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Catégorie : Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Une toxine à l’origine de dommages à l’ADN retrouvée chez des patients souffrant d’infections urinaires

Posted on by Graziella Cara

 

Bactérie E Coli

« Lors d’une infection urinaire, les bactéries Escherichia coli uropathogènes (leur ADN est marqué en rouge) forment des communautés bactériennes au sein des cellules superficielles de la vessie (le noyau des cellules est marqué en bleu, leur contenu cellulaire en sucre est marqué en vert), ici 6 heures après une infection reproduite chez la souris ». © Inserm/Motta, Jean-Paul/Chagneau, Camille

Les infections urinaires touchent plus de 50 % des femmes, dans certains cas de manière récurrente. La bactérie E. coli est très souvent impliquée dans le développement de ces infections. Pour la première fois, des scientifiques de l’Inserm, du CHU de Toulouse, d’INRAE, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et de l’École nationale vétérinaire de Toulouse ont identifié la présence d’une toxine produite par ces bactéries dans les urines de patientes, qui aurait pour effet d’endommager l’ADN des cellules de la vessie. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles réflexions pour affiner la prise en charge des patientes sujettes à infections urinaires récurrentes. L’étude est publiée dans le journal Plos Pathogens le 25 février 2021.

Tous les ans, 150 millions de personnes sont touchées par les infections urinaires. Celles-ci sont plus fréquentes chez les femmes : plus d’une sur deux en connaîtra une au cours de sa vie. Ces infections constituent donc un problème de santé publique majeur, d’autant que la prise d’un traitement antibiotique est souvent nécessaire, favorisant l’émergence d’antibiorésistances.

Les infections urinaires surviennent lorsque la région urogénitale est contaminée par des bactéries issues du microbiote intestinal. Les bactéries Escherichia coli (E. coli) sont ainsi impliquées dans 80 % de ces infections[1] et font l’objet de travaux de recherche menés depuis plusieurs années par Eric Oswald et son équipe à l’Institut de recherche en santé digestive (Inserm/INRAE/Université de Toulouse III Paul Sabatier/École nationale vétérinaire de Toulouse) dans le cadre d’une collaboration avec plusieurs équipes de recherche de Toulouse.[2]

Les scientifiques s’intéressent notamment aux facteurs de virulence de ces bactéries, c’est-à-dire à leur capacité à infecter ou endommager les tissus de l’hôte. Ils avaient déjà montré que dans certaines conditions, les E. coli présentes dans le tractus intestinal peuvent produire une toxine, la colibactine, qui est associée à un risque accru de cancer colorectal. Dans cette nouvelle étude, l’équipe a analysé les prélèvements urinaires de 223 adultes avec une infection urinaire liée à la présence d’E. coli et prise en charge aux urgences du CHU de Toulouse.

Ils ont ainsi identifié un biomarqueur témoignant de la présence de colibactine produite par les bactéries E. coli dans au moins 25 % des urines collectées. C’est la première fois que cette toxine est identifiée dans le contexte d’une infection urinaire et que des chercheurs apportent une preuve directe de sa production lors d’une infection chez l’Homme.

 

ADN endommagé chez la souris

Pour essayer de mieux comprendre et de caractériser les effets de la colibactine dans le contexte des infections urinaires, les chercheurs se sont tournés vers des modèles animaux. Ils montrent que chez la souris, la toxine est produite lors d’une infection urinaire par E. coli et qu’elle induit des dommages à l’ADN dans les cellules de la muqueuse de la vessie.

« Ces expérimentations nous permettent de sortir d’un cadre très théorique et de montrer que lors d’une infection urinaire, la colibactine peut avoir un effet génotoxique : les dommages causés à l’ADN ne se réparent pas complètement et des mutations génétiques peuvent survenir. Si on ne peut pour le moment que spéculer sur l’impact de ces mutations, il est probable qu’elles soient associées à un risque accru de cancer de la vessie », précise Eric Oswald.

Si ces résultats portant sur des modèles animaux ne peuvent en l’état être appliqués aux humains, le chercheur et son équipe estiment qu’ils pourraient néanmoins inciter à une surveillance plus importante et plus ciblée des personnes sujettes à infections urinaires récurrentes.

Par ailleurs, mieux comprendre les liens entre microbiote intestinal et infections urinaires à répétition est considéré comme une priorité. « On pourrait imaginer mettre en place une prise en charge plus spécifique des patientes souffrant régulièrement d’infections urinaires, avec une recherche systématique des marqueurs de la colibactine dans leurs urines. Et de manière plus proactive, proposer des approches thérapeutiques visant à moduler la composition de leur microbiote intestinal, qui représente le réservoir principal des bactéries E. coli mises en cause dans ces infections urinaires », souligne Eric Oswald.

L’équipe travaille notamment sur plusieurs projets de recherche autour des probiotiques et du réservoir intestinal pour limiter les populations nocives d’E. coli dans le microbiote et favoriser l’émergence de « bonnes bactéries ». Ils ont ainsi breveté avec Inserm-Transfert une souche d’E. coli non pathogène, capable de mener une « guerre biologique » aux souches uropathogènes.

 

[1] On parle alors d’Escherichia coli uropathogènes (UPEC).

[2] En particulier la coordination d’un projet ANR avec comme partenaires la société VibioSphen et une équipe de l’institut travaillant sur le métabolisme du fer.

