Le Pr Pierre Nahon, du service d’Hépatologie de l’hôpital Jean-Verdier, AP-HP et le Pr Etienne Audureau du service de Santé Publique de l’hôpital Henri-Mondor, AP-HP avec l’Université Paris 13, l’Inserm et Sorbonne Paris Cité, ont rapporté les résultats d’une étude prospective observationnelle réalisée au sein de la cohorte ANRS CO12 CirVir. Cette dernière décrit l’évolution de patients atteints de cirrhose compensée liée aux infections par le virus de l’hépatite C, inscrits dans des programmes de dépistage du cancer du foie ou carcinome hépatocellulaire (CHC) et traités par interféron avant 2014 ou antiviraux directs (AVD) depuis cette date. Les résultats, publiés dans la revue Gastroenterology en novembre 2018, montrent que si le risque de cancer du foie est fortement diminué après éradication virale chez ces malades, il persiste néanmoins et justifie de maintenir les patients avec cirrhose virale C guérie dans des programmes de dépistage. Cette étude confirme également les bénéfices de la guérison virologique sur le risque de cancérisation hépatique quel que soit le type de traitement antiviral. Les antiviraux directs (AVD) dirigés contre le virus de l’hépatite C (VHC) ont révolutionné la prise en charge des patients infectés depuis leur mise à disposition en 2014 en France. Assurant la guérison virologique chez près de 100% des patients aujourd’hui au prix de peu d’effets secondaires, leur bénéfice à long terme est encore inconnu. Le risque de cancer du foie ou carcinome hépatocellulaire (CHC) est la complication la plus redoutée chez ces patients lorsque le VHC a induit une cirrhose. Des données anciennes, obtenues avant l’ère des AVD lorsque les traitements à base d’interféron très contraignants ne permettaient de guérir que moins de 50% des patients, avaient suggéré une diminution du risque de CHC en cas d’éradication virologique. Par ailleurs, des rapports initiaux contradictoires associant des taux de cancers du foie paradoxalement élevés et la prise de ces AVD avaient semé le doute dans la communauté médicale. La cohorte ANRS CO12 CirVir est la plus ancienne cohorte prospective de patients infectés par les virus des hépatites B et C soutenue par l’ANRS[1]. Entre Mars 2006 et Décembre 2012, 1 353 patients avec cirrhose, non compliquée et histologiquement prouvée ayant pour origine une infection par le virus de l’hépatite C ont été inclus dans 39 centres français. Tous ces patients ont été inscrits dans des programmes de dépistage du CHC comme cela est recommandé, avec réalisation d’une échographie du foie tous les 6 mois. Les patients ont été suivis jusqu’en décembre 2016, ce qui permet l’analyse avec un recul médian de plus de 5 ans. Les chercheurs ont pu analyser l’incidence du CHC au cours des deux ères thérapeutiques successives (interféron puis AVD). Les analyses confirment que si le risque de cancer du foie est fortement diminué après éradication virale quel que soit le type de traitement (il est divisé par un facteur 4 environ), il persiste néanmoins et justifie de maintenir dans des programmes de dépistage les patients avec cirrhose virale C guérie. Les données de la cohorte CirVir rapportées dans cette étude ont par ailleurs permis d’apporter des réponses concernant le risque de cancer du foie sous AVD. Ce dernier n’est en effet pas augmenté par rapport à l’ère de l’interféron lorsqu’un certain nombre de facteurs confondants sont pris en compte dans les analyses. Ces résultats sont d’autant plus rassurants qu’ils ont été observés dans une cohorte prospective multicentrique suivie sur le long terme, ce qui a permis la réalisation d’analyses statistiques complexes et exhaustives au cours de différentes ères thérapeutiques. La cohorte ANRS CO12 CirVir, de par son caractère longitudinal prospectif, a permis ces dernières années d’étudier les facteurs associés à la survenue des principales complications cliniques chez les patients avec cirrhose. Près d’une vingtaine de travaux basés sur les données recueillies prospectivement dans l’ensemble des services d’Hépatologie du territoire sur 10 ans ont été publiés dans des revues internationales et couvrent des champs aussi larges que le carcinome hépatocellulaire, les infections bactériennes, les cancers extra-hépatiques ou les pathologies cardio-vasculaires.

