Des recherches fondamentales sur la tension artérielle ont conduit des chercheurs de l’Inserm (Unité Inserm 1138 « Centre de Recherche des Cordeliers ») à obtenir des résultats inattendus : les médicaments utilisés pour l’hypertension réduisent les effets secondaires des crèmes à base de corticoïdes que l’on utilise pour certaines maladies de peau.

Ces travaux sont publiés dans the Journal of Investigative Dermatology

Les crèmes dermatologiques à base de corticoïdes sont indiquées pour le traitement symptomatique des affections cutanées inflammatoires telles que la dermatite atopique et le psoriasis par exemple. Elles entrainent néanmoins des effets secondaires fréquents comme des sensations de brûlure légère et finissent très souvent par induire une atrophie cutanée (un amincissement de la peau qui devient fragile), très gênant pour les patients et sans traitement actuel.

Les chercheurs de l’Inserm ont formulé l’hypothèse selon laquelle cet effet délétère pouvait être lié à l’activation inappropriée par ces crèmes de récepteurs minéralocorticoïdes situés dans l’épiderme. Ces récepteurs, présents notamment dans le rein, le cœur, l’œil, et certains neurones, réagissent à l’aldostérone, une hormone qui régule la pression sanguine. Or, des études menées précédemment ont montré qu’ils étaient également très sensibles aux corticoïdes.

L’application de corticoïdes sur de la peau en culture provoque son amincissement : en 6 jours, l’épaisseur de l’épiderme était réduite d’un tiers. Les chercheurs ont alors provoqué le blocage pharmacologique des récepteurs grâce à des antagonistes spécifiques ajoutés au traitement corticoïde. L’impossibilité pour le corticoïde de se fixer sur les récepteurs minéralocorticoïdes restaure la prolifération des cellules de l’épiderme et corrige en partie son atrophie.

D’un point de vue clinique, il s’avère que le spironolactone, médicament utilisé depuis très longtemps comme anti-hypertenseur (et qui dispose d’une AMM), est un antagoniste du récepteur minéralocorticoïde. Les chercheurs ont donc testé un traitement à base de spironolactone pendant 28 jours chez 23 volontaires sains. Différentes compositions de crèmes leur ont été appliquées sur 4 zones de leurs bras :

– une crème contenant un corticoïde puissant utilisé en dermatologie
– une crème contenant de la spironolactone
– la combinaison des deux molécules
– un placebo

Les résultats obtenus montrent que l’ajout de spironolactone au corticoïde améliore l’atrophie cutanée.

Pour Nicolette Farman « Il s’agit d’un travail très original, à la croisée des chemins entre l’endocrinologie et la dermatologie, qui associe des chercheurs fondamentaux et des cliniciens. Il reste désormais à reformuler ce médicament ancien pour une nouvelle application, et à tester ce produit chez des patients atteints de différentes maladies de peau pour confirmer la diminution des effets secondaires sans pour autant empêcher l’efficacité des corticoïdes. »

© fotolia

Des chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’université de Limoges au sein du laboratoire « Contrôle de la réponse immune B et lymphoproliférations » (CNRS/Université de Limoges)[1] ont démontré que la production d’immunoglobulines de type E (IgE)[2] par les lymphocytes B induit une perte de leur mobilité et l’initiation de mécanismes de mort cellulaire. Ces anticorps, présents en faible quantité, sont les « armes » les plus puissantes du système immunitaire et peuvent déclencher des réactions immunes très violentes ou des allergies immédiates (asthme, urticaire, choc allergique) dès que leur taux augmente légèrement. Ces résultats, publiés en ligne dans Cell reports le 12 février 2015, élucident ainsi la manière dont notre organisme restreint la production d’IgE pour éviter une réaction allergique.

