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Catégorie : Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Des anticorps particulièrement actifs pour faire barrière au SARS-CoV-2

Posted on by Graziella Cara

Image colorisée de cellules bronchiques humaines (bleues) infectées par le virus SARS-CoV-2 (orange). 

© Institut Pasteur. Image par Rémy Robinot, Mathieu Hubert, Vincent Michel, Olivier Schwartz & Lisa Chakrabarti, colors by Jean Marc Panaud

Des équipes de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, de Sorbonne Université, de l’Inserm et de l’Institut Pasteur ont mené des travaux pour étudier le rôle que jouent les anticorps de type IgA dans la protection de l’organisme contre la Covid-19 au niveau des muqueuses, notamment respiratoires. Ces travaux sous presse dans Science Translational Medicine, et qui font l’objet d’une pré-publication le lundi 7 Décembre 2020 sur le site de la revue Science Translational Medicine, montrent que la réponse des anticorps IgA joue un rôle primordial pour neutraliser le virus SARS-CoV-2 de manière précoce et particulièrement efficace.

Les anticorps de type IgA jouent un rôle essentiel dans la protection de l’organisme au niveau des muqueuses, notamment respiratoires. Il était donc logique d’étudier cette réponse anticorps particulière chez les patients infectés par le virus SARS-CoV-2. Les chercheurs et cliniciens affiliés au Centre de Recherche CIMI (Sorbonne Université et Inserm) en collaboration avec plusieurs services cliniques de l’APHP-Sorbonne Université et des équipes de l’Institut Pasteur, montrent que la réponse IgA joue un rôle primordial pour neutraliser le virus SARS-CoV-2 de manière précoce et particulièrement efficace.

D’une manière un peu surprenante, les anticorps IgA sont même souvent les premiers anticorps spécifiques du virus détectables. Un profil inhabituel puisque le dogme immunologique veut que la réponse IgM soit dominante lors de la rencontre avec un pathogène inconnu. La stimulation induite par le virus induit une expansion très importante de jeunes cellules sécrétrices d’anticorps IgA (plasmablastes) qui circulent entre le sang et les muqueuses au niveau desquelles elles sont capables de résider. Toutefois, cette réponse des anticorps IgA est lentement déclinante, y compris au niveau salivaire.

Les équipes en charge de ces travaux montrent que dans les premières semaines qui suivent l’infection, les anticorps de type IgA assurent la majeure partie du travail de neutralisation du virus.

Le taux de ces anticorps diminue rapidement dans le sang pour devenir faiblement détectable chez la plupart des sujets 30 jours après le début des symptômes. Ces anticorps restent toutefois plus longtemps détectables et actifs dans la salive (jusqu’à 73 jours après le début des symptômes) même si ce niveau de protection locale semble lui aussi décliner lentement. Chez un sous-groupe de patients ayant présenté une forme ambulatoire peu sévère, il est en effet rapporté qu’environ 6 mois après le comptage, la salive n’exerce plus de pouvoir neutralisant sur le virus. Ces résultats préliminaires sur la salive n’impliquent pas forcément une absence de protection au niveau tissulaire, surtout chez les patients ayant présenté une forme plus sévère de la maladie.

En conclusion, ce travail met en évidence le caractère puissamment protecteur de l’IgA. Il pose la question du rôle possible de l’IgA sécrétoire dans la limitation de la transmission du virus.

Il sera donc intéressant d’évaluer dans quelle mesure les différents vaccins bientôt largement disponibles pourraient induire, ou pas, une réponse IgA systémique, voir mucosale.

Si nécessaire, il pourra être envisagé d’inclure à terme une stimulation locale dans nos stratégies vaccinales, sous la forme par exemple de nébulisations locales.

Les résultats de l’essai Solidarity/Discovery publiés dans le New England Journal of Medicine

Posted on by Léa Surugue

© Adobe Stock

Dès le début de la pandémie, l’Inserm via son consortium REACTing a mis en place Discovery, un essai clinique européen visant à évaluer l’efficacité de quatre traitements antiviraux repositionnés dans l’indication de Covid-19 nécessitant une hospitalisation (le remdesivir, l’hydroxychloroquine, le lopinavir et l’interferon beta-1a). En parallèle, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a mis en place un grand consortium d’essais cliniques baptisé Solidarity, dont l’objectif était également de tester l’efficacité de ces quatre traitements. Discovery a donc rejoint Solidarity afin de contribuer à lui fournir des données solides et rigoureuses. Les premiers résultats de Solidarity sont désormais publiés dans le New England Journal of Medicine.

Lancé en mars 2020 sous l’égide de l’essais clinique mondial Solidarity de l’OMS, Discovery est un essai clinique d’efficacité et de tolérance. Il s’agit du seul essai académique européen de grande ampleur portant sur les traitements de la Covid-19.

Portant notamment sur des patients hospitalisés en France et dans d’autres pays européens pour Covid-19 sévère, cet essai est randomisé (les traitements sont attribués aléatoirement aux participants) et ouvert (soignants et patients sont informés du traitement attribué). Les données obtenues dans Discovery font partie des données analysées dans le cadre de Solidarity et présentées dans l’étude du New England Journal of Medicine.

L’analyse porte sur 11,330 patients adultes dans 405 hôpitaux répartis dans 30 pays et inclus les « essais filles » de Solidarity. Les patients étaient divisés en différents groupes pour recevoir soit :

  • La combinaison remdesivir + soins standards
  • La combinaison hydroxychloroquine + soins standards
  • La combinaison opinavir + soins standards
  • La combinaison interferon ou interferon et lopinavir + soins standards
  • Les soins standards administrés à tous les patients hospitalisés pour cause de Covid-19 sévère

Les résultats suggèrent qu’aucun de ces traitements n’a d’effet sur l’amélioration clinique des patients. Aucun d’entre eux ne diminue significativement la mortalité globale, le risque d’avoir recours à la ventilation mécanique ou encore la durée d’hospitalisation.

 Dans le cadre de Solidarity et Discovery, la décision a toutefois été prise de poursuivre les inclusions dans le groupe remdesivir. En effet, la métanalyse présentée dans l’étude suggère que, si la mortalité n’est pas réduite chez les personnes en réanimation sous ventilation mécanique ayant reçu du remdesivir, elle montre que le remdesivir pourrait diminuer légèrement la mortalité dans le sous-groupe des patients hospitalisés ne nécessitant pas de ventilation mécanique. De plus, alors que pour toutes les autres combinaisons thérapeutiques testées dans Solidarity, un consensus scientifique se dégage concernant leur absence d’efficacité contre la Covid-19, les données publiées dans d’autres études restent encore contradictoires concernant le remdesivir.