 Hépatite en voie de guérison : foyers de macrophages contenant de la bile et des pigments. ©Inserm/Hadchouel, Michelle, 1990

Des chercheurs du CIRI – Centre international de recherche en infectiologie de Lyon (Inserm, CNRS, ENS de Lyon et Université Claude Bernard Lyon 1) soutenus par l’ANRS montrent le lien entre l’activation d’un récepteur des sels biliaires présent dans les cellules du foie et la diminution de la réplication du virus de l’hépatite B chez des souris infectées par ce virus. Cette étude coordonnée par le Pr. Patrice André (Université Claude Bernard Lyon 1) vient de faire l’objet d’une publication dans la revue The FASEB journal.

Malgré l’existence d’un vaccin efficace et bien toléré, l’hépatite B due à l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) reste un problème mondial de santé publique avec 250 millions de personnes chroniquement infectées, présentant un haut risque de développer une cirrhose du foie et un cancer. Les antiviraux directs actuels réduisent significativement ce risque de complications mais ne parviennent pas à induire le contrôle de l’infection par les défenses immunitaires de l’hôte, ce qui oblige à un traitement à vie.

Une équipe de chercheurs soutenue par l’ANRS a étudié le rôle du récepteur Farnesoid X (FXR) dans le contrôle de l’infection par le VHB. FXR est un récepteur nucléaire du foie qui est activé par les sels biliaires et dont la principale fonction connue est de contrôler la synthèse et l’excrétion des sels biliaires dans la bile.

Les travaux antérieurs de la même équipe de recherche avaient déjà suggéré une interdépendance entre les sels biliaires et l’hépatite B. Une première partie de l’étude publiée ce mois d’octobre, menée sur des modèles cellulaires in vitro, permet d’en révéler un mécanisme. Une seconde partie effectuée in vivo confirme ces résultats.

En effet, les chercheurs ont pu montrer in vitro que FXR est un facteur de l’hôte favorisant la réplication du VHB. Cette multiplication virale est réprimée en cas d’inhibition de l’expression de FXR ou lors de son activation via des molécules agonistes mimant l’action des sels biliaires.

Puis, dans un modèle de souris infectées par le VHB, les chercheurs ont évalué les effets d’un traitement par agonistes afin d’activer le récepteur FXR. Ils ont alors constaté que la réplication du VHB était moins active chez les souris traitées que chez les souris contrôles. Ce résultat montre pour la première fois in vivo que l’activation du récepteur FXR par une molécule agoniste peut mener à la répression de la réplication du VHB. Enfin, les scientifiques ont également observé que les jeunes souris infectées par le VHB ne répondaient pas au traitement contrairement aux souris adultes.

Ce fait suggère que le manque de maturation de la voie des sels biliaires pourrait participer au risque augmenté d’infection chronique par le VHB observé chez les nouveau-nés et les jeunes enfants.

Ce travail a fait l’objet d’un dépôt de brevet par Inserm transfert. « Pour amener en clinique ces avancées et un nouvel agoniste que nous avons identifié, nous avons créé une start-up, EnyoPharma, qui a acquis la licence du brevet. » explique Patrice André qui ajoute : « les résultats d’un essai de phase 1 seront bientôt disponibles et une phase 2 est en préparation. »

Laboratoire de l’équipe « Infections respiratoires bactériennes : coqueluche et tuberculose ». Unité 1019, Centre d’infection et immunité de Lille. Microscope en fluorescence et visualisation à l’écran du vaccin BCG. ©Inserm/Latron, Patrice, 2017

Alors que les Nations Unies ont annoncé un plan pour éradiquer la tuberculose d’ici 2030, une nouvelle étude démontre l’émergence de souches multirésistantes de cette maladie, non détectées par les tests approuvés par l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Ces travaux d’une équipe internationale codirigée par Philip Supply, chercheur CNRS au Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Inserm/Institut Pasteur de Lille/Université de Lille), sont publiés dans The Lancet Infectious Diseases le 13 octobre 2018. Ils font écho à un autre article paru dans The New England Journal of Medicine le 26 septembre, proposant un nouvel algorithme de détection de résistances de souches de tuberculose.