Des volontaires recherchés pour un essai vaccinal innovant contre le VIH

Posted on by Graziella Cara

Particules virales du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

Cellule infectée par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) examinée en microscopie électronique à balayage (MEB). © Inserm/Roingeard, Philippe 

 

La mise au point d’un vaccin préventif contre l’infection par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine) est une priorité pour lutter efficacement contre la transmission du virus. Le Vaccine Research Institute (VRI, ANRS-Inserm et Université Paris-Est Créteil) lance une campagne de recrutement de personnes volontaires pour participer à un essai de phase I[1] d’un vaccin préventif contre le VIH. Celui-ci fait appel à une technologie innovante et pourrait permettre d’obtenir un vaccin efficace qui manque à l’arsenal de lutte contre le VIH. Après avoir franchi toutes les étapes précliniques de développement, l’essai de phase I aura pour objectif d’évaluer la tolérance et la réponse immunitaire à ce vaccin. Pour réaliser cet essai, le VRI fait appel à des volontaires en Île-de-France (pour en savoir plus : https://volontaires.vaccine-research-institute.fr/).

En 2019, 1,7 million de nouvelles contaminations par le VIH, à l’origine du sida, ont été recensées dans le monde selon l’OMS. Même si les traitements offrent aux patients une vie quasiment normale, aucun médicament ne permet à l’heure actuelle de guérir de cette maladie. C’est pourquoi obtenir un vaccin préventif est primordial pour mettre fin à la transmission de ce virus. La mise au point d’un vaccin efficace se heurte à plusieurs obstacles scientifiques qui n’ont pas pu être surmontés par les vaccins « classiques » testés jusqu’à présent. La stratégie développée par le VRI a pour ambition de répondre à ces difficultés en faisant appel à une technologie innovante qui a montré des résultats prometteurs, après plusieurs années de recherche, au laboratoire et sur les modèles précliniques[2].

Le candidat vaccin du VRI, appelé « CD40.HIVRI.Env », repose sur l’injection d’anticorps monoclonaux[3] qui ciblent spécifiquement des cellules clés de la réponse immunitaire, les cellules dendritiques[4]. C’est la première fois qu’un vaccin vise directement ces cellules. Pour le Pr Yves Lévy, directeur du VRI, « il s’agit, avec ce vaccin, de diriger la réponse contre le VIH exactement au niveau des cellules les plus importantes pour l’éducation et l’activation du système immunitaire, c’est-à-dire les cellules dendritiques ». En effet, sur les anticorps monoclonaux du candidat vaccin est fixée une protéine de l’enveloppe du VIH : c’est elle que le système immunitaire doit apprendre à reconnaître pour neutraliser le virus.

L’essai de phase I est mené en double aveugle : une partie des participants recevra le candidat vaccin tandis que l’autre recevra un placebo. Cet essai évaluera la tolérance de différentes doses du vaccin qui sera administré soit seul, soit associé à un autre vaccin actuellement en développement en phase II/III.

Ce dernier, le « DNA-HIV-PT123 », est un vaccin à ADN[5] qui pourrait amplifier la réponse immunitaire et obtenir ainsi une meilleure efficacité. « Cet essai permettra également d’étudier l’effet de la combinaison du vaccin ciblant les cellules dendritiques et d’un vaccin ADN. L’objectif est de potentialiser l’effet des vaccins et de maintenir à long terme la réponse immunitaire, notamment la production d’anticorps, contre le VIH », déclare le Pr Yves Lévy.

Pour démarrer l’essai, le VRI recherche 72 volontaires âgés entre 18 et 65 ans et sans problème de santé (liste des critères d’inclusion disponible ici : https://volontaires.vaccine-research-institute.fr/devenir-volontaire/). La durée de participation à l’essai est de 12 mois, comprenant 8 visites à l’hôpital (chacune sera indemnisée). es participants devront continuer de se protéger contre tout risque de contamination par le VIH.

Afin de trouver ces participants, le VRI lance une grande campagne de recrutement de volontaires le 1er mars 2021 en Île-de-France.

Celle-ci s’appuie, entre autres, sur des affiches dans le métro et le RER, un partenariat avec Sida Info Service et un site dédié : https://volontaires.vaccine-research-institute.fr/. Les personnes qui le souhaitent peuvent manifester leur intérêt via cette plateforme. Elles seront recontactées pour une visite médicale préliminaire visant à vérifier qu’elles remplissent les critères pour participer à l’essai et à fournir toutes les explications nécessaires sur le candidat vaccin et le déroulement de l’essai.

La France est l’un des principaux acteurs internationaux de la recherche d’un vaccin préventif contre le sida. Le VRI, labellisé « laboratoire d’excellence » par l’État Français, a été établi par l’ANRS-Inserm et par l’Université Paris-Est Créteil (UPEC) afin de conduire des recherches visant à accélérer le développement de vaccins efficaces contre le VIH/sida.

 

[1] Essai de phase I : la première phase d’un essai clinique vise à évaluer la non-toxicité du traitement ou du vaccin testé. La phase II cherche à démontrer son efficacité et la dose optimale, tandis que la phase III compare son efficacité à un placebo ou à un traitement ou vaccin de référence s’il existe.

[2] Modèles précliniques : modèles animaux.

[3]Anticorps monoclonal : les anticorps sont des protéines fabriquées par les cellules du système immunitaire. Les anticorps monoclonaux sont des anticorps fabriqués en laboratoire à partir d’un clone de cellule. Ils ont la capacité de reconnaître et de cibler spécifiquement certaines cellules.

[4] Cellules dendritiques : cellules sentinelles réparties dans tout l’organisme, ayant la capacité de déclencher une réponse immunitaire.

[5] Vaccin à ADN : vaccin qui injecte un morceau d’ADN codant pour des protéines du virus dans des cellules humaines, qui le transcrivent en ARN, puis en protéines. Ces dernières sont reconnues par le système immunitaire et déclenchent une réponse immunitaire spécifique au virus. Cette technologie vaccinale ne modifie pas le matériel génétique des personnes qui la reçoivent.