Lymphocytes B visualisés en microscopie confocale (x 1000). Le cytosquelette (molécules d’actine) est marqué par une sonde fluorescente verte (phalloïdine FITC). Les lymphocytes B avec une IgM à leur surface ont des protubérances (pseudopodes), témoignant de leur mobilité alors que les lymphocytes B IgE⁺ perdent ces structures et deviennent immobiles. 
© CNRS Contrôle de la réponse immune B et lymphoproliférations 

L’immunité repose sur des cellules, les lymphocytes B, portant ou sécrétant des « armes » antibactériennes ou antivirales, les immunoglobulines (IgG, IgM, IgA, IgE) ou anticorps. Si les « armes » de l’immunité nous protègent, elles se retournent parfois contre nous. C’est le cas pour les plus efficaces des anticorps, les IgE, dont même des traces infimes (ces IgE sont 100,000 fois moins abondants que les autres anticorps) peuvent déclencher des réactions allergiques très violentes.

Les lymphocytes producteurs d’IgM, IgG ou IgA sont nombreux, aisément identifiables et persistants (en tant que « cellules mémoires »). Pour des raisons jusqu’ici inexpliquées, les cellules productrices d’IgE sont rares et ont donc été très peu étudiées. Afin de comprendre les mécanismes de contrôle des IgE, les chercheurs ont tout d’abord contraint, par génie génétique, des cellules à produire ces anticorps en grand nombre. Ils ont alors réussi à mettre en évidence deux mécanismes majeurs de contrôle. Ils ont démontré que dès qu’un lymphocyte B porte sur sa membrane une IgE, il se « fige » : il s’arrondit, perd ses pseudopodes[3] et devient incapable de se déplacer, alors que les lymphocytes sont habituellement très mobiles. Les scientifiques ont également révélé que le lymphocyte active plusieurs mécanismes d’apoptose, la mort programmée de la cellule. Cette autodestruction provoque l’élimination rapide des lymphocytes porteurs d’IgE tandis que les autres cellules du système immunitaire sont capables de survivre jusqu’à plusieurs années.

Notre organisme a donc développé, au cours de l’évolution, plusieurs systèmes d’autocensure autour d’une de ses « armes » immunitaires les plus puissantes, l’IgE. Comme la cellule porteuse d’IgE ne peut plus se déplacer, elle ne peut survivre que durant un temps bref, suffisant pour jouer un rôle protecteur ponctuel contre les parasites, les toxines et les venins. Elle s’autodétruit ensuite par une sorte d‘ « hara-kiri », qui limite très fortement la production des IgE et donc le déclenchement d’allergies. Les chercheurs souhaitent désormais explorer plus avant les différentes voies moléculaires de cette autocensure. Elles sont en effet autant de nouvelles cibles thérapeutiques dont l’activation pharmacologique pourrait contrer les allergies, voire permettre de censurer d’autres lymphocytes B pathologiques, comme ceux impliqués dans les lymphomes.

Internalisation des IgE membranaires (endocytose spontanée) contribuant à une expression faible de l’IgE et à la mort de ces cellules. Visualisation en microscopie confocale (x 1000) de lymphocytes B IgE⁺ incubés à 37°C avec des anticorps anti-IgE. Ce marquage permet de mettre en évidence un phénomène d’internalisation des IgE membranaires visualisées en bleu (droite).
© CNRS Contrôle de la réponse immune B et lymphoproliférations

Une étude s’est intéressée à l’histoire évolutive de la mycobactérie responsable de la tuberculose et plus particulièrement à la lignée Beijing associée à la propagation des formes résistantes aux antibiotiques de la maladie en Eurasie. Tout en confirmant l’origine asiatique de cette lignée, les résultats indiquent que la population bactérienne a connu d’importantes variations coïncidant avec des évènements clés de l’histoire humaine. Ils démontrent également que deux souches multi-résistantes ont démarré leur expansion lors de l’effondrement du système de santé publique en ex-URSS et mettent donc en exergue la nécessité de maintenir les efforts de lutte contre la tuberculose. Enfin, ces travaux ont permis l’identification de nouvelles cibles potentielles pour le traitement et le diagnostic de la maladie. L’étude qui a été menée par des chercheurs du Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Institut Pasteur de Lille/Inserm/Université de Lille) et de l’Institut de systématique, évolution, biodiversité (CNRS/Muséum national d’Histoire naturelle/UPMC/EPHE), en collaboration avec un large consortium international[1], sera publiée le 19 janvier dans la revue Nature Genetics.