Le 26 septembre dernier, les Nations Unies ont convenu de lever 13 milliards de dollars annuels afin d’éradiquer la tuberculose d’ici 2030. Avec 10 millions de nouveaux cas et 1,6 millions de morts en 2017, elle est la première maladie infectieuse au monde, devant le VIH. Plus de 450000 nouveaux cas de tuberculose multiresistante aux antibiotiques sont apparus, dont seulement 25% ont été détectés.

Une étude d’une équipe de recherche internationale[1] co-dirigée par Philip Supply, chercheur CNRS au Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Inserm/Institut Pasteur de Lille/Université de Lille), souligne la gravité de ce problème de sous-détection, notamment en Afrique du Sud.

Ces travaux publiés dans The Lancet Infectious Diseases montrent que des souches de Mycobacterium tuberculosis (bactérie responsable de la maladie) isolées dans ce pays portent une combinaison particulière de mutations les rendant résistantes notamment aux deux antibiotiques principaux prescrits en première intention, la rifampicine et l’isoniazide.

Cette résistance combinée n’est pas détectée par les tests standards recommandés par l’OMS : la région génétique portant une mutation singulière de résistance à la rifampicine n’est pas couverte par le test ADN, et la résistance au traitement associée à cette mutation n’est pas repérée par le test de culture. Cette non-détection entraîne des traitements de première intention inefficaces chez les patients, une mortalité et une contagion accrues, et l’acquisition de résistances additionnelles à d’autres antibiotiques.

Les chercheurs ont notamment détecté la présence de mutations probables de résistance à la bédaquiline, la molécule la plus récente pour traiter les tuberculoses multirésistantes, apparues juste après le début de son utilisation dans le pays en 2013.

Cette découverte a été réalisée notamment grâce à un nouveau test de dépistage de multirésistance de la bactérie, développé par Genoscreen[2] avec la collaboration de P. Supply. Contrairement au test ADN standard, ce test analyse un large panel de gènes cibles de la bactérie et permet d’identifier des résistances à plus d’une dizaine d’antibiotiques simultanément.

Ces résultats peuvent être obtenus en seulement un à trois jours, au lieu des semaines nécessaires aux tests de culture. Ce test aidera donc à remédier à la sous-détection problématique des tuberculoses multirésistantes. Il bénéficiera d’un nouvel algorithme de détection de mutations de résistance, dont l’efficacité vient d’être démontrée dans une publication dans The New England Journal of Medicine par un autre consortium (CRyPTIC)[3] auquel le Dr Supply et Genoscreen ont participé. Cette étude s’est basée sur l’analyse de 10 000 génomes, ce qui en fait un des plus grands projets de séquençage d’ADN bactérien réalisés à ce jour.  

Illustration du virus HIV ©Adobestock

Il n’existe pas un mais plusieurs VIH. Et si le VIH-1, majoritaire, fait des ravages dans les populations infectées, ce n’est pas le cas du VIH-2 qui déclenche beaucoup plus difficilement la maladie du SIDA. Mais pourquoi le système immunitaire combat-il mieux cette version du virus ? C’est sur cette question que se sont penchés des chercheurs de l’Inserm et de l’Institut Curie qui ont identifié la protéine NONO, un détecteur plus sensible au VIH-2 et responsable de la reconnaissance directe du virus par le système immunitaire. Ces travaux, soutenus par l’ANRS, parus dans la revue Cell permettent une meilleure compréhension du contrôle naturel du VIH et ouvrent la voie à de nouvelles étapes dans la recherche vaccinale contre ce virus.

La maladie du SIDA se développe lorsque le système immunitaire d’une personne séropositive (infectée par le virus du VIH) devient incapable de lutter contre l’infection et s’affaiblit de façon dramatique. La majorité des personnes infectées et non traitées développent alors un SIDA mortel. Il arrive cependant que le SIDA ne se développe pas chez certains séropositifs non traités. Cela s’explique par l’existence de plusieurs formes de VIH.

