février 201216 août 2022 by Priscille Rivière

La tumeur d’Ewing est un cancer osseux pédiatrique rare. Toutefois cette pathologie est plus fréquente dans les populations d’origine européenne. Olivier Delattre (1) et son équipe, David Cox (2) et Gilles Thomas (3) ont cherché à comprendre pourquoi. La réponse peut se trouver dans deux petites régions du génome : deux variants génétiques observés plus fréquemment dans les populations européennes. Les enfants porteurs d’une de ces deux variations génétiques ont un risque multiplié par deux de développer une tumeur d’Ewing. Cette découverte est publiée online dans Nature Genetics du 12 février 2012 (4).

La tumeur d’Ewing est une tumeur osseuse rare qui survient chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte. Spécialiste de cette tumeur, le Dr Olivier Delattre, directeur de recherche Inserm, et son équipe à l’Institut Curie s’interrogeaient depuis de nombreuses années sur les différences d’incidence de cette tumeur selon l’origine géographique. Ils ont ainsi collaboré avec Gilles Thomas de la plate-forme Synergie Lyon Cancer et David Cox, deux chercheurs situés au Centre Léon Bérard (Lyon) pour répondre à cette question.

La plupart des tumeurs d’Ewing surviennent chez des enfants d’origine européenne et très rarement dans les populations africaines ou asiatiques. Par ailleurs, le nombre de cas dans ces deux populations reste faible même lorsqu’elles émigrent aux Etats-Unis (0,017 pour 105 individus afro-américains). « Par conséquent les facteurs environnementaux ne pouvaient pas être incriminés et il fallait chercher les raisons de cette différence dans le génome » explique Olivier Delattre.

Une telle étude génétique, sur une tumeur rare, a été possible grâce au développement de nouveaux outils, et notamment les GWAS(Genome Wide Association Study) qui permettent de dresser une cartographie des variations génétiques individuelles. L’analyse a été effectuée dans 401 prélèvements de tumeur d’Ewing, 684 prélèvements contrôles dans la population française et 3 668 dans la population américaine d’origine européenne. Sur plus de 700 000 variations génétiques observées, deux d’entre-elles (rs9430161 et rs224278) sont associées au développement de la tumeur d’Ewing. « Les enfants porteurs de ces variants génétiques ont ainsi deux fois plus de risque de développer une tumeur d’Ewing que les autres » explique David Cox. Cette augmentation du risque relatif est importante pour mieux comprendre la maladie, mais reste sans conséquence pour les porteurs de ces variants car le risque absolu reste très faible, de l’ordre de 3 cas par millions de porteurs. Or ces deux variants génétiques sont beaucoup plus rares dans les populations d’origine africaine et asiatique, expliquant en partie la faible incidence de cette pathologie dans ces populations.

Améliorer la compréhension du développement tumoral

Au-delà de l’identification des deux variants de susceptibilité, cette découverte améliore la compréhension des mécanismes cellulaires conduisant au développement des tumeurs d’Ewing. Les deux régions mises en évidence se trouvent à proximité des gènes TARDBP et EGR2. Le premier possède des similitudes avec le gène dont l’altération est à l’origine des tumeurs d’Ewing ; quant au second, il fait partie d’un groupe de gènes régulés par le gène de fusion EWS-FLI-1, responsable de cette tumeur. « Désormais, nous allons pouvoir chercher à comprendre comment ces deux gènes renforcent l’effet de l’anomalie chromosomique EWS-FLI-1 responsable de la tumeur d’Ewing » ajoute Olivier Delattre.

Le point de vue d’Olivier Delattre

Olivier Delattre

La génétique des populations pour mieux comprendre la cancérogenèse

« Le matériel génétique, contenu dans le noyau de chacune de nos cellules, est une sorte de livre de 3 milliards de caractères écrit avec seulement un alphabet à 4 lettres : A, C, G, T. Même si l’enchaînement de ces caractères est quasi identique d’un individu à l’autre, il existe tout de même en moyenne 0,1 % (soit plusieurs millions) de différence entre deux individus. La diversité de la population humaine réside ainsi dans cette légère variabilité de notre séquence d’ADN. Une variation fréquente dans la population est appelée un variant. Certains variants sont associés à une pathologie : seuls ils ne présentent pas de risque, mais ils créent un terrain favorable à son développement. Il existe plusieurs moyens de rechercher de telles susceptibilités. Dans notre étude sur la tumeur d’Ewing, en raison de la forte variabilité d’une population à l’autre, la génétique des populations était la plus adaptée. Les variants ont la capacité de « moduler » l’activité de certains gènes et à ce titre, participent à la cancérogenèse. Leur connaissance améliore donc la compréhension des mécanismes tumoraux. »

Le commentaire de David Cox

David Cox

Application de la génomique en cancérologie

« Depuis le séquençage complet du génome humain au début des années 2000, notre capacité à explorer notre patrimoine génétique a explosé. Aujourd’hui, nous pourrions interroger plus de 5 millions de variants, des « polymorphismes », qui diffèrent d’une personne à l’autre. Ces variants sont une sorte d’enregistrement de l’histoire de l’ADN qui les entoure. Si une mutation qui augmente le risque d’une maladie survient dans une population, les variants qui l’entourent seront transmis avec la mutation pendant des générations. Comme nous ne savons pas où se trouveront ces mutations, nous utilisons ces variants pour les trouver, en comparant les fréquences des variants du génome chez des patients atteints d’une maladie, en comparaison avec des individus issus de la même population mais sains ».

