Kit de test utilisé pour détecter rapidement les anticorps anti-VIH dans le sang humain. © NIAID

La mise en œuvre généralisée du dépistage universel du VIH pendant la grossesse et de la thérapie antirétrovirale maternelle immédiate au cours de la dernière décennie a permis de réduire de manière significative les nouvelles infections pédiatriques par le VIH, sans toutefois les éliminer. Les infections pédiatriques au VIH restent à un niveau très élevé : l’ONUSIDA estiment à 130 000 le nombre de nouveaux cas en 2022, dont la plupart surviennent pendant l’allaitement. Pour améliorer la prévention de la transmission postnatale du VIH, le consortium PROMISE, composé de chercheurs du Centre hospitalier universitaire de Lusaka (Zambie), du Centre Muraz (Burkina Faso), de l’Université de Bergen (Norvège), de l’Inserm / Université de Montpellier (France), a évalué une stratégie innovante combinant des outils existants, notamment le dépistage chez le nourrisson et le contrôle de la charge virale maternelle à l’aide de tests sur le lieu de soins, et une prophylaxie post-natale prolongée. Les résultats de cette étude, financée par le European & Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP) et promue par l’ANRS MIE, ont été publiés dans le Lancet le 11 mars 2024.

Pendant la période postnatale, une proportion importante de mères vivant avec le VIH ne sont pas traitées efficacement par une trithérapie antirétrovirale (c’est-à-dire que leur charge virale est ≥ 1000 copies/mL, en raison d’une résistance ou d’une mauvaise observance au traitement). À l’époque où les antirétroviraux n’étaient prescrits qu’à partir d’un certain stade de l’infection VIH, le consortium PROMISE avait montré en 2016 qu’une prophylaxie postnatale pour les nourrissons, grâce au médicament appelé névirapine ou lamivudine, est efficace pour prévenir la transmission lorsque les mères n’étaient pas sous traitement antirétroviral[1]. Alors que le traitement antirétroviral maternel universel est aujourd’hui disponible, la valeur ajoutée de cette prophylaxie pour réduire la transmission postnatale, n’est pas connue. La prophylaxie infantile est actuellement donnée jusqu’à 6 à 12 semaines après la naissance, pour couvrir le risque périnatal. Étant donné que le risque de transmission persiste en fait tout au long de la période d’allaitement, il pourrait être important d’étendre la prophylaxie au-delà des 6 à 12 semaines actuelles, avec un maximum de 24 semaines, pour couvrir cette période d’exposition au VIH liée à l’allaitement.

Le consortium de recherche PROMISE a donc conçu une stratégie d’interventions visant à appliquer les meilleures technologies disponibles, au moment le plus approprié, dans le système de santé. Cette intervention a été évaluée dans le cadre de l’essai contrôlé randomisé PROMISE-EPI mené au Burkina Faso et en Zambie. Lors de la deuxième visite de vaccination de l’enfant, le statut VIH des mères a été systématiquement réévalué et, pour les mères séropositives, le statut de leur enfant également. La vérification du statut VIH des mères a encore été répétée six mois après. Si la charge virale des mères était trop élevée (soit lors de la deuxième visite de vaccination, soit à 6 mois) après mesure par un appareil permettant le rendu immédiat du résultat, une prophylaxie par lamivudine en suspension orale était prescrite à leurs enfants non-infectés jusqu’à la fin de l’allaitement. L’efficacité de l’intervention a été évaluée par la proportion d’enfants séropositifs à 12 mois, en comparaison aux programmes locaux de prévention de la transmission postnatale au Burkina Faso et en Zambie, dérivés des recommandations de l’OMS. Ces derniers reposent sur une prophylaxie infantile de 6 à 12 semaines dès la naissance, en utilisant soit la névirapine au Burkina Faso), soit une trithérapie antirétrovirale en Zambie, arrêtée lorsque la charge virale de la mère était < 1000 copies/mL, avec mesure tous les 3 mois.

