Coronavirus SARS-CoV-2 responsable de la maladie COVID-19 observé en gros plan à la surface d’une cellule épithéliale respiratoire humaine.©M.Rosa-Calatrava/O.Terrier/A.Pizzorno/E.Errazuriz-cerda

Innate Pharma SA (Euronext Paris : IPH – ISIN : FR0010331421 ; Nasdaq : IPHA) (« Innate » ou la « Société ») a annoncé la publication d’un article dans la revue scientifique Nature, écrit par les chercheurs d’Innate en collaboration avec le Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy (Inserm, CNRS, AMU), les Hôpitaux Universitaires de Marseille – AP-HM (Hôpital de la Timone et Hôpital Nord), l’Hôpital Laveran, l’Université Aix-Marseille (AMU), ainsi que le laboratoire d’immunoprofiling de Marseille Immunopôle / AP-HM à l’Hôpital de la Timone. Les données présentées suggèrent que le ciblage de la voie C5a-C5aR1 pourrait limiter la réponse inflammatoire sévère.

Cette task-force de recherche exploratoire marseillaise, baptisée EXPLORE COVID-19, a analysé les cellules immunitaires des patients présentant un Covid-19 à différents stades de la maladie. L’objectif de cette étude était de mieux comprendre la réponse immunitaire chez les patients et d’identifier de nouveaux moyens potentiels de combattre l’infection virale.

L’étude a montré que chez les patients qui progressent vers une forme sévère de Covid-19, dont ceux présentant une pneumonie sévère ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), on observe une activation de la voie C5a/C5aR1 (C5a est un peptide hautement inflammatoire et C5aR1 son récepteur).

Plus particulièrement, les chercheurs ont observé des niveaux élevés de C5a et une suractivation des cellules myéloïdes dépendantes de C5a, qui contribueraient à l’inflammation des poumons.

Cette étude se concentrait sur les effets d’une molécule nommée avdoralimab (IPH5401), un anticorps au stade clinique, qui bloque C5aR1 (CD88). Avdoralimab empêche le recrutement et l’activation des cellules myéloïdes induits par C5a. Actuellement, Innate évalue avdoralimab en oncologie, fournissant des données de pharmacocinétiques et de tolérance en amont de son exploration dans la Covid-19.

Les résultats publiés dans Nature suggèrent que le blocage de la voie C5a-C5aR1 pourrait être considéré comme une stratégie thérapeutique potentielle pour les maladies respiratoires graves associées au SARS-Cov-2. L’analyse a montré que le blocage de la voie C5a-C5aR1 pourrait limiter l’infiltration des cellules myéloïdes aux sites inflammatoires et prévenir l’inflammation pulmonaire associée à un SDRA chez les patients atteints de Covid-19.

« Il est urgent de mieux comprendre l’évolution du Covid-19 et la cascade du complément associée pour aider à améliorer le pronostic des patients Covid-19 qui présentent des symptômes sévères, » commente Pr Eric Vivier, PhD, Directeur Scientifique d’Innate Pharma et Professeur au Centre d’Immunologie de Marseille Luminy (Inserm/CNRS/AMU) et à l’AP-HM « Cette étude exploratoire nous encourage, car nous commençons à comprendre l’impact de la réponse immunitaire sur la progression du Covid-19 et les voies susceptibles de moduler cette réponse. »

Sur la base des résultats de cette étude, la Société a précédemment annoncé le début d’un essai clinique indépendant, nommé FORCE[2]. Cet essai de Phase II randomisé est en cours, évaluant en double aveugle avdoralimab chez des patients atteints d’un Covid-19 entrainant une pneumonie sévère.

Pour lire le papier, accédez à la publication en ligne de Nature.