Les tumeurs d’Ewing

Avec près de 100 nouveaux cas par an en France, la tumeur d’Ewing est la deuxième tumeur maligne primitive de l’os, en termes de fréquence.
Elle survient chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte (jusqu’à 30 ans), avec un pic de fréquence à la puberté. Appelée aussi sarcome d’Ewing, elle se développe essentiellement dans les os du bassin, les côtes, les fémurs, lespéronés et les tibias.
En 30 ans, le traitement, à l’origine essentiellement basé sur la radiothérapie, a profondément évolué. Aujourd’hui, les formes localisées sont traitées majoritairement par une combinaison initiale de chimiothérapie et de chirurgie. Une chimiothérapie postopératoire, et parfois une radiothérapie, complètent le traitement. Le pronostic de la tumeur d’Ewing a bénéficié de l’apport de nouvelles chimiothérapies.
C’est à l’Institut Curie qu’a été découverte en 1984, et caractérisée, en 1992, dans l’unité d’Olivier Delattre, l’anomalie chromosomique responsable de cette tumeur. Il s’agit d’une translocation qui se produit, dans 90 % des cas, entre les chromosomes 11 et 22 et aboutit à la synthèse d’une protéine anormale EWS-FLI-1, et dans 10 % des cas, entre les chromosomes 22 et 21 et donne lieu à la synthèse d’une protéine anormale EWS-ERG. Il existe d’autres altérations, mais elles sont rares. La découverte de ces altérations génétiques a permis la mise au point, à l’Institut Curie en 1994, d’un test diagnostic de la tumeur d’Ewing.

Ces recherches ont été menées dans le cadre d’une large collaboration européenne. Outre l’Inserm et l’Institut Curie, elles ont été financées par la Ligue Nationale Contre le Cancer dans le cadredu « Projet de recherche épidémiologique 2099 » et par l’INCa dans le cadre des appels à projets libres 2008 et 2009.
Par ailleurs, l’équipe du Dr Olivier Delattre reçoit également l’aide financière de l’Association des Parents et des Amis des Enfants Soignés à l’Institut Curie (APAESIC), des associations Les Bagouz à Manon, Pas du Géant, Olivier Chape, Les Amis de Claire et Courir pour Mathieu, ainsi que de la Fédération Enfants et Santé.

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L’Institut Curie est une fondation reconnue d’utilité publique associant le plus grand centre de recherche français en cancérologie et deux établissements hospitaliers de pointe. Pionnier dans de nombreux traitements, il est référent pour les cancers du sein, les tumeurs pédiatriques et les tumeurs de l’œil. Il assure la diffusion d’innovations médicales et scientifiques aux niveaux national et international. Fondé en 1909 sur un modèle conçu par Marie Curie et toujours d’avant-garde, « de la recherche fondamentale aux soins innovants », l’Institut Curie rassemble 3 000 chercheurs, médecins, soignants, techniciens et administratifs. Pour en savoir plus : www.curie.fr

Le Centre Léon Bérard est l’un des vingt Centres de lutte contre le cancer français. Basé à Lyon et reconnu comme pôle de référence de cancérologie en Rhône-Alpes, il a trois missions : les soins, la recherche et l’enseignement. Plus de 23 000 patients, venus de toute la France, sont suivis chaque année dans ses services et plateaux techniques qui proposent des traitements innovants. 1400 médecins, chercheurs, soignants, techniciens et administratifs travaillent au Centre Léon Bérard. Pour en savoir plus : www.centreleonberard.fr

Le Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL)

Le Centre de recherche en cancérologie de Lyon est une nouvelle structure de recherche créée en janvier 2011 et labellisée par l’Inserm, le CNRS, l’université Claude Bernard Lyon 1, le Centre Léon Bérard et avec pour partenaire hospitalier les Hospices Civils de Lyon. Cette structure rassemble 17 équipes de recherche, pour 370 membres dont 110 chercheurs et enseignants-chercheurs. L’activité du CRCL est tournée vers la recherche fondamentale en cancérologie, tout en ayant pour ambition de soutenir le développement d’une recherche translationnelle forte, au service des personnes malades.