La décision des investigateurs de poursuivre les inclusions dans ce groupe vise donc à apporter de nouvelles données afin de trancher définitivement sur l’intérêt du remdesivir contre les formes sévères de Covid-19.

Discovery a bénéficié d’un financement de la part de la Commission Européenne et inclus actuellement des patients hospitalisés pour Covid-19 sévère dans cinq pays européens (d’autres pays européens vont bientôt suivre et sont en attente des autorisations réglementaires).

Trois premiers essais cliniques vaccinaux prévus à partir du mois de décembre via la plateforme COVIREIVAC de l’Inserm

Posted on by Léa Surugue

Même si des vaccins sont autorisés dans les prochains mois, la poursuite des essais via COVIREIVAC est nécessaire. © Adobe Stock

A la demande du Ministère des Solidarités et de la Santé et du Ministère de l’Enseignement Supérieur, de la Recherche et de l’Innovation, la France, forte de l’excellence de sa recherche clinique en matière de vaccination s’est organisée pour contribuer à l’évaluation des candidats vaccins contre la Covid-19 les plus prometteurs via la plateforme COVIREIVAC de l’Inserm. Trois essais cliniques vaccinaux devraient démarrer en France dès le mois de décembre sous réserve de l’accord des autorités réglementaires. Si les annonces de plusieurs laboratoires pharmaceutiques ces dernières semaines suscitent les espoirs quant à la possibilité de développer et de commercialiser rapidement un vaccin efficace contre la Covid-19, il est indispensable de développer plusieurs vaccins et de compléter la collecte de données, y compris sur ceux ayant des résultats préliminaires prometteurs.

Des accords pour lancer des essais cliniques vaccinaux en France via la plateforme COVIREIVAC de l’Inserm sont conclus avec les industriels Astra Zeneca, Janssen et Moderna. Ces derniers ont été scrupuleusement sélectionnés après avis du Comité scientifique vaccins Covid-19.

Les dossiers ont été déposés auprès de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé) et d’un CPP (Comité des Protections des Personnes).  Les essais pourront donc démarrer en décembre sous réserve de l’accord de ces autorités réglementaires. 

Même si des vaccins sont autorisés dans les prochains mois, il est impératif de poursuivre les essais afin d’approfondir les connaissances scientifiques notamment sur la durée de la protection et la qualité de la réponse immunitaire. Quelle que soit la stratégie vaccinale adoptée en France et les vaccins qui seront autorisés par les autorités sanitaires, la tenue d’essais cliniques via COVIREIVAC sera poursuivie pour répondre à d’autres questions de recherche qui continuent de se poser.

En effet, afin de répondre au besoin mondial et aux différentes populations, il est impératif de développer plusieurs vaccins. La poursuite des travaux de recherches permet aussi d’élaborer des produits avec des efficacités complémentaires, plus faciles à administrer et/ou moins chers à produire. Par ailleurs, des interrogations scientifiques demeurent.

Quelle est la durée de l’immunité conférée par la vaccination ? Des rappels seront-ils nécessaires ? Les premiers vaccins autorisés pourront-ils être proposés à toutes les populations, des personnes âgées aux jeunes, en passant par les femmes enceintes ? Telles sont les questions auxquelles il convient encore de répondre.

Ces données scientifiques complémentaires permettront d’affiner la stratégie vaccinale qui sera mise en place sur notre territoire.

Le démarrage de trois essais vaccinaux en France grâce à la plateforme COVIREIVAC n’est donc qu’une partie d’un processus de recherche international sans précédent. Selon l’avancée des connaissances sur le SARS-cov2 et la disponibilité des vaccins, les protocoles de recherche pourront être adaptés en fonction de l’évolution de la situation sanitaire, toujours dans une logique de protection des volontaires, de rigueur scientifique et de transparence.  

 

A propos de Covireivac

Mise en place le 1er octobre 2020, la plateforme COVIREIVAC est pilotée par l’Inserm. Le volet opérationnel clinique des différents CHU fait l’objet d’une coordination prise en charge par l’AP-HP.

Depuis le lancement de la plateforme, 40 000 volontaires se sont déjà inscrits pour participer aux efforts de recherche et tester les vaccins. Il s’agit d’une initiative sans précédent en France.

Les inscriptions sont toujours ouvertes à ceux qui le souhaitent. Pour se porter volontaire, il suffit de se préinscrire sur le site www.covireivac.fr et de remplir un premier questionnaire de santé. Le volontaire sera ensuite contacté en fonction des besoins des différents protocoles de recherche (âge, conditions préexistantes, localisation géographique). Il pourra alors confirmer son accord pour participer à l’essai spécifique pour lequel il aura été appelé ou bien choisir d’y renoncer. Il est également possible qu’il ne soit jamais appelé. La participation aux essais cliniques ne garantit pas un accès prioritaire aux vaccins qui seront mis que le marché.

Déchiffrer le code énergétique des cellules pour améliorer les thérapies anticancéreuses

Posted on by Graziella Cara

 

© Olivier Cabaud

Un procédé qui pourrait aider à personnaliser les thérapies anti-cancéreuses vient d’être mis au point par des scientifiques du CNRS, de l’Inserm et d’Aix-Marseille Université au Centre d’immunologie de Marseille Luminy, associés à des collègues de l’Université de Californie à San Francisco et à l’AP-HM, avec le soutien du Canceropôle Provence Alpes Côte d’Azur. Leur technique brevetée1 permet de connaître l’état énergétique des cellules, révélateur de leur activité. Elle est décrite dans la revue Cell Metabolism le 1er décembre 2020.

Les immunothérapies, qui consistent à mobiliser le système immunitaire pour qu’il reconnaisse les cellules cancéreuses et les détruise, sont une approche prometteuse pour lutter contre les cancers2. Néanmoins, l’environnement tumoral peut être hostile aux cellules immunitaires en les privant de leur source d’énergie, ce qui limite l’efficacité de ces traitements (actuellement, seul un tiers des patients répond aux traitements par immunothérapie). L’état énergétique des différents types de cellules immunitaires est ainsi un marqueur de leur activité, et en particulier de leur action pro- ou anti-tumorale. Afin d’augmenter l’efficacité des immunothérapies, il devenait donc indispensable de disposer d’une méthode simple pour caractériser le profil énergétique des cellules immunitaires provenant d’échantillons de tumeurs.

Appelée SCENITH1, la méthode mise au point entre Marseille et San Francisco permet d’identifier les sources d’énergie dont dépend chaque type de cellule présent dans la tumeur, et en particulier les besoins spécifiques des cellules immunitaires dans cet environnement hostile.