Bacilles de la tuberculose en microscopie électronique à balayage © Jean-Pierre Tissier (INRA, Villeneuve d’Ascq) et Franco Menozzi (Institut Pasteur de Lille)

La tuberculose reste un problème de santé majeur. Cette maladie est responsable de près d’un million et demi de morts par an et des souches de l’agent infectieux de plus en plus résistantes aux antibiotiques apparaissent. La lignée de souches dite Beijing est en particulier massivement associée à la propagation de la tuberculose multi- et ultra-résistante en Eurasie. En étudiant les empreintes génétiques[2] de près de 5 000 souches de cette lignée, issues de 99 pays (soit la plus grande collection analysée à ce jour[3]), puis en analysant plus en détail une centaine de génomes bactériens, les auteurs de cette étude ont pu identifier son foyer originel et retracer les étapes principales de son expansion.

Les résultats des analyses génétiques indiquent que la lignée Beijing a émergé il y a près de 7 000 ans dans une région comprise entre le nord-est de la Chine, la Corée et le Japon et qu’elle s’est propagée dans le reste du monde par vagues successives, associées à des mouvements historiques de populations humaines vers l’est et l’ouest. A l’époque contemporaine, la population bactérienne a d’abord vu ses effectifs s’accroître lors de la révolution industrielle et de la première guerre mondiale, ces phases d’expansion étant vraisemblablement liées à l’augmentation de la densité humaine et aux privations respectivement associées à ces épisodes. L’unique phase de décrue observée ensuite concorde avec l’utilisation généralisée des antibiotiques dans les années 60. Ce déclin s’est interrompu à la fin des années 80, en lien avec l’épidémie de sida et avec l’apparition de la multi-résistance aux antibiotiques.

L’étude a également montré que deux souches plus particulièrement associées à cette multi-résistance ont commencé à se propager de façon épidémique en Asie centrale ainsi qu’en Europe de l’Est à une époque récente coïncidant avec l’effondrement du système de santé publique en ex-URSS. Ces résultats soulignent l’importance de maintenir le système de lutte contre la maladie au plus haut niveau d’efficacité et de développer de nouveaux moyens diagnostiques et de traitement plus efficaces.

Dans cette perspective, les chercheurs ont identifié une série de mutations et de gènes possiblement associés à la propagation épidémique et à la résistance aux antibiotiques. Ces gènes constituent des cibles potentielles de traitement et de développement de nouveaux moyens de diagnostic plus rapides de la multi-résistance aux antibiotiques basés sur le séquençage génomique.

[1] Consortium également mené par le Research Center Borstel (Allemagne).

[2] Les analyses ont été faites sur la base d’une méthode moléculaire standardisée internationalement par l’équipe du Centre d’infection et d’immunité de Lille, en collaboration avec la société Genoscreen.

[3] Cette collection a été constituée grâce à un consortium international dont fait partie le Center for Disease Control aux États-Unis.

Un projet d’essais cliniques, coordonné par l’Inserm, testant une vaccination préventive contre Ebola vient d’être sélectionné par la Commission Européenne. Le protocole prévoit d’inclure des participants en Europe et en Afrique pour évaluer la réponse immunitaire et la bonne tolérance d’une stratégie vaccinale dite « prime boost » basée sur l’utilisation de deux candidats vaccins développés par Janssen, société pharmaceutique de Johnson & Johnson.

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Parmi les recommandations de l’OMS pour mettre fin à la transmission de l’infection à virus Ebola et prévenir sa propagation internationale, figure le développement et l’accès rapide à des traitements et vaccins expérimentaux. Depuis le début de l’épidémie l’ensemble de la communauté scientifique française et internationale est mobilisé pour atteindre ces objectifs.