L’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du ministère de la Santé et du ministère de la Recherche. L’Inserm, seul organisme public de recherche français entièrement dédié à la santé humaine, s’est vu confier, en 2008, la responsabilité d’assurer la coordination stratégique, scientifique et opérationnelle de la recherche biomédicale. Ce rôle central de coordinateur lui revient naturellement par la qualité scientifique de ses équipes mais également par sa capacité à assurer une recherche translationnelle, du laboratoire au lit du patient. Pour en savoir plus : www.inserm.fr/

Notes :

(1) Olivier Delattre, directeur de l’unité Génétique et biologie des cancers – Institut Curie/Inserm U830
(2) David Cox, chargé de recherche Inserm, chercheur dans l’équipe Génétique du cancer du sein du Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon UMR Inserm 1052 CNRS 5286 / Centre Léon Bérard / Université Lyon 1
(3) Gilles Thomas, Professeur des Universités Lyon 1 – Praticien hospitalier Hospices Civils de Lyon, directeur de la plate-forme de bioinformatique Synergie Lyon Cancer Centre Léon Bérard / Université Lyon 1 et chercheur dans l’équipe Génétique du cancer du sein du Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon UMR Inserm 1052 CNRS 5286 / Centre Léon Bérard / Université Lyon 1
(4) “Variants at TARDBP and EGR2/ADO loci associated with Ewing sarcoma susceptibility” Nature Genetics, 12 février 2012, online

Quand la sérotonine tombe sur un os

Posted on 1 février 201216 août 2022 by Priscille Rivière

La sérotonine, un neurotransmetteur cérébral bien connu, est produite localement dans un site inattendu : le tissu osseux. C’est ce que viennent de montrer les chercheurs de l’Unité mixte de recherche 606 « Os et Articulation » (Inserm/Université Paris Diderot) associés au laboratoire de biochimie de l’hôpital Lariboisière et au laboratoire « Cytokines, hématopoïèse et réponse immune » (CNRS/Université Paris Descartes)à l’hôpital Necker à Paris. Cette sérotonine locale favoriserait la dégradation du tissu osseux. Ces résultats publiés cette semaine dans les PNAS suggèrent que des médicaments modulant les effets de la sérotonine, comme les antidépresseurs ou les antimigraineux, pourraient modifier dans un sens ou dans l’autre l’équilibre délicat entre formation et dégradation des os dans l’organisme.

Zone de croissance et de résorption de l’os. Les ostéoclastes, cellules qui résorbent l’os, sont colorés en rouge

La sérotonine régule une vaste gamme de fonctions comme l’humeur, le comportement, le sommeil, la tension et la thermorégulation. Elle a également des fonctions importantes dans plusieurs tissus périphériques et assure la régulation des fonctions vasculaires, du cœur et dans la mobilité gastro-intestinale. Toutefois, la sérotonine circule dans l’organisme à des taux extrêmement faibles. Elle est majoritairement stockée dans les plaquettes et n’est disponible pour les organes périphériques que si elle est relarguée lors de l’activation de ces plaquettes.

Certains chercheurs se sont intéressés au rôle de la sérotonine sur le tissu osseux qui a récemment fait débat. Alors que certains chercheurs ont décrit une action négative de la sérotonine circulante sur le tissu osseux (elle empêcherait la régénération osseuse en agissant sur les ostéoclastes pour diminuer leur prolifération), d’autres ne retrouvent pas de modification osseuse en l’absence de sérotonine chez la souris.

Ostéoclaste ou ostéoblaste ?
Le remodelage osseux est un processus fortement intégré. Il est assuré par un équilibre fin entre la formation d’os assurée par les ostéoblastes et leur dégradation par les ostéoclastes. Ce renouvellement permanent assure une croissance harmonieuse, le maintien et la réparation des os tout au long de la vie.
Si cet équilibre est rompu, une trop forte activité des ostéoclastes aboutit à une augmentation marquée de la densité osseuse. Au contraire, une résorption osseuse accrue est associée à la perte osseuse et déclenche des maladies comme l’ostéoporose, l’arthrite et des lésions osseuses métastatiques.
Une bonne communication moléculaire entre ostéoblastes et ostéoclastes est donc nécessaire pour réguler l’engagement, la prolifération et la différenciation de précurseurs cellulaires osseux.

Face à ces résultats contradictoires, Marie Christine De Vernejoul et ses collègues ont souhaité aller plus loin. Grâce à leurs travaux menés chez la souris, ils ont découvert que cet effet sur le tissu osseux n’était pas dû à la sérotonine « circulante » mais à une production de sérotonine nouvelle. « Nos travaux montrent que la sérotonine est produite localement dans un site inattendu : le tissu osseux. Elle est synthétisée par les ostéoclastes, ces cellules osseuses en charge de résorber l’os. » explique la chercheuse Inserm Marie-Christine De Vernejoul.

Une fois synthétisée, la sérotonine agit directement sur les cellules qui la produisent, les ostéoclastes, en augmentant leur différenciation. Cette production de sérotonine locale fait partie d’un processus normal et contribue elle aussi à maintenir l’équilibre entre dégradation et formation osseuse.

« Cette sérotonine locale produite par les ostéoclastes est bien plus importante pour le tissu osseux que la sérotonine circulante, ce qui expliquerait les conclusions différentes observées jusqu’à présent par les scientifiques qui avaient étudié des modèles trop particuliers » ajoutent les auteurs.