Elle utilise comme marqueur de l’état énergétique des cellules leur niveau de synthèse de protéines, ce processus consommant la moitié de l’énergie dans une cellule. L’échantillon prélevé par biopsie est séparé en différents lots, chacun étant traité par un inhibiteur d’une des voies métaboliques permettant aux cellules de produire de l’énergie. Le niveau de synthèse de protéines est ensuite analysé dans un cytomètre de flux3, qui permet en outre de différencier les différents types de cellules présentes dans l’échantillon et d’identifier les marqueurs qu’elles portent à leur surface, cibles des thérapies. Ainsi, la méthode SCENITH permet d’identifier l’état énergétique de chaque cellule de la tumeur, qu’elle soit immunitaire ou cancéreuse, ainsi que les sources d’énergie et les voies métaboliques dont elle dépend.

Les scientifiques ont déjà commencé à collaborer avec des équipes de recherche clinique afin de mieux cerner comment utiliser cet outil pour prédire la réponse des patients aux traitements4. Ils souhaitent accroître les collaborations de ce type afin d’identifier les profils liés aux différentes réponses aux immunothérapies et chimiothérapies. SCENITH a ainsi vocation à personnaliser les traitements en exploitant les forces de la réponse immunitaire et les faiblesses de la tumeur de chaque patient.

 

1 SCENITH: Single Cell ENergetIc metabolism by profilIng Translation inhibition (en français : sonder le métabolisme énergétique à l’échelle de la cellule en observant l’inhibition de la traduction). Brevet PCT/EP2020/060486

2 Récompensée par le prix Nobel de médecine en 2018. Pour en savoir plus sur l’immunothérapie :  https://lejournal.cnrs.fr/articles/cancer-la-revolution-de-limmunotherapie

3 Appareil permettant de mesurer les caractéristiques individuelles de chaque cellule telles que leur taille, leur forme, et n’importe quel composant ou fonction qui puisse être détecté par un composé fluorescent.

4 Lopes N, et al. Metabolism and function of γδ T cell subsets in the tumour microenvironment. Nature Immunology (In press).

Cette étude a notamment bénéficié du soutien du Canceropôle Provence Alpes Côte d’Azur, de l’Institut national du cancer, de la région Sud et d’Inserm Transfert.

Pour plus d´informations :

Efficacité de traitement contre le VIH : le dolutégravir n’est pas inférieur à l’éfavirenz au terme de 96 semaines d’étude

Posted on by Léa Surugue

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La non-infériorité d’un traitement contre le VIH, le dolutégravir, en comparaison à un autre traitement contre le virus, l’éfavirenz, avait déjà été démontrée à la semaine 48 chez des patients infectés par le VIH-1 par l’essai ANRS 12313 NAMSAL, conduit au Cameroun. L’équipe de recherche a poursuivi cette étude et a confirmé ce résultat au bout de 96 semaines.

Les chercheurs n’ont pas observé de résistance au traitement dans le bras dolutégravir, mais une prise de poids plus importante – en particulier chez les femmes – qui avait déjà été constatée à la semaine 48. Ils ont également montré que le succès thérapeutique était moins fréquent parmi les patients qui présentaient une forte charge virale à l’inclusion. Il semble donc difficile de rattraper le retard lorsque le traitement est débuté à un stade tardif de la maladie.

Les résultats de cette étude, soutenue par Unitaid et l’ANRS, agence autonome de l’Inserm, ont été publiés dans l’édition d’octobre 2020 du Lancet HIV et ont été présentés à l’AFRAVIH connecté-e-s 2020.

L’objet de l’étude ANRS 12313 NAMSAL (News Antiviral and Monitoring Strategies in HIV-infected Adults in Low-income countries), co-financée par Unitaid et l’ANRS et conduite au Cameroun, est de mesurer l’efficacité, la tolérance et le risque d’apparition à long terme de résistance de nouvelles combinaisons thérapeutiques contre le VIH.

Cette étude est la première du genre à comparer deux traitements pour l’infection par le VIH – le dolutégravir et l’éfavirenz – en conditions de vie réelles dans le contexte particulier des pays à ressources limitées. Coordonnée par Éric Delaporte (TransVIHMI, Université de Montpellier, Inserm, IRD) et par Charles Kouanfack (Hôpital Central Yaoundé, Faculté de médecine de l’Université de Dschang), l’étude NAMSAL avait déjà montré que l’efficacité du dolutégravir (50 mg) n’était pas inférieure à celle d’une faible dose (400 mg) d’éfavirenz à la semaine 48. Ils ont confirmé ces résultats à la semaine 96 dans cette nouvelle publication.

Cet essai de phase 3 a inclus, dans trois hôpitaux de Yaoundé, entre 2016 et 2019, 613 patients infectés par le VIH-1, n’ayant jamais eu de traitement antirétroviral et une charge virale supérieure à 1 000 copies d’ARN viral par mL. Parmi eux, 66 % étaient des femmes. À l’inclusion, 66 % des patients avaient une charge virale supérieure à 100 000 copies par mL et 31 % une charge virale supérieure à 500 000 copies par mL

Les patients étaient répartis en deux bras : 310 d’entre eux étaient traités avec 50 mg de dolutégravir et 303 avec 400 mg d’éfavirenz. Tous recevaient en plus d’autres molécules antivirales (lamivudine et fumarate de ténofovir disoproxil). Les résultats à la semaine 96 présentés par Alexandra Calmy (Hôpitaux Universitaires de Genève, Université de Genève), présidente du conseil scientifique de NAMSAL, ont montré que 74 % des patients du bras dolutégravir et 72 % de ceux recevant l’éfavirenz voyaient leur charge virale supprimée (c’est-à-dire réduite à moins de 50 copies d’ARN viral par mL). Cependant, en faisant un focus sur les patients ayant les charges virales les plus élevées au moment de l’inclusion (supérieures à 500 000 copies virales par mL), ces pourcentages baissaient et la non-infériorité du dolutégravir n’était plus démontrée : seuls 67 % du groupe dolutégravir et 71 % du groupe éfavirenz parvenaient à la suppression de la charge virale. La non-infériorité était également non démontrée chez les hommes et chez les patients avec une charge virale inférieure à 100 000 copies par mL.

La suppression de la charge virale était significativement plus rapide dans le bras dolutégravir, y compris dans chaque sous-groupe de patients (charge virale supérieure à 100 000 copies par mL, supérieure à 500 000 copies par mL…).

Les chercheurs ont constaté un échec thérapeutique (charge virale supérieure à 1 000 copies par mL) pour 8 patients du groupe dolutégravir et 19 du groupe éfavirenz. Aucun cas de résistance au dolutégravir n’a été constaté, alors que 17 cas de résistance à l’éfavirenz sont survenus au cours de l’étude (parmi les 19 patients en échec dans ce bras).