A cet égard, l’Inserm participe à un partenariat académique avec la London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM), l’industriel (Crucell Holland B.V, l’une des sociétés Janssen), l’Université d’Oxford ainsi qu’une collaboration avec le centre Muraz, pour développer de la phase 1 à la phase 3 une vaccination associant deux vaccins dérivés de vecteurs viraux (Ad26.ZEBOV et MVA-BN-Filo ). Soutenu dans la phase de montage par Inserm Transfert, ce projet vient d’être sélectionné pour un financement par la Commission Européenne dans le cadre du deuxième appel à projets IMI2 (Innovative Medicines Initiative). Dans ce programme, l’Inserm conduira les essais de phase 2 (projet EBOVAC 2) en Europe et en Afrique sous la coordination du Pr Rodolphe Thiébaut.

Ces essais de phase 2 évalueront la tolérance et la qualité de la réponse immunitaire de la stratégie vaccinale. Ces essais compléteront les essais de phase 1 en cours en Angleterre et aux Etats-Unis et dans un futur proche en Afrique, qui seront disponibles en mars 2015 et seront déterminants pour mettre en place l’évaluation de l’efficacité en zone à risque.

« Cette stratégie, contrairement aux protocoles de vaccination classiques fondés sur une ou plusieurs administrations du même vaccin, repose sur le concept d’une vaccination en plusieurs étapes avec deux vecteurs différents pour exposer l’organisme de plusieurs façons aux mêmes antigènes. Il s’agit d’une approche nouvelle dans la mise au point d’un vaccin contre Ebola » déclare le Pr Yves Lévy, Pdg de l’Inserm.

Les conventions de subvention du projet étant encore en cours de finalisation, les informations finales, dont le budget, seront publiées une fois les accords signés.

Le génome complet de 16 espèces d’anophèles originaires des cinq continents vient d’être séquencé. Dix ans de recherches ont permis à un consortium international, coordonné par l’Université du Michigan et l’Université de Notre Dame (Etats-Unis) et associant des chercheurs de l’IRD et de l’Inserm, de publier le 27 novembre 2014 dans la revue Science, le séquençage de l’ADN de ces moustiques, vecteurs du paludisme. Ces résultats ouvrent la voie au développement d’études de génomique comparative et permettront d’améliorer les stratégies de lutte antivectorielle, incontournables pour contrôler la maladie en l’absence de vaccin.

© IRD/ M. Dukhan : femelle moustique du genre Anopheles sundaicus

Le paludisme cause plus de 600 000 décès par an, principalement en Afrique subsaharienne. Les parasites, Plasmodium, sont transmis par des moustiques du genre Anopheles. Parmi les 450 espèces d’anophèles présentes sur la planète, seule une douzaine est responsable de la plupart des transmissions à l’homme.

Afin d’améliorer les stratégies de lutte antivectorielle, les chercheurs s’attachent depuis de nombreuses années à décrypter le génome des anophèles. Celui du moustique africain, Anopheles gambiae, vecteur majeur du paludisme, est disponible depuis 2002. Ceux de ses homologues sud-américain (Anopheles darlingi) et Indien (Anopheles stephensi) ont fait l’objet de publications récentes, respectivement en 2013 et 2014. Jusqu’à présent, le manque de connaissances sur les ressources génétiques d’autres espèces d’anophèles limitait les comparaisons permettant d’identifier les caractéristiques clés qui déterminent la capacité de certains moustiques à transmettre les parasites.

10 ans de recherche en partenariat Nord/Sud

Piloté par le Broad Institute de l’Université du Michigan et le Eck Institute de l’Université de Notre-Dame (Etats-Unis), le consortium international a mobilisé pendant 10 ans plus d’une centaine de chercheurs provenant de 50 instituts de recherche et universités du Nord (Etats-Unis, Europe) et du Sud (Afrique, Asie, Amérique du Sud, Océanie, Australie).

Les chercheurs ont étudié des spécimens d’anophèles provenant de nombreuses régions du monde : Afrique, Asie, Asie Mineure, Amérique centrale et Océanie. Ils ont combiné les techniques les plus récentes de séquençage, d’assemblage des génomes et des gènes exprimés et de cartographie des chromosomes, avec des méthodologies innovantes d’analyse de séquences et de comparaison de génomes. Grâce à cette approche pluridisciplinaire, les chercheurs ont réussi à séquencer et annoter le génome complet de 16 nouvelles espèces d’anophèles.