D’un point de vue fonctionnel, les chercheurs ont découvert que les ostéoclastes expriment à leur surface le transporteur de la sérotonine et certains récepteurs à la sérotonine. Les drogues affectant le transporteur de la sérotonine, comme les antidépresseurs, et les récepteurs de la sérotonine, comme les antimigraineux, pourraient donc modifier la dégradation du tissu osseux et avoir des conséquences sur cet équilibre précieux entre dégradation et formation d’os.

A ce stade, les perspectives des chercheurs sont nombreuses. Ils vont maintenant étudier si la production de sérotonine par les ostéoclastes est augmentée par la carence en œstrogènes. Dans ce cas, cela pourrait signifier que la sérotonine joue rôle dans l’ostéoporose de la femme ménopausée.

Effacer les marques de vieillissement des cellules : c’est possible

Posted on 2 novembre 201116 août 2022 by Priscille Rivière

L’équipe AVENIR Inserm « Plasticité génomique et vieillissement » dirigée par Jean Marc Lemaitre, chargé de recherche Inserm à l’Institut de génomique fonctionnelle (Inserm/CNRS/Université de Montpellier 1 et 2), vient de parvenir à rajeunir des cellules de donneurs âgés, vieilles de plus de 100 ans. Ces cellules âgées, reprogrammées in vitro en cellules souches pluripotentes (iPSC pour « Induced pluripotent stem cells ») ont retrouvé leur jeunesse et les caractéristiques des cellules souches embryonnaires (hESC): elles peuvent se différencier à nouveau en cellules de tous types après une véritable cure de « jouvence ». Ces résultats constituent une avancée significative pour la recherche sur les cellules iPSC et une nouvelle étape vers la médecine régénérative. Les résultats sont publiés dans la revue Genes & Development datée du 1er novembre 2011.

Les cellules souches embryonnaires humaines (hESC) sont des cellules « à tout faire » qui sont indifférenciées. Par leurs divisions, elles assurent la mise en place de toutes les cellules adultes différenciées de l’organisme (neurones, cellules cardiaques, cellules de peau, cellules du foie…cf. figure 1).

Depuis 2007, quelques équipes de recherche dans le monde sont capables de reprogrammer des cellules adultes humaines en cellules souches pluripotentes (iPSC), qui présentent des caractéristiques et un potentiel similaires aux cellules souches embryonnaires humaines (hESC). Cette reprogrammation (cf. figure 1 ci-contre en rouge), offre la possibilité de reformer tous les types cellulaires de l’organisme en dehors des contraintes éthiques liées à l’utilisation de cellules souches de type embryonnaires. Jusqu’alors, les résultats de recherches publiés montraient que la sénescence, point ultime du vieillissement cellulaire, restait une limite à l’utilisation de cette technique pour des applications thérapeutiques chez des patients âgés.

Aujourd’hui, Jean Marc Lemaitre, chargé de recherche à l’Inserm et son équipe, viennent de franchir cette limite. Les chercheurs sont parvenus à rajeunir des cellules de donneurs âgés, jusqu’à plus de 100 ans, et ont ainsi démontré la réversibilité du processus du vieillissement cellulaire.
Pour ce faire, ils ont utilisé une stratégie adaptée qui consiste à reprogrammer des cellules, grâce à un « cocktail » spécifique de 6 facteurs génétiques tout en effaçant les marques du vieillissement. Les chercheurs ont montré que les cellules souches iPSC obtenues ont alors la capacité de reformer tous les types cellulaires de l’organisme. Elles possèdent des caractéristiques physiologiques de cellules « jeunes », tant du point de vue de leur capacité proliférative que de leur métabolisme cellulaire.

Un cocktail de 6 facteurs génétiques…

Les chercheurs ont d’abord multiplié des cellules de la peau (fibroblastes) d’un donneur de 74 ans pour atteindre la sénescence caractérisée par l’arrêt de la prolifération des cellules. Ils ont ensuite procédé à la reprogrammation in vitro de ces cellules. Dans cette étude, Jean Marc Lemaitre et son équipe ont d’abord confirmé que cela n’était pas possible avec le lot de 4 facteurs génétiques classiquement utilisé (OCT4, SOX2, C MYC et KLF4) et ont ajouté 2 facteurs supplémentaires (NANOG et LIN28) qui ont permis de franchir cette barrière (cf. figure 2).

Grâce à ce nouveau « cocktail » de 6 facteurs, les cellules sénescentes, reprogrammées en cellules souches pluripotentes iPSC fonctionnelles, réacquièrent les caractéristiques de cellules souches pluripotentes de type embryonnaires. En détail, elles ont retrouvé leur capacité d’autorenouvellement et leur potentiel de différentiation d’antan, ne conservant aucune trace de leur vieillissement antérieur.

Pour vérifier les caractéristiques « rajeunies » de ces cellules, les chercheurs ont testé le processus inverse. Les cellules iPSC rajeunies ont été à nouveau différenciées en cellules adultes (cf. figure 1) et comparées aux cellules âgées d’origine ainsi qu’à celles obtenues à partir de cellules souches pluripotentes de type embryonnaires (hESC). « Les marqueurs de l’âge des cellules ont été effacés et les iPSC, que nous avons obtenues peuvent produire des cellules fonctionnelles, de tous types avec une capacité de prolifération et une longévité accrues », explique Jean Marc Lemaitre qui dirige l’équipe AVENIR de l’Inserm.