Dans les deux groupes, une prise de poids a été observée. Elle était plus forte dans le bras dolutégravir (gain médian de 5 kg contre 3 kg dans le bras éfavirenz). Ce phénomène était plus marqué chez les femmes (augmentation de 5 % du poids) que chez les hommes (+ 4 %). C’est aussi le cas parmi les patients ayant une forte charge virale à l’inclusion : 52 % des personnes du bras dolutégravir et 41 % du bras éfavirenz ont eu un gain de poids d’au moins 10 %.

Les taux d’effets secondaires sévères étaient similaires dans les deux bras (9 % dans le groupe dolutégravir et 7 % dans le bras éfavirenz).

« Notre travail a confirmé la non-infériorité observée à la semaine 48 du dolutégravir par rapport à une dose faible d’éfavirenz à la semaine 96 », indique le Dr Charles Kouanfack. « Le dolutégravrir permet la suppression plus rapide de la charge virale, mais aussi la non-émergence de résistance ».

Les résultats de cette étude reflètent davantage les conditions de vie réelles au Cameroun, où de nombreuses personnes initient le traitement antirétroviral à un stade avancé et avec une forte charge virale. Elle montre que le risque d’échec thérapeutique est deux fois plus élevé chez les personnes ayant une forte charge virale à l’initiation du traitement (plus de 100 000 copies par mL). « Malgré d’excellentes molécules, il reste difficile de rattraper le retard en termes de suppression virologique lorsque les patients se présentent en phase avancée de la maladie ; il est donc nécessaire de diagnostiquer tôt les personnes infectées par le VIH et les traiter immédiatement », conclut Alexandra Calmy.

Les émulsifiants alimentaires augmentent le pouvoir pathogène de certaines bactéries et le risque d’inflammation intestinale

Posted on by Graziella Cara

Certaines bactéries du microbiote intestinal, marquées en rouge, sont capables de pénétrer la couche de mucus normalement stérile et marquée en vert. © Benoit Chassaing

L’alimentation jouerait un rôle dans le déclenchement d’inflammations intestinales pouvant aboutir au développement de certaines pathologies, comme la maladie de Crohn. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de Université de Paris ont montré que les émulsifiants alimentaires présents dans de nombreux plats transformés pouvaient avoir un impact délétère sur certaines bactéries spécifiques du microbiote intestinal, conduisant à une inflammation chronique. Leurs résultats sont publiés dans Cell Reports.

La prévalence des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ne cesse d’augmenter dans tous les pays du monde. Près de 20 millions de personnes seraient concernées. Caractérisées par l’inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif, ces pathologies regroupent notamment la maladie de Crohn et les rectocolites hémorragiques.

Plusieurs facteurs, à la fois génétiques et environnementaux, ont été mis en cause pour expliquer l’inflammation de l’intestin associée à ces maladies. Depuis plusieurs années, le chercheur Inserm Benoît Chassaing et son équipe à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris) s’intéressent au rôle de l’alimentation et notamment à l’impact de certains additifs alimentaires comme les émulsifiants.

Largement utilisés par l’industrie agroalimentaire dans de nombreux produits transformés, les émulsifiants[1] ont pour fonction d’en améliorer la texture et d’en prolonger la durée de conservation. Par exemple, des émulsifiants comme la lécithine et les polysorbates permettent de garantir la texture onctueuse des crèmes glacées industrielles et d’éviter qu’elles ne fondent trop rapidement une fois servies.

Dans différents travaux s’appuyant sur des modèles animaux, les scientifiques ont déjà montré que la consommation d’émulsifiants alimentaires altérait négativement le microbiote de manière à favoriser l’inflammation.

Par ailleurs, dans des modèles de souris dont le microbiote était composé d’une faible diversité de bactéries, les chercheurs ont observé que les animaux étaient protégés contre les effets négatifs de certains émulsifiants.

Ils ont donc émis l’hypothèse que les émulsifiants impacteraient seulement certaines bactéries spécifiques, inoffensives dans des conditions « normales », mais ayant un potentiel pathogène. C’est seulement en présence d’agents émulsifiants que ces dernières seraient capables de favoriser le développement d’une inflammation intestinale chronique et de maladies associées.

E. coli comme un modèle

Dans le cadre de leur étude publiée dans Cell Reports, les chercheurs ont cette fois ci travaillé à partir de deux modèles de souris : l’un sans microbiote et l’autre avec un microbiote simple comportant seulement 8 espèces de bactérie. Ils les ont colonisés avec une souche de la bactérie Escherichia coli (les « bactéries AIEC ») associée à la maladie de Crohn.

Les chercheurs se sont intéressés aux effets de deux émulsifiants administrés suite à la colonisation des souris par les bactéries AIEC. Alors que la seule consommation d’agents émulsifiants était inoffensive chez ces animaux en l’absence de ces bactéries, ils ont constaté le développement d’une inflammation intestinale chronique et de dérégulations métaboliques lorsque ces dernières étaient présentes. Ainsi, le « couple » bactéries AIEC / agent émulsifiant était nécessaire et suffisant pour induire une inflammation intestinale chronique.

Des analyses supplémentaires ont révélé que lorsque ces bactéries étaient en contact avec les émulsifiants, elles sur-exprimaient des groupes de gènes qui augmentaient leur virulence et leur propension à induire l’inflammation. « Nous avons ainsi pu identifier un mécanisme par lequel les émulsifiants alimentaires peuvent favoriser l’inflammation intestinale chronique chez les personnes abritant certaines bactéries, telles que les bactéries AIEC, dans leur tractus digestif », souligne Benoît Chassaing qui a coordonné l’étude.

La prochaine étape consiste à lister l’ensemble des bactéries ayant les mêmes effets au contact de ces additifs alimentaires.

A plus long terme, des études pour identifier et stratifier les patients en fonction de la composition de leur microbiote et de leur risque d’inflammation pourraient être mises en place dans le but de faire de la prévention et de mettre en place des recommandations nutritionnelles personnalisées. Les personnes porteuses de microbiotes spécifiques, sensibles aux émulsifiants, pourraient en effet bénéficier de recommandations alimentaires ciblées.

« Et s’il est illusoire de penser que l’on pourra bannir les émulsifiants de notre alimentation, les modèles et les méthodologies que nous avons développés ici vont aussi nous permettre de tester l’action de plusieurs types d’agents émulsifiants sur le microbiote afin identifier ceux qui n’auraient pas d’effets délétères, et ainsi encourager leur usage », conclut Benoît Chassaing.