Une avancée majeure dans la compréhension de la prédisposition du nouveau-né aux méningites à streptocoque du groupe B

Posted on by Graziella Cara

 

 

 

Chaque année à travers le monde, des milliers de nourrissons sont affectés par les méningites à streptocoques du groupe B. Souvent mortelle, la maladie peut aussi entraîner de lourdes séquelles chez les bébés qui survivent. Les adultes sont néanmoins épargnés par ce type de méningite. Des chercheurs de l’Inserm, du Collège de France, du CNRS, de l’Institut Pasteur, de l’Université de Paris et de l’AP-HP apportent désormais des éléments de réponse expliquant la prédisposition du nouveau-né à faire des méningites à Streptocoque du groupe B. Ils ont identifié et démontré que les récepteurs d’une protéine bactérienne permettant le franchissement de la barrière hémato-encéphalique[1] étaient surexprimés chez le nouveau-né et absents chez l’adulte. Les résultats de leurs travaux sont publiés dans la revue « Journal of Clinical Investigation ».

Les streptocoques du groupe B sont présents dans le microbiote vaginal de 20 à 30 % des femmes. Pour éviter l’infection du nouveau-né au moment de la naissance, qui pourrait entrainer une septicémie et dans les cas les plus graves, une méningite, de nombreux pays développés, dont la France, ont mis en place un dépistage vaginal quelques semaines avant l’accouchement. Les femmes porteuses de streptocoques du groupe B reçoivent dans ce cas des antibiotiques au moment de l’accouchement.

Cette stratégie a permis de réduire fortement l’incidence des infections à streptocoques du groupe B survenant durant la première semaine de vie mais n’a eu aucun effet sur celles survenant entre 1 semaine et 3 mois de vie.  

Par ailleurs, dans de nombreux pays du monde, aucun dépistage prénatal n’est proposé, et de nombreux bébés décèdent après la naissance d’une méningite à streptocoque du groupe B. Il s’agit donc d’un problème majeur de santé publique.

 

Prédisposition des nourrissons

Pour mieux comprendre la maladie et améliorer la prise en charge des mères et des enfants, la chercheuse Inserm Julie Guignot et son groupe de recherche à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris)[2] ont cherché à comprendre ce qui prédispose les nourrissons à cette maladie, alors que les enfants et les adultes ne sont qu’exceptionnellement concernés par ce type de méningite.

Dans de précédents travaux, les scientifiques avaient montré qu’un variant de streptocoque du groupe B était responsable de plus de 80 % des cas de méningites chez le nouveau-né. Ce variant exprime à sa surface des protéines spécifiques qui jouent un rôle essentiel dans le franchissement de la barrière hémato-encéphalique qui sépare le sang du cerveau.

Par des approches complémentaires, les chercheurs ont démontré qu’une des protéines exclusivement exprimées par ce variant reconnaissait de manière spécifique deux récepteurs présents dans les vaisseaux sanguins cérébraux qui constituent l’élément principal de la barrière hémato-encéphalique. Grâce à des prélèvements humains, ils ont démontré que ces récepteurs sont surexprimés chez les nouveau-nés. Ces récepteurs cérébraux ne sont en revanche pas présents chez l’adulte, ce qui explique que le streptocoque du groupe B n’est que très rarement responsable de méningites au-delà de la première année de vie, les bactéries ne pouvant atteindre le cerveau.

Grâce à des modèles animaux de méningite, les chercheurs ont confirmé leurs résultats, montrant que l’expression de ces récepteurs durant la période post-natale contribuait à la susceptibilité du nouveau-né à la méningite due au variant de streptocoque du groupe B.

Pour les chercheurs, ces résultats ouvrent des pistes thérapeutiques intéressantes. « L’idée serait de développer des traitements qui ciblent ces récepteurs au niveau de la barrière hémato-encéphalique. A plus long terme, nous aimerions étudier les facteurs de susceptibilité individuels conduisant au développement de ces infections. Ceci permettrait de réaliser un suivi personnalisé des nourrissons à risque nés de mère colonisée par ce variant », explique Julie Guignot.

 

[1] Barrière physiologique entre le sang et le cerveau qui protège ce dernier des substances toxiques et des micro-organismes pathogènes

[2] Le laboratoire Biologie moléculaire structurale et processus infectieux (CNRS/Institut Pasteur), le Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/Collège de France/INSERM), l’Institut pour l’avancée des biosciences (CNRS/INSERM/UGA), entre autres, ont également participé à ces travaux.

Covid-19 : premier cas de réinfection grave par le variant Sud-Africain

Posted on by Graziella Cara

En 3d par imagerie en feuillet de lumière, présence du virus dans les neurones du bulbe olfactif. © Nicolas Renier

L’équipe du service de médecine intensive et réanimation de l’hôpital Louis-Mourier AP-HP, dirigé par le Pr Jean-Damien Ricard, d’Université de Paris et de l’Inserm rapporte le premier cas grave d’un patient réinfecté par le variant Sud-Africain 501Y.V2 du SARS-CoV-2, quelques mois après une première infection par le SARS-CoV-2. Ce premier cas de réinfection par le variant Sud-Africain a fait l’objet d’une publication le 10 février 2021 dans la revue Clinical Infectious Diseases.

L’acquisition d’une immunité collective semble aujourd’hui la seule issue possible à l’épidémie de Covid-19. Des doutes persistent toutefois quant à la durée et la robustesse de l’immunité contre ce coronavirus. Des cas de réinfection par le virus à distance d’un épisode initial ont été décrits mais demeurent à ce jour relativement rares, et la plupart du temps bénins. L’émergence récente de nouveaux variants porteurs de mutations qui leur confèrent certains avantages sélectifs (plus grande contagiosité, virulence accrue et capacités d’échapper au système immunitaire) soulève de nouvelles inquiétudes.

Ces nouveaux variants, baptisés « Anglais », « Sud-Africain » ou « Brésilien » selon le pays dans lequel ils ont été décrits pour la première fois, sont actuellement associés à une nouvelle augmentation de l’incidence et de la mortalité liés au Covid-19. La crainte d’une possibilité de réinfection ou d’infections par ces nouveaux variants malgré la vaccination commence à émerger.