Ainsi, en l’absence de traitement, si le VIH-1 qui touche 25 millions de personnes cause le SIDA dans 99% des cas, ce n’est pas le cas du VIH-2. Cette forme particulière de VIH est très proche du VIH-1 mais différente au niveau génétique. Elle est retrouvée majoritairement en Afrique de l’Ouest et touche 1 million de personnes. Le VIH-2 entraîne le développement du SIDA dans moins de 25% des cas, est sans incidence sur la durée de vie de la majorité des personnes infectées et s’avère faiblement transmissible. De plus, les personnes séropositives pour le VIH-2 et qui seraient contaminées également par le VIH-1 présentent une meilleure résistance face à ce dernier.

Des chercheurs de l’Inserm et de l’Institut Curie au sein de l’Unité 932 Immunité et Cancer (Inserm/Institut Curie/Université PSL/Université Paris Descartes) se sont penchés sur les raisons de ce meilleur contrôle naturel du VIH-2 par le système immunitaire. En 2010, cette équipe de recherche avait déjà montré que les cellules dendritiques – des cellules « sentinelles » du système immunitaire – étaient capables de détecter le VIH-2 bien plus efficacement que le VIH-1. Or, pour qu’il y ait bonne réponse immunitaire il est nécessaire d’avoir d’abord une bonne reconnaissance immunitaire.

Partant de ce constat, les chercheurs ont ici cherché à comprendre les mécanismes moléculaires de reconnaissance du VIH-2 par les cellules dendritiques et les raisons de l’efficacité de cette reconnaissance comparativement à celle du VIH-1.

Ils ont ainsi découvert que la protéine NONO, située au sein des cellules dendritiques, agissait comme un détecteur capable de reconnaître l’enveloppe interne (ou capside) du VIH-2 bien mieux que celle du VIH-1 et de déclencher en conséquence une réaction immunitaire pour lutter contre le virus.

Ces travaux permettent une meilleure compréhension des mécanismes naturels du contrôle de l’infection par le VIH. Selon Nicolas Manel, chercheur Inserm responsable de l’étude soutenue par l’ANRS : «  la prochaine étape de ce projet de recherche est de comprendre à la fois le fonctionnement de ce système de détection au niveau moléculaire et comment cette détection déclenche la réponse immunitaire. Nous développons des stratégies vaccinales innovantes au laboratoire, et cette découverte ouvre la voie à de nouvelles études nécessaires pour le développement d’une nouvelle génération de vaccin capable de « mimer » la capside du VIH-2 et de déclencher par conséquent une réponse immunitaire chez les personnes atteintes du VIH-1. »

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Depuis quelques années, des liens entre déséquilibres de la flore intestinale et diverses maladies ont été mis en évidence. Dans une étude menée chez la souris, des chercheurs établissent une relation surprenante entre un système de détection des virus, la composition du microbiote intestinal et le développement d’allergies cutanées. Cette recherche, qui pourrait ouvrir de nouvelles pistes de traitement, a été menée par des biologistes du CNRS, de l’Inserm, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon, en collaboration avec des collègues de l’Institut Pasteur de Lille et du NIH (États-Unis)[1]. Elle est publiée dans PNAS le 24 septembre 2018.

Dix à cent fois plus nombreux que les cellules qui composent notre corps, les micro-organismes présents dans notre tube digestif sont un écosystème en équilibre… qui peut être modifié par les traitements médicaux ou l’alimentation. Plusieurs types de données épidémiologiques suggèrent un lien entre des changements de composition de ce microbiote intestinal (ou flore intestinale) et le développement de maladies allergiques, y compris de type eczéma, à distance de l’intestin. Mais l’explication de cette relation restait à élucider.

Au Centre international de recherche en infectiologie (CIRI, CNRS/Inserm/Université Lyon 1/ENS de Lyon), une équipe dirigée par deux chercheuses du CNRS s’est intéressée à des souris dépourvues du gène MAVS, un acteur central de la détection des virus par le système immunitaire. Les scientifiques ont observé chez ces souris un microbiote intestinal altéré et une réaction allergique cutanée exacerbée. Afin de démontrer le lien entre ces deux observations, les chercheurs ont transféré le microbiote altéré à des souris normales. Ces dernières ont alors développé une réaction allergique exacerbée, démontrant que le transfert de flore en était responsable.

De plus, les biologistes ont révélé que cette modification du microbiote intestinal entraînait une augmentation de la perméabilité de l’intestin, permettant ainsi la migration de certaines bactéries intestinales vers la rate et les ganglions et l’augmentation de la sévérité de la réaction allergique cutanée.