 

[1] Un émulsifiant est un composé qui a une affinité à la fois avec l’eau et avec l’huile et qui permet aux différentes phases d’un composé de rester mélangées

Confirmation des premiers résultats de l’essai CORIMUNO-TOCI-1

Posted on by Graziella Cara

Covid-19: Observation intracellulaire d’épithélium respiratoire humain reconstitué MucilAir™ infecté par le SARS-CoV-2. © Manuel Rosa-Calatrava, Inserm ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda  UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre International de Recherche en Infectiologie U1111 Inserm – UMR 5308 CNRS – ENS Lyon – UCBL1). Colorisé par Noa Rosa C.

Chez certains patients avec pneumonie Covid-19, un état hyperinflammatoire d’origine immunologique contribue à l’insuffisance respiratoire aigüe et au décès. La plateforme CORIMUNO-19 a été rapidement mise en place pour permettre de tester l’efficacité et la tolérance de divers médicaments immuno-modulateurs chez les patients adultes avec infection COVID-19 modérée à sévère, grâce à une série d’essais randomisés contrôlés multicentriques, qui ont débuté le 27 mars 2020.

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur de la cytokine interleukine-6. Les résultats définitifs de l’essai randomisé contrôlé ouvert multicentrique du tocilizumab, sont publiés après revue par des pairs le 20 octobre 2020 dans la revue JAMA Internal Medicine.

Les résultats définitifs de cet essai confirment les résultats préliminaires communiqués le 27 avril 2020. Ils devraient être corroborés de manière indépendante par des essais supplémentaires. Les patients inclus étaient hospitalisés pour pneumonie COVID-19 modérée à sévère, nécessitant au moins 3 L/mn d’oxygène mais sans recours à la réanimation au moment de leur admission. Le critère de jugement primaire sur lequel s’est appuyée l’analyse pour juger de l’efficacité du traitement était la combinaison du besoin de ventilation (mécanique ou non invasive) ou du décès à J+14.[1] Au total, 130 patients d’âge médian 64 ans ont été inclus dans cet essai clinique randomisé ouvert : 67 pour le traitement usuel et 63 pour le tocilizumab associé au traitement usuel.

A l’inclusion les besoins médians en oxygène étaient de 5L/mn. La proportion de patients ayant nécessité une ventilation non invasive, une intubation ou décédés au 14ème jour était de 36 % avec les soins usuels et de 24 % avec le tocilizumab. Aucune différence de mortalité à 28 jours n’a été constatée entre les deux bras (11.1% et 11.9%), respectivement. 

Ainsi, au 14ème jour, le risque de mourir ou d’avoir recours à la ventilation non invasive ou mécanique a été diminué de 33% dans le groupe traité par le tocilizumab.

La proportion de patients ayant dû être transférés en réanimation a été diminuée de moitié dans le bras tocilizumab (18%) comparativement au bras traitement usuel (36%). Le pourcentage de patients ayant quitté l’hôpital au jour 28 était plus importante dans le groupe tocilizumab que dans le groupe traitement usuel : 83% versus 73%.

Enfin, Le tocilizumab n’a pas entraîné plus d’effets indésirables que le traitement usuel.

Plusieurs essais CORIMUNO testant d’autres immunomodulateurs, sont en cours d’analyse et la combinaison du tocilizumab à la dexamethasone est testée dans un autre protocole de CORIMUNO.

 

Cet essai multicentrique a été conduit par la collaboration de recherche académique COVID-19 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris/Université Paris-Saclay/Université de Paris/INSERM-REACTing

 

[1] La ventilation non invasive regroupe l’ensemble des techniques d’assistance ventilatoire, en l’absence de dispositif endo-trachéal, donc sans intubation ou trachéotomie.

La plateforme d’essais cliniques CORIMUNO-19 est promue et financée par l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, et soutenue par l’Inserm via son consortium REACTing.

L’essai a reçu un financement du Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Ministère de la Santé, un financement d’amorçage de l’Inserm par le biais du consortium REACTing/INSERM via la Fondation pour la Recherche Médicale, Paris, France, et un financement de la Fondation AP-HP pour la recherche, Paris, France. Le tocilizumab ainsi que 4 000 kits de dosage Elecsys d’interleukine 6 ont été fournis sans conditions par le laboratoire Roche, qui n’a été impliqué ni dans la conception de l’essai, la collection des données, l’analyse, l’interprétation, l’écriture du manuscrit ni dans la gouvernance de l’essai.

Vaccins contre la Covid-19 : 25 000 volontaires pour conduire des essais cliniques de grande ampleur en France – ouverture des inscriptions

Posted on by Léa Surugue

 

La recherche internationale est mobilisée pour développer des vaccins sûrs et efficaces contre la Covid-19. Une trentaine de candidats vaccins sont au stade des évaluations cliniques dont certains en phase 3 pour démontrer leur capacité à protéger de l’infection. À la demande du ministère des Solidarités et de la Santé et du ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche, la France, forte de l’excellence de sa recherche clinique en matière de vaccination, s’est organisée pour contribuer à l’évaluation des candidats vaccins les plus prometteurs avec la mise en place de la plateforme COVIREIVAC. Pilotée par l’Inserm, Covireivac fédère 24 centres d’investigation clinique au sein de CHU partout en France, en lien étroit avec le Collège national des généralistes enseignants. Le volet opérationnel clinique des différents CHU fait l’objet d’une coordination prise en charge par l’AP-HP. Covireivac ouvre aujourd’hui l’inscription des volontaires pour mener les premiers essais cliniques de grande ampleur en France.

Afin de pouvoir s’engager dans la conduite de plusieurs essais vaccinaux, la plateforme COVIREIVAC recherche 25 000 volontaires, âgés de 18 ans et plus, et lance le site d’inscription et d’information www.covireivac.fr. Élaboré avec le soutien de Santé publique France et de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), ce site vise à apporter l’information la plus précise possible sur le développement des vaccins pour éclairer la décision des volontaires potentiels.

Être volontaire pour devenir acteur contre la pandémie

En devenant volontaire à une participation aux essais cliniques des vaccins contre la Covid-19, chacun peut devenir acteur de la lutte contre la pandémie, faire avancer la recherche et ainsi contribuer sur le moyen terme à se protéger et à protéger chaque Français et notamment les populations les plus fragiles. Devenir volontaire, c’est aussi participer à un défi scientifique au côté de la communauté des médecins et des chercheurs.

Pour se porter volontaire, il suffit de se préinscrire sur le site www.covireivac.fr et de remplir un premier questionnaire de santé. Le volontaire sera ensuite contacté en fonction des besoins des différents protocoles de recherche (âge, conditions préexistantes, localisation géographique). Il pourra alors confirmer son accord pour participer à l’essai spécifique pour lequel il aura été appelé ou bien choisir d’y renoncer. Il est également possible qu’il ne soit jamais appelé. 