L’équipe du Professeur Jean-Damien Ricard, chef du service de médecine intensive et réanimation de l’hôpital Louis-Mourier AP-HP a récemment pris en charge un patient de 58 ans sans antécédent notable ayant présenté en septembre 2020 un premier épisode peu sévère de Covid-19 (fièvre et gêne respiratoire modérées), confirmé par RT-PCR. Ce premier épisode s’était résolu spontanément et la guérison avait été confirmée par deux tests PCR négatifs en décembre 2020. En janvier 2021, le patient est réadmis aux urgences de l’hôpital Louis-Mourier AP-HP pour une récurrence de la fièvre avec gêne respiratoire. Le test PCR SARS-COV-2 se révèle à nouveau positif, et le séquençage du virus, réalisé au sein du service de virologie dirigé par le Pr Diane Descamps au sein de l’hôpital Bichat-Claude-Bernard AP-HP montre la présence de mutations caractéristiques du variant Sud-Africain 501Y.V2. Le patient a rapidement développé un syndrome de détresse respiratoire aiguë nécessitant une prise en charge en réanimation par intubation et ventilation mécanique. Il ne présentait aucun stigmate biologique d’immunodépression.

La sérologie SARS-CoV-2 en début d’hospitalisation était positive, suggérant que l’immunité développée à l’issue de la première infection n’a pas permis d’éviter la réinfection par le variant Sud-Africain.

Le virus responsable du premier épisode infectieux n’a pas pu faire l’objet d’un séquençage. Toutefois, la survenue de la première infection un mois avant la première description du variant 501Y-V2 en Afrique du Sud, et trois mois avant son premier signalement en France, écarte la possibilité d’une récurrence de la première infection.

Les Dr Noémie Zucman et Fabrice Uhel rapportent donc dans ce travail, la première description d’une réinfection grave par le nouveau variant Sud-Africain du virus SARS-Cov2. Si les données épidémiologiques et expérimentales suggèrent qu’une première infection est capable d’induire une immunité protectrice satisfaisante pendant au moins 6 mois, des cas avérés de réinfection malgré la présence significative dans le sang d’anticorps neutralisants ont été rapportés. Le variant Sud-Africain 501Y-V2 s’est rapidement répandu dans le monde entier depuis décembre 2020. Il est caractérisé par la présence de mutations dans les régions codant pour la protéine Spike qui lui confèrent une plus grande contagiosité. L’impact de ces mutations sur l’efficacité des vaccins n’est pas encore clairement établi à ce jour.

Dans l’attente de données scientifiques complémentaires permettant de mieux évaluer l’immunité croisée et l’efficacité des vaccins contre les nouveaux variants du SARS-CoV-2, la plus grande prudence reste de mise et le strict respect des règles barrières demeure une règle essentielle, y compris chez les personnes vaccinées ou ayant déjà présenté un premier épisode de Covid-19.

Coronavirus : Diminution rapide des anticorps neutralisant le SARS-CoV-2 chez les professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19

Posted on by Graziella Cara

Nouveau coronavirus SARS-CoV-2Micrographie électronique de transmission des particules du virus SARS-CoV-2. Image capturée et colorisée Integrated Research Facility (IRF) in Fort Detrick, Maryland. ©NIAID

Des chercheurs de Sorbonne Université, de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, de l’Inserm et de l’Institut Pasteur ont mené des travaux dans le but d’étudier la persistance des anticorps neutralisants le SARS-CoV-2 chez des professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19. Ces travaux qui seront publiés le 8 février 2021 dans Nature Communications, montrent que la réponse humorale[1] neutralisant le SARS-CoV-2 est associée aux anticorps dirigés contre le récepteur de la protéine S du virus et que ce caractère neutralisant diminue au cours du temps, pouvant même disparaître dès deux mois après l’infection naturelle.

A l’heure de la vaccination, les corrélats de protection[2] contre le SARS-CoV-2 ne sont pas encore clairement définis et posent la question du taux minimal d’anticorps nécessaire afin d’être protégé de l’infection par le SARS-CoV-2 ou des formes sévères de COVID-19. Ces corrélats sont très souvent associés aux anticorps neutralisants, des anticorps particuliers permettant de prévenir l’infection en bloquant l’entrée du virus dans ses cellules cibles.

Il apparaissait donc important aux chercheurs et biologistes du service de virologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et de l’équipe THERAVIR[3] de l’Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique (IPLESP-Sorbonne Université/Inserm), en collaboration avec plusieurs services du groupe hospitalo-universitaire AP-HP-Sorbonne Université  et de l’Institut Pasteur[4], d’étudier au cours du temps l’apparition et la persistance de différents type d’anticorps (IgG, IgA et IgM) ainsi que leur caractère neutralisant chez des professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19.

Les résultats de cette étude montrent que l’ensemble de ces professionnels a développé des anticorps entre 2 et 4 semaines après le début des symptômes ainsi qu’une réponse neutralisante au SARS-CoV-2.

Cette réponse neutralisante était associée aux anticorps de type IgG et IgA dirigés contre la protéine S du virus et plus particulièrement, le receptor binding domain, (RBD) responsable de l’interaction avec l’angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), le récepteur cellulaire du virus (qui lui permet de s’arrimer aux cellules pour les infecter).

Les chercheurs ont montré que les anticorps IgA systémiques, essentiels à la protection des muqueuses, étaient les anticorps principalement responsables de la réponse neutralisante précoce. Cependant, cette réponse neutralisante déclinait rapidement dès 2 mois après le début des symptômes et pouvait même disparaître chez 15% des professionnels, associés au déclin et à la disparition des anticorps IgA dans le sérum.

Malgré cette diminution de la réponse neutralisante, le taux des anticorps IgG, habituellement considérés comme protecteurs et à longue durée de vie se maintenait entre 2 et 3 mois après le début des signes.