Entre décembre 2019 et septembre 2021, 34 054 mères (25 093 au Burkina Faso et 8 961 en Zambie) ont été dépistées pour le VIH lors de la deuxième visite de vaccination, et 1 526 (201 au Burkina Faso et 1 491 en Zambie) sur 1 692 mères vivant avec le VIH ont été incluses dans l’étude. L’âge médian des mères était de 30,6 ans, 98,4 % d’entre elles étaient sous traitement antirétroviral, et 11,5 % avaient une charge virale ≥ 1000 copies/mL. À la fin du suivi des enfants à 12 mois, un seul nourrisson du groupe intervention était infecté par le VIH, contre six dans le groupe contrôle, soit un taux de transmission de 0,19 % dans le groupe d’intervention et de 1,16 % dans le groupe contrôle. La durée moyenne de risque élevé de transmission (défini par une charge virale maternelle > 1000 copies/mL et l’absence de prophylaxie infantile) était 10 fois plus faible dans le groupe intervention que dans le groupe contrôle, ce qui confirme l’efficacité de l’intervention. Cette différence importante de l’incidence du VIH n’a cependant pas atteint exactement la signification statistique, en raison de la fermeture de certains sites d’étude pendant l’épidémie de COVID-19, qui n’a pas permis d’inclure autant de nourrissons qu’initialement prévu.

Ces résultats suggèrent fortement que la transmission du VIH par l’allaitement peut être réduite quasiment à zéro par une stratégie combinant les outils existants, incluant le dépistage chez le nourrisson et le contrôle de la charge virale chez la mère par une technique rapide, ainsi qu’une prophylaxie infantile prolongée chez les mères avec un traitement antirétroviral non efficace. Bien que l’étude n’ait pas été réalisée en milieu rural, où la faisabilité de cette intervention devrait être évaluée, cette stratégie innovante s’est avérée efficace dans des systèmes de santé et des pays aussi divers que la Zambie et le Burkina Faso, ce qui plaide en faveur de sa généralisation à d’autres pays d’Afrique subsaharienne.

[1] essai ANRS 12174, Nagot N. et al, Lancet 2016

Les résultats finaux de l’essai ANRS DOXYVAC montrent l’efficacité en post-exposition d’un antibiotique, la doxycycline, sur la réduction de la survenue des infections à chlamydia, de la syphilis et à un moindre degré des infections à gonocoques. En revanche, ils ne permettent pas de conclure sur l’efficacité du vaccin contre le méningocoque B (Bexsero®) sur le risque de survenue d’infections à gonocoques, à la différence des résultats de l’analyse intermédiaire présentés en 2023.

L’essai ANRS DOXYVAC, promu et financé par l’ANRS Maladies infectieuses émergentes en partenariat avec le laboratoire Roche[1], a été mené par des équipes de recherche de l’Inserm, de l’AP-HP, de l’Université Paris Cité et de Sorbonne Université, au sein de la cohorte PREVENIR en collaboration avec AIDES et Coalition PLUS. Ses résultats seront présentés à la CROI (conférence internationale sur les rétrovirus et infections opportunistes) à Denver aux États-Unis en mars 2024.  

L’essai ANRS DOXYVAC a deux objectifs : évaluer l’efficacité d’un vaccin contre le méningocoque B sur la réduction du risque d’infection par le gonocoque, et évaluer l’efficacité de la doxycycline comme prévention post-exposition des infections bactériennes sexuellement transmissibles, lorsque cet antibiotique est pris dans les 24 à 72 heures suivant un rapport sexuel.

Entre janvier 2021 et septembre 2022, 556 hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) volontaires, vivant en région parisienne, ont été répartis par tirage au sort en quatre groupes : l’un recevant une prophylaxie post-exposition par la doxycycline à prendre dans les 72 h après un rapport sexuel non protégé par un préservatif, l’autre une vaccination pré-exposition par le Bexsero®, le troisième la combinaison de ces deux interventions et le dernier, aucune des deux interventions.

Les résultats d’une analyse intermédiaire ont été présentés à la CROI en février 2023. Ils montraient l’efficacité de la doxycycline en post-exposition sur la réduction de la survenue des infections à chlamydia, de la syphilis et à un moindre degré, des infections à gonocoques. Ils montraient également l’efficacité de la vaccination par le Bexsero® sur le risque de survenue d’infections à gonocoques.