[1] Association de l’inflammation Covid-19 avec l’activation de la voie C5a-C5aR1

[2] FOR Covid-19 Elimination (POUR l’Elimination de Covid-19)

Epithélium respiratoire humain infecté par le SARS-CoV-2. Des grappes de virus au niveau des cils des cellules épithéliales ainsi que de très nombreuses vésicules cytoplasmiques très caractéristiques contenant de larges accumulations de matériel viral (dense aux électrons) et de nombreux virus en assemblage sont observés. © Manuel Rosa-Calatrava, Inserm; Olivier Terrier CNRS; Andrés Pizzorno Signia Therapeutics; Elisabeth Errazuriz-Cerda  UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre International de Recherche en Infectiologie U1111 INSERM – UMR 5308 CNRS – ENS Lyon – UCBL1). Colorisé par Noa Rosa C.

Alors que la pandémie de Covid-19 se poursuit, trouver un traitement permettant de lutter efficacement contre la maladie reste un enjeu majeur de la recherche. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’ENS Lyon au sein du Centre international de recherche en infectiologie (CIRI) ont mis au point une stratégie unique de sélection, d’évaluation et de repositionnement de médicaments déjà sur le marché pour évaluer leur effet contre le SARS-CoV-2. Ils ont également développé plusieurs modèles précliniques d’infections très pertinents, à partir d’épithéliums respiratoires humains d’origine nasale et bronchique reconstitués in vitro. Grâce à leur savoir-faire, les chercheurs montrent que l’association entre la molécule remdesivir, utilisée dans le traitement d’Ebola, et l’antihypertenseur diltiazem pourrait apporter un bénéfice significatif chez les patients atteints de Covid-19. Leurs résultats sont publiés dans Cell Reports Medicine.

Dans le cadre du programme REACTing coordonné par l’Inserm, l’équipe Virpath dirigée par le chercheur Inserm Manuel Rosa-Calatrava au Centre international de recherche en infectiologie (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1/ENS Lyon) travaille au repositionnement pour de nouvelles indications thérapeutiques contre les infections virales de médicaments déjà disponibles sur le marché.

Pour tester l’efficacité thérapeutique de ces molécules contre le Covid-19, l’équipe a développé et caractérisé dès le mois de février des modèles expérimentaux d’infections virales. Pour cela elle a reconstitué in vitro, au plus proche de la physiologie humaine, des épithéliums respiratoires humains d’origine nasale et bronchique.  « Nous utilisons depuis plusieurs années ces modèles précliniques d’infection, qui sont très prédictifs de l’infection in vivo », précise Manuel Rosa Calatrava.

Les chercheurs ont aussi développé plusieurs protocoles de quantification de génome viral et de particules infectieuses. Leurs observations et analyses ont confirmé et complété les connaissances actuelles sur les mécanismes de l’infection par le SARS-CoV-2 et les interactions entre le virus et son hôte. « Nous observons notamment dans nos modèles infectés par le virus l’induction de la production d’interleukines Il6 qui est un des marqueurs de sévérité de la maladie », précise Manuel Rosa-Calatrava.

Un grand nombre de médicaments candidats a été évalué sur ces modèles, dont deux molécules d’intérêt : le remdesivir et le diltiazem, seules et en combinaison. Le remdesivir présente une activité antivirale contre les virus à ARN dont fait partie le SARS-CoV-2. Des modèles in vitro cellulaires, des modèles animaux, ainsi que plusieurs essais cliniques en cours montrent des premiers résultats positifs contre ce virus.

Le diltiazem, lui, est un antihypertenseur utilisé dans le traitement de l’angine de poitrine. Il a déjà été caractérisé et repositionné par les chercheurs de VirPath afin de stimuler fortement la réponse immunitaire innée antivirale endogène, notamment contre les virus influenza et les pneumovirus. La toxicité chez l’humain de ces deux molécules repositionnées a aussi déjà été évaluée, ce qui permet de réduire considérablement les délais de leur développement clinique pour leur nouvelle indication thérapeutique contre le SARS-CoV-2.

Les résultats de cette étude montrent une réduction significative de la charge virale dans les épithéliums infectés par le SARS-CoV-2 lorsqu’ils sont traités par le remdesivir. Cet effet est accru lorsque le diltiazem est ajouté en combinaison. « En stimulant la réponse immunitaire innée des épithéliums, le diltiazem potentialise l’effet du remdesivir et offre l’opportunité d’en réduire les doses. Le remdesivir présente en effet une certaine toxicité in vivo en plus d’être un médicament très couteux », souligne Manuel Rosa-Calatrava.