…testé sur des cellules âgées de plus de 100 ans

Les résultats obtenus ont conduit l’équipe de recherche à tester le cocktail sur des cellules plus âgées de 92, 94, 96 jusqu’à 101 ans. « Notre stratégie a fonctionné sur les cellules de centenaires. L’âge des cellules n’est définitivement pas une barrière à la reprogrammation », conclut-il. « Ces travaux ouvrent la voie à l’utilisation thérapeutique des iPS à terme, en tant que source idéale de cellules adultes tolérées par le système immunitaire, pour réparer des organes ou des tissus chez des patients âgés », ajoute le chercheur.
Ce travail a fait l’objet d’une demande de brevet auprès d’Inserm Transfert.

Les dendrimères : un remède aux maladies inflammatoires chroniques ?

Posted on 5 mai 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Vous avez dit dendrimères ? Derrière ce nom se cachent des molécules de synthèse à la forme d’un arbre dont les multiples propriétés sont étudiées par les chercheurs du monde entier. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et du CNRS au sein du Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan et du Laboratoire de Chimie de Coordination ont démontré les effets d’une nouvelle famille de dendrimères sur le système immunitaire. L’injection intraveineuse de dendrimères supprime l’inflammation au niveau de l’articulation et empêche les phénomènes de destruction du cartilage et d’érosion osseuse dans deux modèles animaux qui miment la polyarthrite rhumatoïde humaine. Ce travail publié dans Science Translational Medicine est une première démonstration de l’efficacité de ce type de molécules et ouvre des perspectives dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Schéma d’un dendrimère – © Anne-Marie Caminade, Laboratoire de Chimie de Coordination

Les dendrimères sont des molécules de synthèse dont la forme ressemble à celle d’un arbre. Grâce à leurs multiples terminaisons, ces arbres moléculaires peuvent prétendre à de multiples applications. Les chercheurs les synthétisent et les étudient depuis quelques années pour leur usage potentiel en imagerie médicale, en ingénierie tissulaire, ou encore en nanomédecine.

Des premières études in vitro

Les chercheurs ont récemment montré in vitro que certains dendrimères peuvent interférer avec les cellules du système immunitaire au bénéfice d’une action anti-inflammatoire. En bref, ces molécules interagissent avec des cellules impliquées dans les phénomènes d’inflammation : les monocytes-macrophages, qui ont la particularité de se différencier en ostéoclastes, cellules géantes qui dégradent l’os.

Sur la base de ces premières recherches, les scientifiques ont exploré le potentiel thérapeutique de cette nouvelle famille de dendrimères dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques telle que la polyarthrite rhumatoïde. Cette maladie auto-immune qui affecte environ 1% de la population se caractérise par l’inflammation de l’ensemble des tissus articulaires (cartilage mais aussi os et membrane synoviale) et conduit à des déformations articulaires invalidantes.

Puis chez l’animal

Dans ce travail, les chercheurs ont utilisé deux modèles animaux qui miment les effets de la polyarthrite rhumatoïde humaine.

Dans un de ces deux modèles de souris, la maladie se développe spontanément après 4 semaines de vie. Dans l’autre, l’arthrite est induite par injection d’autoanticorps. Les symptômes sont présents chez 100% des animaux. Pour essayer de contrecarrer les effets de la maladie, les chercheurs ont injecté une fois par semaine, ces fameux dendrimères par voie intraveineuse. « Alors que chez les animaux non traités, le cartilage est complètement détruit, chez les souris traitées, le cartilage est préservé et les articulations sont intactes et parfaitement fonctionnelles. » déclare Rémy Poupot, l’un des chercheurs auteur de ce travail. « Il est important également de souligner que les doses administrées (de 1 à 10 mg/kg) sont compatibles avec les doses thérapeutiques chez l’homme. »

Pour élucider le(s) mécanisme(s) mis en jeu, les scientifiques ont quantifié le niveau de cytokine dans le sérum de tous les animaux. Les cytokines sont les substances secrétées par l’organisme. Certaines d’entre elles, les cytokines pro-inflammatoires, ont pour fonction de fortement stimuler la croissance et la prolifération des cellules du système immunitaire. Chez les animaux traités, le taux de cytokine redevient similaire à celui des animaux sains contrairement aux animaux malades non traités chez lesquels ce taux est beaucoup plus élevé.

Selon Rémy Poupot : les dendrimères moduleraient ainsi les effets néfastes d’une activité inflammatoire trop importante qui est à l’origine des maladies inflammatoires chroniques.