En conclusion, cette étude met en évidence l’importance de la protection précoce médiée par les anticorps IgA et pose la question de la persistance à long terme des anticorps neutralisants le SARS-CoV-2 et donc de l’immunité protectrice au cours du temps chez les professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19. Les résultats portant exclusivement sur l’immunité humorale, ils ne prennent pas en compte l’immunité cellulaire générée en réponse à l’infection par le SARS-CoV-2. Par la suite, il serait donc intéressant d’évaluer la persistance d’une réponse cellulaire mémoire chez ces professionnels ainsi que la réponse anticorps IgA au niveau des muqueuses respiratoires.

Ces travaux sont en faveur d’un maintien des mesures de protection et des gestes barrières et de l’intérêt de la vaccination des professionnels de santé ayant fait un COVID-19.

 

[1] En opposition à l’immunité cellulaire, la réponse humorale est l’immunité adaptative par production d’anticorps.

[2] Un corrélat de protection est une preuve indirecte, le plus souvent sérologique, de l’existence d’une protection contre une maladie donnée.

[3] Equipe THERAVIR : Stratégies thérapeutiques contre l’infection VIH et les maladies virales associées

[4] Unité virus et immunité

S’intéresser à la charge virale pour comprendre l’évolution vers des formes graves de Covid-19

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Cellule infectée par le SARS-CoV-2. © Sébastien Eymieux et Philippe Roingeard, INSERM – Université de Tours

Quels sont les facteurs prédictifs de l’évolution de la Covid-19 vers une forme grave ? Un an après le début de la pandémie, cette interrogation demeure au cœur des efforts de recherche. Des chercheurs de l’Inserm et de l’université de Paris se sont intéressés à la question en se penchant sur le lien entre la cinétique virale et l’évolution de la maladie. Ces travaux s’appuient sur les données de la cohorte French Covid promue par l’Inserm et sont publiés dans le journal PNAS.

Alors que certains patients infectés par le SARS-CoV-2 ne présentent que des symptômes légers de la Covid-19, une minorité évolue vers des formes graves de la maladie. Mieux comprendre les facteurs qui déterminent cette évolution est primordial pour améliorer leur prise en charge et diminuer la mortalité. 

Une équipe menée par le chercheur Inserm Jérémie Guedj au sein du laboratoire IAME (Inserm/université de Paris) a analysé les données biologiques de 655 patients hospitalisés pour une infection par le SARS-CoV-2, inclus dans la cohorte French Covid.

L’objectif était de mieux comprendre le lien entre la cinétique virale (la quantité de virus présente dans le compartiment nasopharyngé au cours du temps) et l’évolution de la maladie.

Leur étude permet de mettre en évidence deux points essentiels : plus la personne est âgée, plus elle met du temps à éliminer la charge virale dans le compartiment nasopharyngé. De plus cette dynamique virale est associée à la mortalité.

La charge virale n’est certes pas le seul déterminant de l’évolution de la maladie vers une forme grave et le décès, mais elle joue un rôle important. Si la Covid-19 est souvent décrite comme une pathologie inflammatoire, il est donc nécessaire de prendre aussi en compte ces aspects virologiques dans la prise en charge et l’accompagnement des patients hospitalisés.

 De ce fait, ces travaux soulignent aussi la nécessité de poursuivre les recherches sur la mise au point de traitements antiviraux.

Les chercheurs montrent notamment par modélisation qu’une réduction de la durée du portage viral grâce à l’administration d’un traitement dès l’admission à l’hôpital pourrait améliorer sensiblement le pronostic des patients, en particulier les plus âgés.

Covid-19 : Comprendre la réponse immunitaire précoce

Posted on by Graziella Cara

 

Cellule infectée par le SARS-CoV-2. © Sébastien Eymieux et Philippe Roingeard, INSERM – Université de Tours

Alors que la pandémie de Covid-19 se poursuit, les scientifiques font chaque jour des progrès notables pour mieux comprendre la transmission du coronavirus SARS-CoV-2 ainsi que la réponse immunitaire qu’il déclenche lors d’une infection. Des chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP et Université de Paris, en collaboration avec la Rockefeller University à New-York, apportent de nouvelles données concernant les étapes très précoces de la réponse immunitaire. Les résultats sont publiés dans le Journal of Experimental Medicine.

Comprendre la réponse immunitaire anti-SARS-CoV-2 est une étape essentielle dans l’identification des sujets à risque de maladie Covid-19 grave et dans la mise en place de stratégies thérapeutiques efficaces. Si de nombreuses études ont été réalisées chez des patients à des stades avancés de l’infection, lorsqu’ils présentent déjà des signes de gravité, les étapes très précoces de la réponse immunitaire contre le virus demeurent en grande partie inconnues.

Grâce à une collaboration étroite entre les équipes Inserm d’Ali Amara, virologue, et Vassili Soumelis, immunologiste à l’Institut de Recherche Saint-Louis (Université de Paris/Inserm/AP-HP), une étude publiée dans le Journal of Experimental Medicine a pu caractériser la réponse immunitaire innée[1] dans les 24 à 48h suivant un contact avec le virus SARS-CoV-2.

Les chercheurs ont utilisé des cellules immunitaires appelées « plasmocytoïdes pré-dendritiques » comme modèle de cellules immunitaires innées jouant un rôle essentiel dans l’immunité antivirale en produisant de grandes quantités d’interféron-alpha[2].

Ils ont reconstitué la réponse immunitaire précoce au virus en mettant en contact ces cellules modèles avec des souches primaires de SARS-CoV-2 isolées à partir de patients atteints de Covid-19.