La recherche française, acteur du développement de vaccins sûrs et efficaces

Actuellement, deux essais cliniques portant sur des vaccins sont en cours en France : un essai clinique de phase 1 pour un vaccin développé par l’Institut Pasteur en collaboration avec la CEPI, Themis et MSD a débuté à l’hôpital Cochin (AP-HP) à Paris chez des sujets en bonne santé, ainsi qu’un essai sur la contribution du vaccin BCG au renforcement de l’immunité générale et à la protection contre la Covid-19 chez les personnels de santé, coordonné par l’AP-HP.

Les essais cliniques de grande ampleur envisagés en France sont de deux types. D’une part, des essais de phase 2, visant à étudier finement la capacité des vaccins à produire une réponse immunitaire (immunogénicité) sur des personnes âgées, dont le système immunitaire est généralement affaibli alors même qu’elles sont les plus à risque de développer des formes graves de la maladie. D’autre part, des essais de phase 3 pour étudier l’efficacité et la sécurité à grande échelle des candidats vaccins prometteurs, en fonction de l’intensité de la circulation du virus en France dans les prochains mois, sont également prévus.

Ces essais cliniques pourraient démarrer entre octobre et la fin de l’année, selon l’évolution de l’épidémie et des discussions en cours avec les industriels.

« L’étape des essais cliniques dans de bonnes conditions est capitale pour le développement de vaccins sûrs et efficaces. Chercheurs et médecins, nous sommes tous engagés pour une évaluation rigoureuse permettant de fournir aux autorités sanitaires les données indispensables pour garantir au public la qualité des vaccins développés. Nous avons aujourd’hui besoin de la mobilisation de volontaires à nos côtés », souligne Odile Launay, professeure en maladies infectieuses et tropicales à l’Université de Paris, coordinatrice du CIC Cochin-Pasteur à l’hôpital Cochin (AP-HP), coordinatrice de COVIREIVAC.

Outre le suivi et la surveillance des volontaires pendant les essais, un dispositif spécifique de surveillance des participants sera mis en place par la plateforme à la fin des essais, en lien avec les médecins généralistes et l’ANSM. Cette surveillance permettra ainsi de suivre la sécurité des vaccins à long terme.

COVIREIVAC, un « guichet unique » pour la France

La plateforme COVIREIVAC travaille en étroite collaboration avec le comité scientifique vaccins Covid-19, présidé par Marie-Paule Kieny, directrice de recherche à l’Inserm, membre du comité CARE. Les essais cliniques conduits porteront sur les vaccins les plus prometteurs, sélectionnés par le comité scientifique vaccins.

Un nouveau vaccin contre la coqueluche en développement

Posted on by Lea Roy

Boîte de pétri contenant une Culture de Bordetella pertussis, l’agent causal de la coqueluche.

Culture de Bordetella pertussis, l’agent causal de la coqueluche. ©Inserm/Locht, Camille

Une équipe de recherche de l’Inserm, de l’Université Lille, du CHU de Lille, du CNRS et de l’Institut Pasteur de Lille en partenariat avec ILiAD Biotechnologies, au sein du Centre d’infection et immunité de Lille, développe un nouveau vaccin contre la coqueluche. En utilisant la bactérie entière mais génétiquement modifiée pour supprimer sa toxicité, les chercheurs espèrent pallier les défauts d’efficacité du vaccin actuel en induisant une réponse immunitaire durable et en bloquant la transmission bactérienne entre individus. De nouveaux travaux parus dans The Lancet Infectious Diseases présentent les résultats de phase 1 des essais cliniques de ce vaccin qui attestent une bonne tolérance et une réponse efficace chez l’adulte.

La coqueluche est une maladie respiratoire causée par la bactérie Bordetella pertussis. Hautement contagieuse, elle peut s’avérer fatale chez les nourrissons. La vaccination est donc recommandée pour ces derniers, ainsi que pour leur entourage.

Les premiers vaccins contre la coqueluche datent des années 50. Ces vaccins dits « inactivés » consistaient à injecter la bactérie inactivée par la chaleur ou par des traitements chimiques. Efficaces, ils avaient cependant l’inconvénient d’induire après l’injection, un certain nombre d’effets indésirables locaux et généraux généralement peu graves mais gênants. Une seconde génération de vaccins mieux tolérés – fondés cette fois sur l’utilisation de seulement quelques protéines bactériennes –, a donc été développée.

Depuis les années 2000, ces vaccins sont utilisés dans les pays industrialisés, mais il n’a pas fallu dix ans pour constater que le taux de coqueluche en population générale remontait malgré la vaccination. Les vaccins actuels protègent en effet bien contre la maladie mais leur réponse est de courte durée (3 à 5 ans) et ils ne bloquent pas suffisamment la transmission de la bactérie entre individus.

Le directeur de recherche Inserm Camille Locht et son équipe du Centre d’infection et d’immunité de Lille (Inserm/Université Lille/CHU de Lille/CNRS/Institut Pasteur de Lille) travaillent sur un nouveau vaccin contre la coqueluche plus efficace que ceux existants. Ce vaccin appelé BPZE1 repose, comme les vaccins de première génération, sur la bactérie entière mais cette fois-ci vivante.  BPZE1 est en effet un vaccin « vivant atténué », c’est-à-dire qu’il contient un agent infectieux vivant mais dont le pouvoir pathogène est génétiquement atténué (et non pas inactivé à la chaleur).

Un des défis majeurs dans la mise au point de BPZE1 était de parvenir à améliorer la tolérance qui faisait défaut aux premiers vaccins. Après avoir identifié et décrit les gènes de toxicité responsables des effets pathologiques de la coqueluche, les chercheurs sont parvenus à modifier génétiquement la bactérie pour obtenir une souche dépourvue de toxicité à partir de laquelle ils ont conçu BPZE1. Ce vaccin s’administre par voie nasale, sous forme de suspension inhalée, reproduisant ainsi la voie naturelle d’infection et améliorant par conséquent la durée d’efficacité.

« Ce vaccin déclenche une immunité locale dans les voies respiratoires avec la mobilisation de l’immunité innée qui permet une réponse rapide, explique Camille Locht. En outre, la bactérie est rapidement éliminée après son introduction dans les voies nasales, ce qui limite sa transmission. Nous espérons que BPZE1 sera efficace plusieurs dizaines d’années. »

Après des essais pré-cliniques satisfaisants chez l’animal, les chercheurs ont mené un essai de phase 1 chez l’humain afin de vérifier la bonne tolérance et la réponse à trois doses différentes de vaccin en une administration nasale unique.