Forte évolution génétique des anophèles

Les génomes séquencés s’avèrent très variables, tant dans leur composition que dans leur organisation générale. Ainsi, leur taille varie entre 135 et 275 millions de paires de bases. Entre 10 000 et 16 000 gènes ont été identifiés par espèce. Les premières analyses comparatives mettent en évidence des particularités génétiques fortes, notamment un taux d’évolution moléculaire élevé par rapport à d’autres insectes (drosophile en particulier) et une plasticité importante du génome, avec de nombreux gains et pertes de gènes (ou de groupes entiers de gènes) au cours de l’évolution.

Des analyses menées sur certains groupes de gènes impliqués dans des éléments clés de la biologie des anophèles – tels que la reproduction, le système immunitaire, la résistance aux insecticides, la composition de la cuticule ou de la salive, la perception des odeurs ou la communication hormonale – ont permis aux chercheurs de déterminer un certain nombre de gènes et de traits spécifiques acquis au cours de l’évolution, qui sous-tendent l’apparition de l’anthropophilie[1] et de la transmission des parasites chez les anophèles.

La connaissance de ce matériel génétique améliore la compréhension des mécanismes d’adaptation des vecteurs à l’homme et à leur environnement. Les chercheurs disposent désormais de nouvelles pistes de recherche pour rendre plus efficaces les stratégies de lutte antivectorielle et contrôler la transmission du paludisme.

[1] Se dit des organismes (végétaux ou animaux) qui vivent au contact de l’homme ou dans des lieux qu’il fréquente.

Le lichen plan érosif muqueux (LPEM) est une maladie dermatologique auto-immune dans laquelle le système immunitaire s’active anormalement contre les cellules des muqueuses. Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et du CNRS apportent aujourd’hui la preuve que les cellules immunitaires impliquées dans le LPEM sont les mêmes que celles qui sont activées en réaction à une infection par le papillomavirus humain (de type HPV-16), ce qui indiquerait un lien entre la maladie et le HPV. Ces résultats sont publiés dans la revue Journal of Investigative Dermatology.

Le lichen plan érosif muqueux (LPEM) est une maladie inflammatoire, suspectée d’être auto-immune : elle s’expliquerait par une activation anormale des cellules immunitaires contre les cellules de l’organisme. La maladie touche les muqueuses buccales et génitales et se manifeste par des lésions et la destruction de cellules de la peau appelées kératinocytes. Elle est chronique et récidivante, puisque les traitements actuels ne sont que partiellement efficaces. Bien que rare – elle affecte de 0,1 à 4% de la population générale – la maladie du LPEM peut engendrer des complications sévères (douleurs, difficultés à s’alimenter, transformation cancéreuse…).

Papillomavirus© Institut Pasteur

La principale cause de mortalité chez les patients atteints de mucoviscidose est l’infection des poumons par différentes populations de bactéries qui varient en fonction de l’âge. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont mis en évidence un mécanisme original que la bactérie Pseudomonas aeruginosa met en œuvre pour détourner le système immunitaire de son hôte dans le but d’éliminer l’autre bactérie présente, le staphylocoque doré,et prendre sa place. Ces résultats, publiés dans la revue Nature Communications, le 7 octobre 2014, élucident un phénomène de régulation de la composition bactérienne dans les poumons des patients atteints de mucoviscidose. Ils pourraient également avoir un impact dans la compréhension de l’évolution du microbiote intestinal.

La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques héréditaires graves dans la population caucasienne, due à la mutation du canal chlore CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).Cette mutation entraîne une atteinte respiratoire létale qui concerne environ une naissance sur 2 500 en Europe et en Amérique du Nord. L’espérance de vie est d’environ 30 à 40 ans. La mutation de CFTR conduit à la sécrétion par les poumons d’un mucus visqueux et abondant qui est propice aux infections bactériennes. Le traitement des infections se fait par l’administration d’antibiotiques, ce qui à terme engendre une multi-résistante des bactéries. Ce sont ces infections bactériennes pulmonaires qui représentent la cause majeure de mortalité.