L’analyse de cette réponse reconstituée in vitro a permis de montrer que le SARS-CoV-2 induisait une activation efficace et complète des cellules plasmocytoïdes pré-dendritiques. Celles-ci produisaient alors des quantités importantes d’interféron-alpha (première ligne de défense contre les virus) et se différenciaient en cellules dendritiques capables d’activer les lymphocytes T (qui correspondent aux cellules de l’immunité spécifique). Les chercheurs ont par ailleurs pu montrer que cette activation des cellules plasmocytoïdes pré-dendritiques était partiellement inhibée par l’hydroxychloroquine, ce qui inciterait à la prudence dans l’utilisation de cette molécule.

Dans une deuxième partie du travail, les équipes ont collaboré avec l’équipe de Jean-Laurent Casanova de l’Institut Imagine (Inserm/université de Paris/AP-HP) et de la Rockefeller University à New-York, enfin d’étudier la réponse des cellules plasmocytoïdes pré-dendritiques issus de patients présentant des déficits génétiques pour certains gènes importants de l’immunité innée. L’objectif était de préciser les mécanismes moléculaires intervenant dans la réponse de ces cellules immunitaires au SARS-CoV-2.

Ces expériences effectuées à partir de prélèvements directement obtenus des patients ont montré que la réponse des cellules plasmocytoïdes pré-dendritiques est dépendante des molécules UNC93B et IRAK-4, deux molécules importantes de l’immunité innée antivirale. L’ensemble de ce travail permet de préciser la réponse immunitaire précoce au virus SARS-CoV-2 ainsi que certains de ses déterminants moléculaires.

L’étude suggère que le système immunitaire est naturellement armé pour répondre au SARS-CoV-2 et que des défauts dans la réponse des cellules plasmocytoïdes pré-dendritiques, notamment dans la production précoce d’interféron-alpha, pourraient contribuer à l’évolution de l’infection vers une forme grave.

 

[1] L’immunité innée constitue la première barrière de défense de l’organisme. Elle est déclenchée dès que l’organisme est exposé à une bactérie ou un virus (par exemple le SARS-CoV-2). Les cellules de l’immunité innée peuvent contribuer à détruire totalement les microbes détectés ou les présenter aux mécanismes de l’immunité acquise pour faciliter leur destruction par des mécanismes spécifiques (lymphocytes T et B)

[2] Les interférons sont des cytokines (protéines) dont la production est induite suite à une infection virale, une infection bactérienne, une infection parasitaire ou à la présence de cellule tumorales. Leur fonction principale est d’interférer avec la réplication virale, mais ils ont également une action antibactérienne, antiproliférative et d’activation d’autres cellules immunitaires.

Discovery arrête de tester le Remdesivir contre la Covid-19, faute de preuves de son efficacité

Posted on by Graziella Cara

© hal-gatewood-AypaEmWVH8I-unsplash

L’essai clinique Discovery a été initialement lancé en mars 2020 par l’Inserm pour évaluer les traitements possibles contre la Covid-19. Son expansion européenne a été rendue possible par le projet EU-RESPONSE[1] financé par la Commission européenne (voir détails dans l’encadré ci-dessous). Le 13 janvier 2021, les comités de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) de l’essai ont évalué toutes les données d’un rapport intermédiaire basé sur 776 patients dont 389 avaient reçu du Remdesivir et 387, des soins standard. L’efficacité du traitement a été évaluée après 15 jours et mesurée sur l’échelle de référence de l’OMS. À la suite de cette évaluation, le DSMB a recommandé de suspendre le recrutement des patients dans le bras thérapeutique testant le Remdesivir.

Cette recommandation était basée sur le manque de preuves de l’efficacité du Remdesivir après 15 jours et sur une très faible probabilité de conclure avec l’inclusion de participants supplémentaires. Il n’y avait également aucune preuve de l’efficacité du traitement au jour 29, ni à partir des résultats d’une analyse limitée aux participants à risque modéré au jour 15. Cette recommandation a été approuvée par le comité directeur de Discovery Europe.

Les chercheurs de Discovery consolident désormais les données sur tous les participants inclus dans l’étude clinique afin de publier leurs résultats scientifiques détaillés dans une revue scientifique à comité de lecture.

L’essai de Discovery Europe se poursuivra dans 80 centres de 14 pays européens afin d’évaluer une combinaison de deux anticorps monoclonaux ciblés sur le virus SARS CoV2. Outre le déploiement de vaccins, il reste primordial de trouver de nouveaux médicaments et de fournir des preuves solides de leur efficacité sur les patients touchés par la Covid-19.

L’essai Discovery a été initialement lancé en mars 2020 par l’Inserm pour évaluer les traitements possibles pour la Covid-19. Un accord a été signé avec l’essai Solidarité de l’OMS afin qu’il devienne un essai complémentaire de Solidarité. Discovery fait désormais partie du projet EU-RESPONSE (Discovery Europe), financé par Horizon 2020, le programme de recherche et d’innovation de l’UE. Il s’agit d’un essai multicentrique adaptatif randomisé pour l’évaluation de l’efficacité clinique et virologique, ainsi que de la sécurité, d’un traitement candidat par rapport à la norme de soins chez des patients adultes hospitalisés pour la Covid-19. La première série de traitements testés a comporté le lopinavir/ritonavir, le lopinavir/ritonavir plus IFN–1a, l’hydroxychloroquine et le remdesivir. Le principal critère d’évaluation est l’état clinique des patients au jour 15, mesuré sur l’échelle ordinale à 7 points de l’OMS.

En juin 2020, les DSMB de Solidarité ont recommandé d’arrêter le bras hydroxychloroquine pour cause de futilité et les deux bras contenant du lopinavir/ritonavir pour cause de futilité et de sécurité. En juillet 2020, la poursuite de l’évaluation du remdesivir, médicament approuvé pour une autorisation de mise sur le marché conditionnelle dans l’Union européenne, avait été jugé importante pour disposer de plus de données pour évaluer pleinement son efficacité.