L’équipe poursuit ses essais précliniques avec cette bithérapie dans des modèles animaux et espère lancer un essai clinique dès l’hiver prochain si les résultats positifs se confirment.

Cette étude est le fruit d’une collaboration étroite entre les équipes de l’Inserm, de l’IRD, de l’INSP, de l’Université Paris-Est Créteil et du CERFIG de Guinée. © Aurélie Wiedemann.

Quatre ans après la fin de l’épidémie d’Ebola en Afrique de l’Ouest, et alors que la maladie continue de faire des ravages en RDC, la communauté scientifique s’interroge sur les séquelles qui peuvent subsister chez les survivants. Pour en apprendre plus, des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Paris-Est Créteil à l’Institut de Recherche vaccinale se sont intéressés à l’évolution du profil immunitaire de ces personnes. Ils se sont pour cela appuyés sur une cohorte de survivants développée par l’Inserm,  l’Institut de recherche pour le développement (IRD) et le Centre de Formation et de Recherche en infectiologie de Guinée (CERFIG), la cohorte PostEboGui. Ils montrent ainsi la présence de marqueurs immunitaires et inflammatoires à des niveaux anormaux dans le sang, deux ans après la survenue de la maladie. Leurs résultats sont publiés dans Nature Communications.

Au cours de l’épidémie d’Ebola de 2013-2016 en Afrique de l’Ouest, plus de 28 000 personnes ont été infectées. Plus de 11,000 d’entre elles sont décédées. Si les conséquences à long terme sur la santé des survivants sont encore mal connues, un nombre croissant d’études décrit des séquelles cliniques persistantes chez ces patients, par exemple une fatigue généralisée, des douleurs musculo-squelettiques ou encore des troubles oculaires.

Pour identifier ces problèmes de santé, les équipes de recherche se sont appuyées sur des données issues du suivi de cohortes de survivants, comme la cohorte PostEboGui de l’Inserm, développée avec l’IRD et le CERFIG. Composée de 802 anciens malades d’Ebola recrutés sur plusieurs centres à travers toute la Guinée, cette cohorte visait à décrire et à analyser les conséquences clinique, immunologiques, psychologiques et socio-anthropologiques de la maladie à virus Ebola sur une période de 2 ans.

L’étude publiée dans Nature Communications, menée par le Pr Yves Lévy avec Aurélie Wiedemann à l’Institut de Recherche Vaccinale (VRI, Inserm/Université Paris-Est Créteil), est l’une des premières à s’intéresser au profil immuno-inflammatoire à long terme des survivants d’Ebola.

Les chercheurs se sont fondés sur l’analyse de prélèvements sanguins de 35 individus issus de la cohorte PostEboGui et recrutés pour participer à cette étude en moyenne deux ans après la survenue de leur maladie. Un groupe contrôle a également été mis en place afin de comparer leurs profils immunitaires. Chaque patient a été vu à trois reprises pour réaliser ces prises de sang. En outre, des échantillons de salive, d’urine et de sperme ont été analysés pour écarter la présence du virus.

De tels travaux de recherche n’ont été possibles que grâce à l’implication des équipes locales, spécifiquement formées pour manipuler les prélèvements biologiques. Elle est donc le fruit d’une collaboration étroite entre les équipes de l’Inserm et de l’IRD avec les techniciens de laboratoire et les scientifiques guinéens à l’Institut National de Santé Publique (INSP) et au CERFIG.

Inflammation et marqueurs immunitaires

L’analyse des échantillons sanguins indique que, même lorsque les survivants sont guéris physiquement et n’ont plus de virus détectable, ils présentent encore un profil immunitaire particulier, différent de celui des personnes n’ayant jamais contracté la maladie.