Chez les patients atteints de mucoviscidose on constate que les populations des bactéries présentes dans les poumons varient en fonction de l’âge. L’équipe de Lhousseine Touqui, chercheur au sein de l’unité de Défense Innée et Inflammation (Institut Pasteur / Inserm U.874), s’est intéressée à deux bactéries majoritairement représentées dans les poumons des patients : Staphylococcus aureus (staphylocoque doré), bactérie de type Gram+ et Pseudomonas aeruginosa, de type Gram-. Staphylococcus est majoritairement présent chez les jeunes patients, puis diminue avec l’âge pour quasiment disparaître en fin de vie. Alors que Pseudomonas, à l’inverse, est quasiment absent chez les jeunes patients, puis apparaît progressivement au cours de la vie, pour être majoritaire en fin de vie. Les chercheurs sont parvenus à expliquer comment cette inversion progressive entre les deux bactéries se fait au cours de la vie, au sein des poumons des malades.

Les chercheurs ont d’abord prouvé que la prédominance de Pseudomonas en fin de vie n’était pas due uniquement à sa résistance aux antibiotiques, puisque Staphylococcus présente la même résistance et pourtant disparait petit à petit. Les chercheurs ont alors montré qu’une enzyme particulière produite par les poumons des patients intervient dans l’élimination de Staphylococcus par Pseudomonas. En effet, la bactérie Pseudomonas met à contribution le système immunitaire du poumon pour tuer la bactérie Staphylococcus.

Les chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont mis en évidence dans cette compétition bactérienne le rôle de l’enzyme phospholipase A2 de type-IIA (sPLA2-IIA), déjà connue pour tuer les bactéries Gram+, comme Staphylococcus. La sPLA2-IIA est le peptide antimicrobien connu jusqu’à présent comme étant le plus puissant produit par l’homme et capable de tuer Staphylococcus. Les chercheurs ont constaté que dans les modèles animaux Pseudomonas stimule la production pulmonaire de sPLA2-IIA qui va ensuite tuer Staphylococcus.

De plus, il s’avère que la sPLA2-IIA augmente avec l’âge des patients ce qui explique que quand Pseudomonas apparait à un certain âge, elle engendre la sécrétion de sPLA2-IIA par le poumon pour tuer Staphylococcus. On note par ailleurs que la sPLA2-IIA est quasiment absente dans les poumons des sujets sains. Pseudomonas manipule donc son hôte pour tuer Staphylococcus, bactérie avec qui elle est en compétition dans le poumon.

Les chercheurs sont ainsi parvenus à expliquer un mécanisme inédit et sophistiqué qu’une bactérie met en œuvre pour tuer une concurrente en manipulant son hôte. Cette découverte suggère que la sPLA2-IIA pourrait jouer un rôle similaire dans la dynamique du microbiome intestinal notamment, qui varie avec l’âge de l’hôte. Enfin, au-delà des patients atteints de mucoviscidose, la sPLA2-IIA pourrait être injectée aux patients infectés par des bactéries Gram +, ce qui représente une alternative thérapeutique intéressante pour pallier la résistance des bactéries aux antibiotiques.

Cette étude a été financée par Vaincre la Mucoviscidose et la fondation DIM Malinf-Region Ile de France.

Illustration : Epithélium pulmonaire de patients atteints de mucoviscidose

1. Stimulation de la production de la sPLA2-IIA par Pseudomonas aeruginosa.
2. La sPLA2-IIA tue Staphylococcus aureus.

© Lhousseine Touqui, Institut Pasteur

Une nouvelle voie de défense contre des bactéries comme l’agent de la tuberculose et le staphylocoque doré a été identifiée chez l’Homme grâce à l’étude d’un petit ver plat aquatique, le planaire. Cette découverte a été réalisée par des chercheurs de l’Unité de recherche sur les maladies infectieuses et tropicales émergentes (CNRS/IRD/Inserm/Aix-Marseille Université), en collaboration avec le Centre méditerranéen de médecine moléculaire (Inserm/Université Nice Sophia Antipolis), et d’autres laboratoires français et étrangers (1). Leurs travaux, publiés dans la revue Cell Host and Microbe le 10 septembre 2014, soulignent l’importance d’étudier des organismes modèles alternatifs, et ouvrent la voie vers de nouveaux traitements contre les infections bactériennes.