[1] https://cordis.europa.eu/project/id/101015736

Covid-19 : des leurres biologiques sous forme de vésicules pour stopper l’infection du virus SARS-CoV-2

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Microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2 © Philippe Roingeard et Sébastien Eymieux, unité Inserm U1259, Morphogenèse et antigénicité du VIH et des virus des hépatites, Université de Tours, France

 

Des chercheurs de l’Institut Curie et de l’Inserm, en collaboration avec le CNRS et l’Institut Pasteur, ont démontré in vitro le pouvoir anti-infectieux de vésicules extracellulaires[1] portant à leur surface les récepteurs du virus SARS-CoV-2, responsable de la pandémie Covid-19. Ces résultats, qui viennent d’être publiés dans The Journal of Extracellular Vesicles, révèlent une piste thérapeutique de traitement local de la Covid-19 qui reste à explorer et confirmer par des études de faisabilité et d’efficacité.

Le virus SARS-CoV-2, responsable de la pandémie Covid-19, infecte les cellules du corps humain. La surface de ce virus est recouverte d’une protéine « S » (pour Spike, pointe en anglais) qui lui donne l’aspect caractéristique de ce type de virus en forme de « couronne ». Pour pénétrer dans les cellules, cette protéine S se lie un récepteur présent à la surface des cellules humaines, en particulier celles du poumon, le récepteur ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2). Après cette fixation, un autre récepteur membranaire présent à la surface des cellules hôtes, le récepteur TMPRSS2 (transmembrane protease serine 2) transforme la protéine S, permettant au virus d’entrer dans la cellule.

Au sein de l’unité « Immunité et Cancer » de l’Institut Curie, l’équipe « Vésicules extracellulaires, réponses immunes et cancer » dirigée par Clotilde Théry, directrice de recherche Inserm, est parvenue à isoler – à partir de cellules en culture- des vésicules extracellulaires1 portant à leur surface le récepteur ACE2, avec ou sans le récepteur TMPRSS2. Ces travaux ont été menés en collaboration avec l’équipe « Immunité innée » de Nicolas Manel (Institut Curie/ CNRS/Inserm) et avec des chercheurs de l’unité « Virus et immunité » (Institut Pasteur/CNRS).

Les résultats ont montré que ces vésicules sont reconnues par la protéine S du SARS-CoV-2. Ces vésicules servent donc de « leurre biologique » qui piège le virus en l’empêchant de se fixer aux cellules et en diminuant son pouvoir d’infection.

L’efficacité anti-infectieuse de ces vésicules est directement corrélée à la quantité de récepteurs ACE2 qu’elles portent. Par ailleurs, cette efficacité est meilleure quand TMPRSS2 est aussi présente à la surface des vésicules. De plus, elle est bien supérieure à celle d’une protéine ACE2 non intégrée dans les vésicules.

« Les vésicules que nous avons isolées servent de leurre au virus SARS-CoV-2 et le neutralisent. Elles pourraient donc être facilement utilisées en traitement local contre la Covid-19. Nous devons compléter nos résultats avec des études supplémentaires mais nous comptons poursuivre et approfondir cette piste thérapeutique inédite et unique », a déclaré Clotilde Théry.

Une forme médicamenteuse de ces vésicules ACE2/TMPRSS2 pourrait donc constituer une nouvelle forme de traitement local pour diminuer les risques d’infection ou réduire son ampleur, lors d’une exposition au virus.

Cependant, des études plus précises de faisabilité, d’efficacité dans les conditions de l’infection humaine, et d’effets secondaires potentiels devront être menées avant de développer un tel médicament.

[1] Ces vésicules sont des sortes de « bulles » de petite taille qui sont naturellement produites dans notre corps et dont la surface ressemble à celle des cellules humaines

Une équipe dédiée à l’étude des vésicules extracellulaires et à leurs potentiels thérapeutiques.

Les cellules humaines sécrètent dans leur environnement des vésicules membranaires qui agissent comme des messagers intercellulaires. Depuis de nombreuses années, l’équipe Inserm menée par Clotilde Théry à l’Institut Curie est spécialisée dans l’étude de ces vésicules extracellulaires et de leur implication dans les processus physiopathologiques, et en particulier dans les cancers. Elle cherche notamment à comprendre le rôle de ces vésicules lorsqu’elles sont sécrétées par les cellules immunitaires ou les cellules tumorales. Les chercheurs décryptent leur rôle dans la progression des tumeurs ; plus encore, ils étudient le potentiel thérapeutique de ce type de vésicules dans le cancer.

Un nouveau mécanisme impliqué dans le développement d‘infections bactériennes persistantes

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Staphylocoques dorés (bactéries Staphylococcus aureus) en vert adhérant à des kératinocytes, en rouge. © Inserm/Tristan, Anne

Les infections bactériennes dites « persistantes » constituent un problème de santé publique majeur. Elles sont associées à des échecs importants des traitements antibiotiques. Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Rennes 1, en collaboration avec une équipe de recherche basée en Suisse, ont mis en évidence un nouveau mécanisme permettant d’expliquer l’entrée en persistance de la bactérie Staphylococcus aureus, ou staphylocoque doré. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Microbiology.

La persistance désigne la capacité de bactéries à survivre à des doses élevées d’antibiotiques, sans pour autant être résistantes. Elles deviennent persistantes en ralentissant leur croissance, un peu comme si elles entraient en « hibernation » pour se protéger des traitements antibiotiques. La présence de telles bactéries tolérantes aux antibiotiques représente un problème majeur de santé publique. En effet, lorsque les antibiotiques sont arrêtés, certaines d’entre elles se « réveillent » et sont susceptibles de se multiplier à nouveau. Le risque de rechute et d’infections bactériennes chroniques est alors très élevé.

La plupart des mécanismes menant à la formation de la persistance demeurent inconnus. Dans leur étude, les chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Rennes 1 au sein du laboratoire « ARN régulateurs bactériens et médecine » se sont intéressés à la bactérie Staphylococcus aureus (le staphylocoque doré).  Celle-ci arrive en tête des pathogènes responsables d’infections nosocomiales (infections contractées à l’hôpital) et est également impliquée dans de nombreuses intoxications alimentaires.  