L’essai a inclus 48 participants âgés de 18 à 32 ans, présentant peu d’anticorps spécifiques de la bactérie Bordetella pertussis. Ils ont été répartis en trois groupes correspondant aux trois doses. Dans chaque groupe, 12 individus recevaient le vaccin et 4 recevaient un placebo. Un prélèvement nasal et une prise de sang ont été effectués à six reprises au cours du premier mois, puis six mois après et enfin un an après, pour vérifier la présence du vaccin dans les muqueuses et l’apparition d’une réponse immunitaire spécifique.

La dose la plus élevée a déclenché la production d’anticorps spécifiques encore présents un an après chez 100 % des volontaires (80 % avec la dose la plus faible). En outre, les trois doses ont été bien tolérées avec des effets indésirables équivalents à ceux rapportés dans les groupes placebo.

Encouragés par ces résultats, les chercheurs ont déjà lancé la phase 2 des essais cliniques avec 300 volontaires. « Si ce vaccin franchit toutes les étapes du développement, il pourra être utilisé en premier lieu chez les adultes s’occupant de nourrissons pour protéger ces derniers d’une éventuelle transmission, précise Camille Locht. L’utilisation chez les personnes fragiles et les nourrissons est prévue, mais elle nécessitera des données de sécurité complémentaires pouvant être longues à obtenir », conclut-il.  

Ces travaux de recherche ont été réalisés dans le cadre d’un partenariat et d’une collaboration avec ILiAD Biotechnologies. 

Fièvre de la Vallée du Rift : un exemple de lutte contre les maladies virales émergentes

Posted on by Graziella Cara

La FVR se transmet du bétail à l’humain. © DAAF 976

Maladie virale à l’origine d’épidémies importantes, principalement en Afrique, la fièvre de la Vallée du Rift (FVR) se transmet du bétail à l’humain. Classée maladie prioritaire émergente par le programme R&D Blueprint de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 2015, sa dynamique de transmission avait pourtant jusqu’ici été peu étudiée. Dans le cadre d’une collaboration multidisciplinaire, des chercheurs et professionnels de la santé publique de l’Inserm, de Santé publique France et du Cirad avec le soutien du consortium REACTing ont développé un modèle mathématique pour étudier la dynamique de l’épidémie de FVR qui a touché Mayotte en 2018-2019 et quantifier pour la première fois l’impact bénéfique de la vaccination du bétail. Ces travaux sont publiés dans la revue PNAS.

Alors que la pandémie de Covid-19 se poursuit, les recherches pour mieux comprendre les maladies émergentes et les zoonoses, pathologies infectieuses transmissibles de l’animal à l’humain, n’ont jamais été aussi importantes.

La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une maladie virale zoonotique que l’on retrouve principalement dans certaines régions d’Afrique, à Mayotte et dans la péninsule arabique. Elle touche majoritairement le bétail, provoquant des vagues de fausses couches et une mortalité élevée chez les animaux les plus jeunes. Les humains peuvent quant à eux être infectés par contact direct avec les fluides corporels d’animaux contaminés ou par piqûres de moustiques infectés à partir d’animaux malades. A ce jour, aucune contamination interhumaine n’a été rapportée. Si la plupart des patients développent des formes asymptomatiques ou bénignes, la maladie peut dans de rares cas (1 à 3 % des patients) évoluer vers des formes graves, caractérisées par des troubles oculaires et méningés ainsi que par une fièvre hémorragique menant parfois au décès.

Problème de santé publique majeur dans certains pays, la FVR fait partie depuis 2015 de la liste des maladies prioritaires émergentes de l’OMS, ce qui implique un développement accéléré des moyens de contrôle épidémique. Alors que la recherche de vaccins pour le bétail avance, l’impact potentiel de la vaccination sur les dynamiques épidémiques n’avait encore jamais été évalué.

L’équipe coordonnée par la chercheuse Inserm Raphaëlle Métras et sa collègue Marion Subiros de Santé publique France, s’est intéressée à l’épidémie de FVR qui a touché Mayotte en 2018-2019. Depuis 2008, la mise en place de deux dispositifs de surveillance sur cette île, l’un centré sur les animaux (avec l’aide des services vétérinaires de Mayotte et la Coopérative des éleveurs Mahorais CoopADEM), l’autre sur l’humain, a permis de collecter de nombreuses données de surveillance de qualité sur la FVR. Celles-ci portent sur la séroprévalence chez le bétail et sur l’épidémiologie humaine (nombre de cas humains, caractéristiques sociodémographiques, critères d’exposition à la maladie, géolocalisation).

Dans leur étude, les chercheuses et leurs collègues ont développé un modèle mathématique intégrant ces données collectées conjointement par les deux dispositifs de surveillance afin de reproduire la dynamique de transmission du virus pendant l’épidémie de 2018-2019. L’un des objectifs était de mieux comprendre comment le virus passait de l’animal infecté à l’Homme.

Les scientifiques montrent ainsi pour la première fois dans le cadre d’une épidémie de FVR que la transmission du virus à l’humain par le biais des moustiques a été plus importante que la transmission par contact direct avec le bétail infecté.  En faisant l’hypothèse que 30% de la population de Mayotte travaille dans le secteur agricole, jusqu’à 55 % des infections humaines auraient été causées par des piqûres de moustiques, contre 45 % des infections par exposition au bétail.

Aucune étude n’avait jusqu’ici apporté des chiffres sur la répartition des transmissions par piqûres de moustique versus les transmissions par contact direct chez l’humain.

L’équipe a également modélisé l’impact potentiel d’une vaccination du bétail pour réduire l’ampleur de l’épidémie avec un vaccin adapté ayant les caractéristiques visées par le programme Blueprint de l’OMS (l’efficacité vaccinale notamment).  Les résultats du modèle montrent que vacciner 20 % du bétail pourrait réduire le nombre de cas humains de 30 %. Des campagnes de vaccination précoces et massives du bétail seraient donc une mesure essentielle dans la diminution de l’incidence de la maladie chez l’humain.

Dans un contexte où les épidémies de maladies zoonotiques et émergentes ne cessent de se succéder, ces travaux illustrent l’importance de la mise en œuvre d’une approche « One Health », abordant de façon systémique et unifiée la santé publique, animale et environnementale aux échelles locales, nationales et planétaire.« L’urgence sanitaire associée à la pandémie de Covid-19 doit nous contraindre à repenser la manière dont nous envisageons les liens entre santé humaine, animale et environnementale. Nos travaux mettent en lumière la valeur ajoutée d’une approche multidisciplinaire et intégrée quantitative One Health dans la lutte contre les zoonoses. Ils donnent aussi des pistes pour améliorer la surveillance et la recherche sur les maladies infectieuses émergentes », conclut Raphaëlle Métras.