Et chez l’homme

A l’heure actuelle, le traitement des maladies inflammatoires chroniques fait souvent appel aux anticorps monoclonaux thérapeutiques, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde. Malheureusement, un tiers des patients ne répond pas à ces traitements qui, de plus, sont extrêmement coûteux (environ 15000 € / patient / an). En parallèle des recherches menées chez l’animal, les chercheurs ont d’ores et déjà testé, in vitro, l’efficacité thérapeutique des dendrimères sur des monocytes humains et des membranes synoviales de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans ces dernières expériences, l’activité anti-ostéoclastique (qui bloque la formation des cellules de dégradation de l’os) est également démontrée. Les dendrimères constituent donc une piste prometteuse pour le développement de nouvelles thérapeutiques dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques.

Identification d’un nouveau groupe de mutations génétiques

Posted on 7 avril 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Pour la première fois, Patrick Edery du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm/CNRS/Université de Lyon 1), Anne-Louise Leutenegger de l’unité Inserm 946 « Variabilité génétique et maladies humaines » à Paris et leurs collaborateurs ont décrit un nouveau groupe de mutations génétiques grâce au séquençage du génome. Les chercheurs ont montré l’implication d’un petit ARN dans une maladie génétique chez l’Homme (syndrome de Taybi-Linder). Ce petit ARN, appelé ARNsn – pour Small Nuclear ARN – intervient lors d’une étape cruciale qui précède la synthèse des protéines. La découverte de mutations sur l’ARNsn permettrait à terme l’identification rapide de gènes impliqués dans le développement du cerveau, des os et d’autres tissus. Des perspectives thérapeutiques pourraient en découler. Ces résultats sont publiés dans la revue Science datée du 8 avril 2011.

Lors du développement embryonnaire, l’information génétique supportée par l’acide désoxyribonucléique (ADN), organisé en gènes, subit plusieurs opérations qui mènent à la synthèse des protéines qui constituent l’organisme.

Cette information est d’abord transcrite en acide ribonucléique (ARN) messager puis traduite en protéines. Chez les eucaryotes, il existe une étape intermédiaire de maturation de l’ARN pré-messager. Ce processus, connu sous le nom d’ « épissage de l’ARN », est rendu possible par l’action du « spliceosome », un outil particulier constitué de petits ARNsn (1) et de protéines. Ce complexe permet d’enlever les parties non codantes de l’ARN pré-messager que l’on appelle « introns » et de souder celles qui sont codantes, appelées « exons », qui seront utilisées lors de la synthèse des protéines (Figure ci-contre).

Les chercheurs révèlent ici une anomalie au sein du « spliceosome » qui est un acteur essentiel en amont de la synthèse des protéines, dès le développement embryonnaire et durant toute la vie pré- et postnatale.

Les scientifiques ont identifié une anomalie au niveau d’un des petits ARNsn du spliceosome chez des patients présentant un décès rapide post-natal et des malformations graves du cerveau, des os et d’autres tissus (nanisme microcéphalique primordial de type 1, MOPD1, ou syndrome de Taybi-Linder, TALS). « Dans un premier temps, l’utilisation d’une nouvelle méthode statistique (2) a permis de localiser le défaut génétique sur une petite région du chromosome 2. Ensuite, les dernières techniques de séquençage haut-débit ont rendu possible l’identification de 4 mutations liées à l’ARNsn dont le nom est U4atac », souligne Anne Louise Leutenegger. Selon les chercheurs, ces mutations sont responsables de la mort précoce quelques mois après la naissance et des malformations sévères du cerveau et des os, observées chez les patients atteints du syndrome de Taybi-Linder (3).

« Grâce à cette découverte, il est maintenant possible de proposer un diagnostic prénatal précoce de cette affection très grave, mais au-delà, l’identification des protéines perturbées par cette anomalie pourrait permettre d’envisager des stratégies thérapeutiques permettant d’éviter le décès », explique Patrick Edery.

Plus important encore, il s’agit de la première implication d’un petit ARNsn du complexe « spliceosome » dans une maladie génétique. Ce travail indique qu’un épissage efficace, c’est-à-dire la maturation de l’ARN pré-messager, est nécessaire pour un développement embryonnaire normal et pour la vie post-natale chez l’homme. En effet, une anomalie observée en amont de la synthèse des protéines a des répercutions importantes sur l’ensemble des étapes du développement embryonnaire et postnatal des individus.

« La découverte de ce nouveau mécanisme responsable d’anomalies du développement devrait permettre, grâce à la technique de séquençage du génome, d’identifier de nombreux gènes impliqués dans de graves malformations génétiques », conclut Patrick Edery.