Ces résultats mettent en lumière le rôle protecteur inattendu d’une protéine antivirale (MAVS) sur la stabilité de la flore intestinale. En démontrant l’impact de l’altération du microbiote intestinal sur l’exacerbation de la réponse allergique cutanée, ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques : pourra-t-on prochainement traiter l’eczéma, ou améliorer les traitements actuels, en agissant sur le microbiote ? Cette piste est déjà explorée dans d’autres pathologies comme le cancer.

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Un travail porté par des chercheurs de l’université Paris Diderot, de l’INSERM et de l’Institut Pasteur a révélé l’existence d’un contrôle génétique de la fonction du thymus humain. Il s’intègre dans l’objectif de médecine personnalisée du projet « Laboratoire d’excellence » Milieu Intérieur coordonné par l’Institut Pasteur. Les résultats de l’étude font l’objet d’une publication dans la revue Science Translational Medicine le 5 septembre 2018.

Notre système immunitaire a développé différentes stratégies pour se protéger contre les pathogènes et l’émergence de cellules cancéreuses tout en contrôlant les réponses auto-immunes. Parmi ces stratégies, l’immunité adaptative est à l’origine de la mémoire immunitaire, aboutissant à une réponse accrue après des contacts antigéniques successifs. C’est la base de la vaccination. L’immunité adaptative dépend des lymphocytes T présents dans les tissus lymphoïdes (rate, amygdales, ganglions lymphatiques et tissus lymphoïdes associés aux muqueuses) qui circulent constamment dans l’organisme. Leur nom, cellules « T », dérive de « thymus », l’organe où ils sont produits.

Le thymus est ainsi un organe clé de l’immunité, permettant tout au long de la vie la production de nouvelles cellules T. Sa fonction et son rendement sont élevés chez les nouveau-nés et les enfants, mais diminuent avec l’âge, ce qui explique en partie le taux d’infection plus élevé et l’incidence du cancer chez les personnes âgées, des problèmes majeurs de santé publique. Cependant, à l’exception de l’âge, les facteurs environnementaux ou génétiques susceptibles de régir la fonction thymique chez l’Homme restent inconnus.

L’objectif du Consortium Milieu Intérieur est de décrire dans une approche multidisciplinaire à grande échelle les facteurs contrôlant la variabilité des réponses immunitaires au sein de la population française. Le consortium a recruté 1000 adultes en bonne santé (500 hommes et 500 femmes âgés de 20 à 69 ans) et collecté les échantillons biologiques ainsi que les données complètes sur les antécédents médicaux et de vaccination et le mode de vie. Les chercheurs ont utilisé des échantillons de cette cohorte pour étudier comment la production thymique, connue pour diminuer avec le temps, est affectée par d’autres paramètres, environnementaux ou génétiques.

En plus des différences liées au sexe, la fonction thymique étant plus élevée chez les femmes de tous âges, le résultat le plus frappant de l’étude a été d’identifier un facteur génétique influençant la fonction thymique dans la population générale. Une analyse du génome entier a révélé une association entre des polymorphismes génétiques et le niveau de la fonction thymique, ce qui a été confirmé dans une cohorte indépendante (cohorte MARTHA) ainsi que par l’étude d’un modèle murin. Elle s’associe à des différences marquées de la fonction thymique. En tenant compte de l’âge, du sexe et de cette variation génétique, il serait possible de définir un « âge biologique » du thymus chez l’homme et la femme. Entre des individus de même âge chronologique, une différence allant jusqu’à 18,5 ans en «âge thymique» selon le sexe et la génétique a été calculée. Par exemple, une femme de 58,5 ans et un homme de 40 ans avec des génotypes différents peuvent avoir un « âge thymique » similaire, ce qui pourrait expliquer les variations observées dans les réponses immunitaires d’individus sains.

Cette découverte pourrait avoir un impact direct en médecine dite « de précision » quand la production de cellules T est essentielle, comme dans le contexte de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, de la maladie VIH ou le développement de vaccins. Il serait également intéressant d’étudier l’association de cette variation génétique avec l’incidence des maladies auto-immunes, qui est plus élevée chez les femmes.