Les chercheurs ont notamment identifié la présence de cellules immunitaires, appelées lymphocytes T mémoires CD4⁺ et CD8⁺, spécifiques du virus, qui subsistent deux ans après la maladie dans le sang des 35 survivants. De plus, on retrouve également un nombre plus élevé de lymphocytes T CD8⁺ cytotoxiques impliquées dans la destruction des cellules infectées ainsi que la présence d’anticorps IgG spécifiques du virus Ebola chez ces survivants.

Par ailleurs, l’équipe a montré la présence d’une quantité importante de marqueurs inflammatoires dans les échantillons sanguins (cytokines pro-inflammatoires, marqueurs d’activation immunitaire), qui témoignent de la persistance d’une inflammation chez les survivants d’Ebola.  Enfin, cette étude a mis en évidence que certains marqueurs immunitaires spécifiques étaient associés à la persistance des symptômes chez ces patients.

Ces résultats soulignent donc l’existence à long terme d’une persistance de l’activité immunitaire spécifique à Ebola et d’une inflammation intense et chronique chez ces anciens malades, deux ans après avoir été infectés par le virus.  « Nos travaux soulignent l’importance de réaliser un suivi à long terme des survivants d’Ebola, ce qui avait déjà été mis en avant dans les études portant sur les séquelles cliniques. Il est important de voir comment l’état et le profil immunitaire de ces personnes évolue et si l’on ne s’oriente pas vers une maladie chronique », précise Aurélie Wiedemann.

Alors qu’une épidémie d’Ebola se poursuit en RDC, une nouvelle cohorte comportant un volet sur l’immunité est en cours de développement dans ce pays, suivant une stratégie similaire à celle employée pour mettre en place PostEboGui. Elle sera l’occasion pour les chercheurs de confirmer leurs résultats sur le profil immunitaire des survivants, auprès d’un plus grand nombre de patients. 

Covid-19: Observation intracellulaire d’épithélium respiratoire humain reconstitué MucilAir™ infecté par le SARS-CoV-2. © Manuel Rosa-Calatrava, Inserm ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda  UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre International de Recherche en Infectiologie U1111 Inserm – UMR 5308 CNRS – ENS Lyon – UCBL1). Colorisé par Noa Rosa C.

Les résultats d’une étude sur les effets de l’hydroxychloroquine, associée ou non à l’azithromycine, dans un modèle d’infection expérimentale chez le macaque par le virus SARS-CoV-2, l’agent infectieux responsable de la pandémie de la COVID-19, font l’objet d’une publication dans la revue Nature le 22 juillet 2020. Réunissant des scientifiques du CEA, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Université de Paris-Saclay, de l’AP-HM, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et Aix-Marseille université, l’étude a été réalisée sous l’égide du consortium multidisciplinaire REACTing1.

Cette étude, lancée en février 2020, visait à évaluer le potentiel effet antiviral in vivo de l’hydroxychloroquine (HCQ), en traitement prophylactique contre le virus SARS-CoV-2 (avant l’infection pour réduire la charge virale) et lors des premiers jours après infection. Les effets antiinflammatoires potentiels de l’HCQ n’ont pas été analysés.

La première étape avait pour objectif de démontrer la pertinence du modèle animal retenu. Elle a permis de montrer que la maladie observée chez les primates non humains est très similaire à celle observée chez la majorité des patients atteints de la COVID-19 n’ayant pas besoin d’une hospitalisation.

La deuxième étape concernait la caractérisation de la pharmacocinétique de l’HCQ, c’est-à-dire l’analyse de sa concentration dans le sang et les tissus pour s’assurer qu’elle atteignait bien un niveau comparable à celui observé chez les patients humains traités avec le médicament.

Enfin, différentes stratégies de traitements ont été testées en prévention (avant l’infection des animaux), immédiatement après l’infection, et enfin à distance de l’infection (J+5 après l’infection – au moment de l’apparition des symptômes), avec ou sans azithromycine, un antibiotique également utilisé dans le traitement du COVID-19. Des doses de traitement différentes ont également été testées chez certains groupes d’animaux.