Notes
(1) ARNsn : Small Nuclear Ribonucleic Acid / Petit Acide RiboNucléique contenu dans le noyau de la cellule
(2) Using genomic inbreeding coefficient estimates for homozygosity mapping of rare recessive traits: application to Taybi-Linder syndrome – Leutenegger AL, Labalme A, Genin E, Toutain A, Steichen E, Clerget-Darpoux F, Edery P. – Am J Hum Genet. 2006; 79(1):62-6
(3) MOPD1 ou syndrome de Taybi-Linder : une maladie génétique grave pouvant induire un décès juste après la naissance ou des malformations graves du cerveau, des os et d’autres tissus. A ce jour, la prévalence de la maladie est inconnue et environ 30 cas ont été décrits dans la littérature

Identification de cinq nouveaux facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer

Posted on 2 avril 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Avec l’augmentation de la longévité des populations humaines, le nombre de patients atteints de maladie d’Alzheimer tend à augmenter en France et dans le monde. Première cause de troubles de la mémoire et des fonctions intellectuelles chez la personne âgée, cette affection constitue donc un enjeu majeur de santé publique. Pour lutter plus vite et plus efficacement contre cette maladie, les chercheurs européens unissent leurs forces. Ainsi, un consortium de 108 laboratoires européens animé par une équipe française (UMR 744 Inserm-Lille2-Institut Pasteur de Lille « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement ») et une équipe britannique (centre de neuropsychiatrie génétique et de génomique, Université de Cardiff) viennent d’identifier cinq nouveaux facteurs de prédisposition génétique impliqués dans le développement de la maladie.

Ces recherches ont été menées par l’Inserm en collaboration étroite avec le CEA (Centre national de génotypage, CEA-IG-CNG), la Fondation Jean Dausset-CEPH, et un consortium européen regroupant 25 équipes. Ces découvertes ont été obtenues grâce au soutien de la Fondation Plan Alzheimer, qui coordonne le volet recherche du Plan de lutte contre la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées, lancé en février 2008.

Les travaux de ces équipes françaises et anglaises avaient permis en septembre 2009 de découvrir trois nouveaux facteurs de susceptibilité génétique à la maladie d’Alzheimer (CLU, CR1, PICALM) en plus de l’allèle ε4 du gène codant pour l’apolipoprotéine E (APOE) connus depuis plus de 15 ans.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont analysé les génomes de 59 176 individus dont 19 870 étaient atteints de la maladie d’Alzheimer et ont ainsi découvert cinq nouveaux gènes de prédisposition : ABCA7, MS4A, EPHA1, CD2AP et CD33. Ils ont également confirmé l’importance du gène BIN1. Ces résultats sont publiés dans la version en ligne de la revue Nature Genetics, du 3 avril 2011.

Ces résultats ont deux intérêts majeurs. Tout d’abord, l’identification de nouveaux gènes associés à la maladie d’Alzheimer va permettre d’élargir le nombre des hypothèses de recherche sur les causes de cette affection. Cette étape est essentielle pour pouvoir identifier de nouvelles pistes de traitements curatifs dans la mesure où les médicaments actuels n’ont que des effets symptomatiques. Par ailleurs, les gènes ainsi identifiés vont aider à mieux cerner le terrain individuel favorisant la survenue de la maladie d’Alzheimer et seront une aide précieuse lorsque des traitements préventifs seront disponibles. La connaissance de ces gènes aidera les chercheurs du monde entier à mieux appréhender les événements conduisant à la destruction des cellules nerveuses et à la perte des fonctions intellectuelles qui caractérisent cette affection.

Dans le même numéro de Nature Genetics, un consortium américain animé par l’Université de Pennsylvanie a également identifié quatre de ces gènes dans une population comparant plus de 11 000 patients et un nombre équivalent de sujets sains. L’ensemble des chercheurs européens et américains ayant contribué à ces découvertes se sont réunis pour la première fois à Paris en Novembre 2010 pour créer le consortium mondial IGAP (International Genomics Alzheimer Project) soutenu par la Fondation Plan Alzheimer en France et l’Alzheimer’s Association aux Etats-Unis. « Cette initiative unique au monde va permettre d’accélérer la lutte contre la maladie, et témoigne de l’importance de ces études collaboratives internationales pour aborder la complexité d’une telle affection », indique Philippe Amouyel, son coordinateur pour la France et le consortium international.

La maladie d’Alzheimer est l’une des principales causes de dépendance de la personne âgée. Elle résulte d’une dégradation des neurones dans différentes régions du cerveau. Elle se manifeste par une altération croissante de la mémoire, des fonctions cognitives ainsi que par des troubles du comportement conduisant à une perte progressive d’autonomie. En France, la maladie d’Alzheimer touche plus de 850 000 personnes et représente un coût social et économique majeur.
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par le développement dans le cerveau de deux types de lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Les plaques amyloïdes proviennent de l’accumulation extracellulaire d’un peptide, le peptide β amyloïde (Aβ), dans des zones particulières du cerveau. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions intraneuronales provenant de l’agrégation anormale, sous forme de filaments, d’une protéine appelée protéine Tau.
L’identification des gènes qui participent à la survenue de la maladie d’Alzheimer et à son évolution permettra d’aborder plus rapidement les mécanismes physiopathologiques à l’origine de cette affection, d’identifier des protéines et des voies métaboliques cibles de nouveaux traitements et d’offrir des moyens d’identifier les sujets les plus à risque lorsque des traitements préventifs efficaces seront disponibles.