Lutter contre les infections bactériennes chroniques

Dans leurs travaux, les chercheurs se sont intéressés un ARN non codant des staphylocoques dorés, c’est-à-dire à un ARN non traduit en protéines.

Ils ont montré qu’une fois positionné sur les ribosomes[1] des staphylocoques, cet ARN (désigné sous le nom d’antitoxine SprF1) diminue la synthèse des protéines pendant la croissance de la bactérie (il s’agit du phénomène d’hibernation évoqué plus haut). Ce mécanisme favorise la formation de staphylocoques persistants qui deviennent insensibles aux antibiotiques.

« Nous mettons en évidence un processus moléculaire guidé par l’ARN où l’interaction entre cet ARN SprF1 et le ribosome est impliquée dans la formation de bactéries persistantes aux antibiotiques, elles-mêmes largement impliquées dans les infections staphylococciques chroniques », souligne Brice Felden, le professeur à l’Université de Rennes 1 qui a supervisé ces travaux.  

Ces résultats permettent en outre d’envisager une nouvelle classe d’anti-infectieux ciblant les bactéries persistantes, et donc de nouveaux traitements pour les infections chroniques à staphylocoques dorés. « Forts de ces résultats, nous souhaitons utiliser développer des molécules contre les bactéries persistantes en ciblant l’antitoxine SprF1. Cette stratégie vise ainsi à compléter l’arsenal thérapeutique mis à disposition des cliniciens, qui sont de plus en plus confrontés à des maladies bactériennes chroniques », déclare Marie-Laure Pinel-Marie qui a coordonné ces travaux. 

 

Ces résultats ont fait l’objet d’un dépôt de brevet européen.

 

[1] Des particules présentes dans toutes les cellules qui sont les « usines » à fabrication des protéines.

Le microbiote intestinal participe au fonctionnement du cerveau et à la régulation des humeurs

Posted on by Graziella Cara

© Pascal Marseaud

La dépression est un trouble mental qui touche plus de 264 millions de personnes de tous âges dans le monde. La compréhension de ces mécanismes est essentielle pour le développement de stratégies thérapeutiques efficaces. Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et du CNRS ont conduit une étude qui montre qu’un déséquilibre de la communauté bactérienne intestinale peut provoquer un effondrement de certains métabolites qui est responsable de l’état dépressif. Ces résultats, montrant qu’un microbiote intestinal sain contribue au fonctionnement normal du cerveau, ont été publiés dans Nature Communications le 11 décembre 2020.

La population bactérienne de l’intestin, ou microbiote intestinal, constitue le plus grand réservoir de bactéries de l’organisme. De plus en plus de travaux montrent combien l’hôte et son microbiote intestinal constituent un bel exemple de systèmes ayant des interactions mutuellement bénéfiques. De récentes observations ont d’ailleurs révélé une association entre troubles de l’humeur et altérations du microbiote intestinal. C’est ce qu’avait mis en lumière un consortium de chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm en démontrant l’existence d’un lien entre le microbiote intestinal et l’efficacité de la fluoxetine, une molécule fréquemment utilisée comme antidépresseur. Pourtant, certains mécanismes de la dépression, première cause d’incapacité dans le monde, restaient encore inconnus.

Des chercheurs viennent de découvrir dans un modèle animal comment une modification du microbiote intestinal, engendrée par un stress chronique, peut être à l’origine d’un état dépressif notamment en provoquant un effondrement de métabolites lipidiques (petites molécules issues du métabolisme) dans le sang et le cerveau.

La baisse de ces métabolites lipidiques, appelés cannabinoïdes endogènes (ou endocannabinoïdes) se traduit par un profond défaut de fonctionnement du système de communication dérivé de ces mêmes métabolites.

 

© Pascal Marseaud

Ces métabolites se lient sur des récepteurs qui sont également la principale cible du THC, le composant actif le plus connu du cannabis.

Les chercheurs ont découvert que lorsque les endocannabinoïdes n’étaient plus présent dans une région clé du cerveau qui participe à la formation de nos souvenirs et des émotions, l’hippocampe, un état dépressif survenait.

Pour arriver à ces résultats, les chercheurs ont étudié les microbiotes d’animaux sains et d’animaux présentant des troubles de l’humeur. Comme l’explique Pierre-Marie Lledo, responsable de l’unité Perception et mémoire à l’Institut Pasteur (CNRS/Institut Pasteur) et co-dernier auteur de l’étude : « de façon surprenante, le simple transfert du microbiote d’un animal présentant des troubles d’humeur à un animal en bonne santé suffit à induire des modifications biochimiques, et conférer des comportements synonymes d’un état dépressif chez ce dernier ».

Les chercheurs ont identifié certaines espèces bactériennes qui sont fortement diminuées chez les animaux présentant des troubles d’humeur. A l’inverse, ils ont montré qu’avec un traitement oral avec ces mêmes bactéries, il est possible de restaurer un niveau normal de ces dérivés lipidiques et, par conséquent, traiter l’état dépressif.

Ainsi, ces bactéries pourraient agir en tant qu’antidépresseur. On parle alors de « psychobiotiques ».

« Cette découverte démontre comment le microbiote intestinal contribue au fonctionnement normal du cerveau» poursuit Gérard Eberl, responsable de l’unité Microenvironnement et immunité (Institut Pasteur/Inserm) et co-dernier auteur de l’étude. En cas d’un déséquilibre de cette communauté bactérienne, certains lipides essentiels au bon fonctionnement du cerveau disparaissent, ce qui favorise l’émergence d’un état dépressif. Dans ce cas précis, l’usage de certaines bactéries pourrait être un levier efficace pour rétablir un microbiote sain et lutter plus efficacement contre les troubles de l’humeur.

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