Les résultats indiquent que l’HCQ n’a pas protégé les animaux lorsqu’elle était utilisée en prévention de l’infection. Aucune des stratégies n’a par ailleurs démontré d’effet significatif sur les quantités de virus SARS-CoV-2 circulant dans l’organisme par rapport à celles détectées chez des animaux traités par un placebo.

Cette étude préclinique est complémentaire des études cliniques sur l’HCQ. En effet, elle a permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques du virus SARS-CoV-2 et d’obtenir des informations précises sur la biodistribution de la molécule HCQ dans l’organisme d’un animal modèle.

1 REACTing est un consortium multidisciplinaire réunissant les partenaires de l’Alliance pour les sciences de la vie et de la santé Aviesan (CEA, CNRS, INRAE, Inria, Inserm, Institut Pasteur, IRD, CPU et Conférence des directeurs généraux de centres hospitaliers régionaux et universitaires) et coordonné par l’Inserm.

L’Inserm propose une vidéo de prévention sur le choc toxique staphylococcique. © Camille Henry/Inserm

Le choc toxique staphylococcique est lié à la présence d’une bactérie, Staphylococcus aureus ou staphylocoque doré, dans le microbiote vaginal de certaines femmes. Chez ces dernières, un mauvais usage d’une protection intravaginale (tampon, coupe menstruelle…) pourrait augmenter la probabilité de le développer. Le choc toxique est caractérisé par de multiples symptômes, notamment par des troubles digestifs, une forte fièvre et des éruptions cutanées. Dans les cas les plus graves, il peut conduire à des défaillances multi-organes et au décès.

Si l’incidence du choc toxique reste très rare, des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, des Hospices Civils de Lyon, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’ENS Lyon au sein du Centre International de recherche en infectiologie et du Centre National de référence des staphylocoques, ont identifié les facteurs de risque pouvant dans certains cas le favoriser. Dans une étude parue au mois de mars 2020 dans le journal EClinical Medicine, l’équipe menée par le Pr Gérard Lina propose des mesures simples à mettre en place pour un meilleur usage des tampons périodiques pendant les règles.

Retrouvez tous les conseils dans la nouvelle vidéo pédagogique de l’Inserm visant à sensibiliser et à rassurer les femmes concernées par le port du tampon. N’hésitez pas à partager cet outil de prévention sur vos plateformes et à le diffuser largement. 

Pour obtenir le fichier vidéo au format mp4, merci de contacter le service de presse. 

La mobilisation des chercheurs de l’Inserm permet de grandes avancées dans la compréhension sur SARS-CoV-2 et de la recherche vaccinale. © Inserm/Depardieu, Michel

Développer un vaccin efficace et sûr constitue l’un des objectifs prioritaires de la lutte pour endiguer la pandémie de Covid-19. Depuis le séquençage complet du génome du SARS-CoV-2 en janvier 2020, des équipes de recherche en France et à l’international travaillent sans relâche pour mieux comprendre la réponse immunitaire suite à l’infection et pour tester des candidats vaccins. A l’Inserm, une douzaine d’équipes sont impliquées dans des projets de recherche vaccinale. Trois initiatives ont notamment récemment été sélectionnées par le Ministère de l’enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation sur avis du Comité analyse, recherche et expertise (CARE) Covid-19 et du consortium REACTing de l’Inserm, afin de recevoir un soutien particulier et d’accélérer ainsi les recherches.

A l’heure actuelle, plus de 200 équipes à travers le monde sont engagées dans des projets de recherche pour développer un vaccin contre le Covid-19. Parmi elles, une trentaine de groupe français, membres de l’alliance AVIESAN ou de l’écosystème biotech/industrie. Les chercheurs de l’Inserm ne sont pas en reste, puisqu’une douzaine de ces projets impliquent des unités de l’institut.