Architecture du vivant : un rapport de forces (finement dosé) entre cellules

Posted on 3 mars 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, UMR 7104 Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) viennent de décrire les mécanismes moléculaires par lesquels les contractions de cellules musculaires mettent en marche une machinerie permettant à l’embryon de se développer en s’allongeant. Plus largement, ces résultats permettent de mieux comprendre les nombreux processus qui font intervenir des forces physiques, à différents moments du développement de la cellule. Le domaine de la cicatrisation devrait ainsi bénéficier de ces nouveaux travaux, publiés dans la revue Nature datée du 3 mars 2011.

Forces mécaniques du vivant, une question de dosage

Afin d’assurer le bon fonctionnement des organes, les cellules communiquent entre elles grâce à des messages chimiques ou mécaniques. Alors que les forces mécaniques extérieures (pression, coup, etc.) ont plutôt tendance à endommager les tissus (lésion, déchirure, etc.), de nombreux exercices mécaniques sont indispensables au bon fonctionnement de l’organisme. « Comme chez l’être humain chez qui l’exercice physique favorise la croissance et la bonne santé, certaines cellules qui jouent un rôle central dans l’architecture des organes, comme les cellules de la peau, peuvent également avoir besoin d’exercice. Tout est question de dosage » explique Michel Labouesse, directeur de recherche CNRS à l’IGBMC. Son équipe a découvert que chez le ver C. elegans notamment, les micro-contractions du tissu musculaire sont nécessaires pour stimuler les cellules de l’épiderme qui permettent à l’embryon de s’allonger. Les chercheurs ont ensuite tenté de comprendre comment l’information mécanique donnée par les cellules musculaires est transmise aux cellules épithéliales (cellules de la peau) et de quelle manière ce processus active une « machinerie » d’allongement des cellules de l’embryon.

Les étapes de la mécanotransduction enfin décryptées

La mécanotransduction est le phénomène qui permet à une cellule de recevoir une information mécanique au niveau de sa membrane et d’offrir une réponse adaptée. En analysant le phénomène de mécanotransduction au niveau de l’interface cellules musculaires/cellules épithéliales lors de l’allongement de C. elegans, les chercheurs ont mis en évidence un mécanisme en plusieurs étapes. Les contractions des cellules musculaires sont d’abord transmises aux cellules épithéliales adjacentes. Puis la tension exercée provoque des micro-mouvements d’extension/compression des cellules (cf. Photos 1 et 2).

Les cellules épithéliales répondent en renforçant leurs attaches avec les cellules musculaires et en mettant en marche un « moteur » moléculaire. Ce dernier commande alors la déformation de la cellule et permet l’allongement de l’organisme.

Michel Labouesse et son équipe ont décrit et filmé sur C. elegans pour la première fois avec une grande précision le détail du processus moléculaire qui permet la traduction du mouvement mécanique exercée par des cellules musculaires en une cascade moléculaire au niveau de cellules épithéliales adjacentes.

Photo 1 : Les contractions musculaires (roue en rouge) entraînent une cascade moléculaire à l’origine de la maturation des jonctions cellulaires (hémidesmosomes en bleu) assurant la morphogénése harmonieuse de l’épiderme. © Huimin Zhang et Michel Labouesse/IGBMC

Ils ont notamment mis en évidence le rôle prépondérant des jonctions permettant de fixer une cellule à la matrice interstitielle (hémidesmosomes) dans cette « mécanotransduction ». Ils ont ainsi révélé le rôle très important des forces mécaniques dans la communication intercellulaire.

Des résultats prometteurs

Peau, langue, œsophage, intestin, tous ces organes fonctionnent sur la même combinaison cellules épithéliales/cellules contractiles.
Ces résultats pourraient donc permettre de mieux comprendre les mécanismes de leur formation ainsi que celui de nombreuses pathologies associées : sclérodermie systémique, maladies bulleuses de la peau, syndrome du bocal irritable, et surtout le cancer dont la gravité serait associé à une dérégulation mécanique.
Selon Michel Labouesse « l’une des applications directes concerne le phénomène de cicatrisation. En effet, les cellules de l’épiderme sont accolées au derme qui contient des cellules contractiles (myofibroblastes). Les forces exercées par ces dernières pourraient avoir un rôle important dans le bon ordonnancement de la déformation des cellules nécessaire à une cicatrisation sans séquelle ni bourrelet. »
A terme, ces résultats pourraient également permettre le développement de greffons synthétiques fonctionnels pour pallier la pénurie d’organes.

Photo 2 : Les contractions des muscles (en bleu) entraînent une cascade moléculaire dans l’épiderme impliquant différents facteurs agissant de manière séquentielle (arc-en-ciel du vert au rouge). © Huimin Zhang et Michel Labouesse/IGBMC

C. elegans, un modèle idéal pour étudier la communication intercellulaire
L’équipe de Michel Labouesse travaille depuis plusieurs années sur le ver C. elegans. Avec ses 1000 cellules, cet organisme modèle est simple, petit et se reproduit très rapidement. Son corps cylindrique est composé de trois couches de cellules de types différents : intestin, muscles et peau. La structure simple de C. elegans est un modèle du genre et permet d’étudier facilement les interactions entre les différents types de cellules.

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Catégorie : Génétique, génomique et bio-informatique