© Eric Ghigo Le planaire Dugesia japonica infecté par des bactéries Legionella pneumophila rendues fluorescentes (en vert, dans les intestins de l’animal).

En étudiant un organisme modèle original, un ver plat aquatique appelé planaire, des chercheurs ont réussi à identifier une nouvelle voie de défense contre des bactéries comme l’agent de la tuberculose (Mycobacterium tuberculosis). Présent à l’état latent chez l’Homme, ce mécanisme pourrait être stimulé de manière pharmacologique.

Les chercheurs de l’équipe Infection, Genre et Grossesse (I2G) dirigée par Eric Ghigo ont eu l’idée de travailler sur la planaire Dugesia japonica en constatant un certain essoufflement des découvertes faites sur les modèles classiques en immunologie (la mouche Drosophila melanogaster, le ver rond Caenorhabditis elegans). Précédemment, ce ver plat était surtout connu pour ses extraordinaires capacités de régénération (2), qui en font un être potentiellement immortel (il ne peut pas mourir de vieillesse). Il est aussi capable de résister à des bactéries très pathogènes voire mortelles pour l’Homme, comme l’a découvert l’équipe de chercheurs, la seule au monde à s’être lancée dans des études d’immunologie sur cet organisme.

Pour comprendre les raisons d’une défense immunitaire si efficace, les chercheurs ont étudié les gènes exprimés par la planaire suite à l’infection par des bactéries pathogènes pour l’Hommetelles que M. tuberculosis, le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) et l’agent de la légionellose (Legionella pneumophila). Ils ont ainsi identifié 18 gènes qui lui confèrent une résistance à ces agents pathogènes

Les scientifiques se sont penchés sur l’un de ces gènes – MORN2 – essentiel à l’élimination de tous les types de bactéries testées, et présent dans le génome humain. Ils ont surexprimé ce gène dans des macrophages humains, des globules blancs chargés d’éliminer les agents pathogènes en les digérant (un processus appelé phagocytose). Ainsi stimulés, les macrophages sont devenus capables d’éliminer les bactéries S. aureus, L. pneumophila et M. tuberculosis et bien d’autre agent pathogènes.

L’étude détaillée du mécanisme d’action de MORN2 a montré qu’il favorise la séquestration (3) de M. tuberculosis dans une cavité intracellulaire (le phagolysosome) où la bactérie est détruite. Or, l’agent de la tuberculose réussit habituellement à échapper à ce destin : la bactérie peut alors rester à l’état latent dans les cellules, et ressurgir lorsque le système immunitaire est affaibli. Cette découverte ouvre donc une nouvelle piste d’action contre M. tuberculosis, dont les souches résistantes aux antibiotiques sont de plus en plus répandues.

Ces travaux montrent aussi l’intérêt des organismes modèles « exotiques », comme la planaire. En effet, le gène MORN2 a été perdu au cours de l’évolution menant aux organismes modèles classiques tels que la mouche D. melanogaster, alors qu’il est conservé chez l’Homme. Le mécanisme de la réponse immunitaire humaine découvert dans cette étude serait donc resté inconnu sans le recours à ce nouveau modèle.

Ces recherches ont notamment bénéficié d’un soutien du CNRS au travers d’un PEPS (Projet Exploratoire Premier Soutien), financement destiné à soutenir des projets de recherche exploratoires, faisant appel à la créativité des équipes

(1) en France, le Centre commun de microscopie appliquée (Université Nice Sophia Antipolis) ; en Italie, le Département de clinique et médecine expérimentale, à Pise ; en Nouvelle-Zélande, le Département de Génomique et Bioinformatique, à Otago

(2) En 1814, JG Dalyell a découvert qu’un planaire coupé en 279 fragments se régénère, en 15 jours, pour donner 279 vers.

(3) via un mécanisme appelé « LC3-associated phagocytosis »