Si le degré d’avancement de ces travaux est variable, certaines de ces équipes sont à l’heure actuelle en phase d’identification des séquences antigéniques du virus qui induisent la réponse immunitaire spécifique contre le SARS-CoV-2 et minimisent la possible production des anticorps facilitateurs (un type d’anticorps qui facilite l’entrée du virus dans les cellules). Par ailleurs, certaines des plateformes vaccinales proposées ont déjà été utilisées auparavant pour d’autres candidats vaccin, notamment pour des vaccins contre le VIH, la grippe, le toxoplasme, ou encore pour des vaccins oncologiques. 

Les différents projets en cours peuvent être répartis en trois grandes catégories. La première est celle des vaccins sous-unitaires, qui ne contiennent pas de composants vivants, mais plutôt des fragments antigéniques de l’agent pathogène. La deuxième rassemble les candidats vaccins vivants atténués ayant tous une visée prophylactique. La troisième est celle des vaccins basés sur de l’ADN ou de l’ARN codant pour des antigènes du SARS-CoV-2.

Des candidats vaccins innovants

Au sein de cet écosystème dynamique, trois projets impliquant des unités Inserm ont été identifiés comme prioritaires par le Ministère de l’enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation.

Le premier est porté par le Vaccine Research Institute (VRI), sous tutelle de l’Inserm. L’équipe menée par le Pr. Yves Lévy est impliquée dans French COVID-19, la cohorte nationale des patients infectés par le SARS-CoV-2, coordonnée par le réseau REACTing de l’Inserm, en lien avec 56 hôpitaux en France. Dans un premier temps, à partir des données de ces patients, l’objectif des chercheurs a été de caractériser la réponse immunitaire chez les malades positifs au Covid-19. En effet, ces données sont essentielles et constituent un prérequis au développement de tout vaccin. S’appuyant sur ces travaux mais aussi sur leur expertise dans le domaine de la recherche vaccinale, ils développent à présent un candidat vaccin dans lequel les antigènes du SARS-CoV-2 seraient présentés par des anticorps monoclonaux à certaines cellules clés du système immunitaire (les cellules dendritiques). Le VRI a déjà développé plusieurs candidats vaccins sur la base de cette stratégie, notamment contre le VIH (pour lequel des essais cliniques démarreront en 2020).

Le second projet de recherche vaccinale, menée au sein du Centre Infection et Immunité de Lille par le chercheur Inserm Camille Locht et son équipe s’appuie sur le repositionnement de vecteurs dont l’activité est connue, en intégrant des séquences antigéniques du SARS-CoV-2. Dans ce cas précis, le vecteur choisi est un vaccin contre la coqueluche. L’objectif est ainsi de développer un candidat vaccin sûr, dont l’action sur l’organisme est bien documentée, et très spécifique au nouveau coronavirus car intégrant des antigènes soigneusement sélectionnés.

Porté par le chercheur Inserm Patrice Marche à l’Institut pour l’avancée des biosciences et le chercheur Fabrice Navarro, responsable du Laboratoire des systèmes microfluidiques et de bio-ingénierie du CEA-Leti, le troisième projet propose également une approche vaccinale originale contre le SARS-Cov-2. Elle est fondée sur un système de délivrance innovant, impliquant des nanoparticules lipidiques développées par les chercheurs. Ces nanoparticules très stables et bien tolérées par l’organisme avaient à l’origine été créées pour encapsuler et transporter des médicaments vers des cellules-cibles. Dans le cadre de la lutte contre le SARS-CoV-2, les chercheurs espèrent encapsuler des antigènes du virus afin de susciter une forte réponse immunitaire.

Ayant déjà utilisé cette technique dans le cadre de la recherche vaccinale contre le VIH, l’équipe devrait rapidement être en mesure de développer ce nouveau candidat vaccin, à grand échelle, ce qui constitue un avantage de taille pour permettre à la recherche de gagner en efficacité et en rapidité.

Développer un vaccin sûr et efficace contre Covid-19 est un long processus. Néanmoins, la mobilisation de la communauté scientifique, et notamment des chercheurs de l’Inserm, permet de grandes avancées aussi bien dans la compréhension du virus et de la réponse immunitaire que dans la mise en place de nombreux essais, pour tester en un temps record une grande variété de stratégies vaccinales.