Covid-19 : 15 % des formes graves de la maladie s’expliquent par des anomalies génétiques et immunologiques

Posted on by Graziella Cara

Image de microscopie du Coronavirus SARS-CoV-2 responsables de la maladie COVID-19 accrochés aux cellules épithéliales respiratoires humaines

SARS-Cov-2 coronavirus responsible for COVID-19 disease attached to human respiratory epithelial cells ©M.Rosa-Calatraval/O.Terrier/A.Pizzorno/E.Errazuriz-Cerda

Pourquoi la réponse individuelle à l’infection par le virus SARS-CoV2 varie-t-elle autant d’une personne à l’autre ? Résoudre ce mystère permettrait d’identifier les patients à risque, d’anticiper et d’améliorer leur prise en charge et d’offrir de nouvelles voies thérapeutiques fondées sur une meilleure compréhension de la maladie. Des chercheurs de l’Inserm, d’Université de Paris et de l’AP-HP à l’Institut de recherche Imagine (hôpital Necker-Enfants malades AP-HP), et de l’Université Rockefeller et du Howard Hughes Medical Institute à New York en collaboration avec l’équipe dirigée par le Pr Guy Gorochov au Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses (Sorbonne Université/Inserm/CNRS), ont pour la première fois répondu à cette question clé.

L’équipe franco-américaine, dirigée conjointement par Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel*, a identifié les premières causes génétiques et immunologiques expliquant 15 % des formes graves de Covid-19. Ces malades ont un point commun : un défaut d’activité des interférons de type I, molécules du système immunitaire qui ont normalement une puissante activité antivirale. Ces découvertes permettraient de dépister les personnes à risque de développer une forme grave, et de mieux soigner ce groupe de patients. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Science.

Dès le début de pandémie de Covid-19, le chercheur Jean-Laurent Casanova et son équipe ont mis en place un consortium international, COVID human genetic effort dans le but d’identifier les facteurs génétiques et immunologiques pouvant expliquer la survenue de formes graves de la maladie. Ils se sont intéressés à des patients atteints de ces formes sévères, dont certains patients inclus dans les cohortes French-Covid et CoV Contact promues par l’Inserm. En ciblant leur recherche sur des mécanismes spécifiques de l’immunité – la voie des interférons (IFN) de type I qui sont de puissantes molécules antivirales – les chercheurs ont mis en évidence chez certains patients des anomalies génétiques qui diminuent la production des IFN de type I (3-4% des formes graves). Chez d’autres patients, ils ont identifié des maladies auto-immunes qui bloquent l’action des IFN de type I (10-11% des formes graves). L’ensemble de ces découvertes expliquerait donc 15 % des formes graves de Covid-19

Le premier article publié dans Science décrit ainsi des anomalies génétiques chez des patients atteints de formes sévères de Covid-19 au niveau de 13 gènes déjà connus pour régir la réponse immunitaire contrôlée par les IFN de type I contre le virus grippal. Des mutations de ces gènes sont la cause de certaines formes sévères de grippe.La principale conséquence de ces mutations est un défaut de production des IFN de type I. C’est par exemple ce qu’ont montré les laboratoires d’Ali Amara et Vassili Soumelis à l’Institut de Recherche Saint Louis à partir des cellules d’un patient porteur d’une mutation dans le gène IRF7.  

Quel que soit leur âge, les personnes porteuses de ces mutations sont plus à risque de développer une forme potentiellement mortelle de grippe ou de Covid-19.

Un moyen simple et rapide de détecter certains de ces sujets à risque pourrait être le dosage sérique des IFN de type I par la technique ultra-sensible d’ELISA digitale utilisée pour ce travail par l’équipe de Guy Gorochov au Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses.

La prise précoce d’IFN de type 1 chez ces patients pourrait être une piste thérapeutique. Ces médicaments sont disponibles depuis plus de 30 ans et sans effets secondaires notables s’ils sont pris pendant une courte période.

Dans la seconde étude également publiée dans Science, les chercheurs montrent chez les patients atteints de formes graves de Covid-19, la présence à taux élevé dans le sang d’anticorps dirigés contre les IFN de type I des individus (auto-anticorps) et capables de neutraliser l’effet de ces molécules antivirales. Ces auto-anticorps sont retrouvés chez plus de 10 % des patients développant une pneumonie grave par infection au SARS-CoV2. D’une manière intéressante, ils ont pu être retrouvés bien avant la pandémie chez certains patients suivis de longue date à l’AP-HP pour d’autres pathologies. Ils sont absents chez les personnes qui développent une forme bénigne de la maladie et sont rares dans la population générale. Leur présence empêche les IFN de type I d’agir contre le virus SARS-CoV2. La production de ces anticorps dirigés contre le système immunitaire des patients témoigne probablement d’autres altérations génétiques qui sont en cours d’étude. Ces personnes pourraient bénéficier d’une plasmaphérèse (prélèvement de la partie liquide du sang contenant notamment les globules blancs et les anticorps), ou d’autres traitements pouvant réduire la production de ces anticorps par les lymphocytes B.

L’analyse d’un échantillon contrôle de 1 227 personnes en bonne santé a permis d’évaluer la prévalence d’auto-anticorps contre l’IFN de type 1 à 0,33 % dans la population générale, soit une prévalence 15 fois inférieure à celle observée chez les patients atteints de formes sévères. Ces résultats laissent penser qu’il faut donc dépister la population générale afin de détecter ces anticorps.

« Qu’il s’agisse de variants génétiques qui diminuent la production d’IFN de type I pendant l’infection ou d’anticorps qui les neutralisent, ces déficits précèdent l’infection par le virus et expliquent la maladie grave. Ces deux publications majeures mettent donc en évidence le rôle crucial des IFN de type I dans la réponse immunitaire contre le SARS-CoV2 », concluent Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel.

Une piste pour comprendre l’incidence de forme sévère chez les hommes et les plus de 65 ans

Dans la deuxième publication, sur les 101 patients présentant ces anticorps dirigés contre les IFN de type 1, 95 étaient des hommes. Cette proportion est supérieure à celle observée chez les patients atteints de formes sévères sans anticorps neutralisants. De plus l’une des 6 femmes chez qui la présence d’auto-anticorps a pu être détectée, était par ailleurs atteinte d’Incontinentia pigmenti, une maladie génétique due à une mutation d’un gène porté par le chromosome X, l’un des chromosomes qui distingue les males des femelles. Ces données suggèrent que la production de ces anticorps pourrait être liée au chromosome X.

Par ailleurs 49,5 % des patients testés positif pour ces anticorps avaient plus de 65 ans, contre 38 % dans le reste de la cohorte, ce qui laisse également supposer que la fréquence de ces anticorps augmente avec l’âge.

* Jean-Laurent Casanova dirige la génétique et l’immunologie expérimentale dans les deux branches, tandis que Laurent Abel dirige la génétique et l’épidémiologie mathématique dans les deux branches.

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