Cependant, en 2023, une seconde analyse des données réalisée par le centre de méthodologie et de gestion (CMG) a montré des résultats discordants avec ceux de l’analyse intermédiaire. Cette discordance portait sur l’effet du vaccin contre le méningocoque B sur les infections à gonocoques. Pour mieux en comprendre les raisons, l’ANRS Maladies infectieuses émergentes et l’investigateur coordonnateur, le Pr Jean-Michel Molina (Université Paris Cité et service de maladies infectieuses de l’hôpital Saint-Louis et Lariboisière, AP-HP) ont mis en place un audit indépendant de l’essai accompagné d’une nouvelle analyse des résultats, à la fois par le CMG et par un organisme indépendant. Cet audit a révélé que l’écart était dû à l’omission d’un fichier de données au moment de l’analyse, qui n’a donc pas pris en compte un certain nombre d’infections.

Suite à ces analyses, les résultats finaux de l’essai ANRS DOXYVAC montrent :

• Des résultats concordants avec l’analyse intermédiaire concernant l’efficacité de la doxycycline en post-exposition pour réduire la survenue des infections à chlamydia, de la syphilis et à un moindre degré des infections à gonocoques. En effet, le risque d’infection à chlamydia ou de syphilis était réduit de 83% dans le groupe ayant reçu la doxycycline en post-exposition versus celui ne l’ayant pas reçu. Respectivement, le risque d’infection à gonocoques était réduit de 33% dans le groupe recevant la doxycycline versus le groupe ne l’ayant pas reçu.
• Que contrairement à ce qui était initialement observé dans l’analyse intermédiaire, le vaccin contre le méningocoque B ne montre pas d’effets concluants dans la prévention des infections à gonocoques.
• La survenue d’un effet indésirable sévère (érythème[2]) lié à ces deux interventions sur un des 556 participants.

Les résultats finaux de l’essai ANRS 174 DOXYVAC seront présentés à la CROI (conférence internationale sur les rétrovirus et infections opportunistes) à Denver aux États-Unis en mars 2024.

[1] Roche Molecular System et Roche Diagnostics France ont fourni à titre gracieux les kits, consommables et réactifs nécessaires à la détection de Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae et Mycoplasma genitamium.

[2] Rougeur congestive de la peau ou des muqueuses qui disparaît à la pression

Illustration 3d du virus VIH © Adobe Stock

Les personnes vivant avec le VIH doivent prendre un traitement antirétroviral à vie pour empêcher la multiplication du virus dans l’organisme. Cependant, certaines personnes qualifiées de « contrôleurs post-traitement » ont pu interrompre leur traitement tout en maintenant une charge virale indétectable durant de nombreuses années. La mise en place d’un traitement précoce pourrait favoriser ce contrôle du virus sur le long terme après l’arrêt du traitement. Des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CEA, de l’Inserm, d’Université Paris Cité et de l’Université Paris-Saclay, en collaboration avec l’Institut Cochin (Inserm/CNRS /Université Paris Cité), et avec le soutien de MSD Avenir et l’ANRS MIE, ont identifié, à l’aide d’un modèle animal, une fenêtre d’opportunité pour mettre en place un traitement qui favorise la rémission de l’infection par le VIH : initier le traitement à quatre semaines après l’infection permettrait de contrôler le virus sur le long terme suite à l’arrêt d’un traitement antirétroviral suivi pendant deux ans. Ces résultats renforcent l’intérêt du dépistage précoce et de la prise en charge le plus tôt possible des personnes avec VIH. Ces résultats ont été publiés dans la revue Nature Communications le 11 janvier 2024.

Une équipe de scientifiques et médecins a suivi le développement jusqu’à l’âge de 5 ans des enfants infectés par la bactérie Listeria monocytogenes © Photo de Marisa Howenstine sur Unsplash

La listériose néonatale est une maladie grave qui peut provoquer chez la femme enceinte une fausse couche, un accouchement prématuré ou une infection grave pour le fœtus. Mais quelles sont les conséquences à plus long terme de la listériose néonatale sur la santé des nouveau-nés ? Pour la première fois, une équipe de scientifiques et médecins de l’Institut Pasteur, d’Université Paris Cité, de l’AP-HP et de l’Inserm a suivi le développement jusqu’à l’âge de 5 ans des enfants infectés par la bactérie Listeria monocytogenes et l’a comparé à celui d’enfants non-infectés nés au même terme. Cette étude a montré que les séquelles de la listériose néonatale sont principalement imputables à la prématurité. Ces résultats, publiés dans la revue The Lancet Child and Adolescent Health, le 20 octobre 2023, vont permettre d’informer au mieux les parents sur l’évolution de l’état de santé de leurs enfants et d’anticiper la survenue d’éventuelles séquelles neurodéveloppementales.

D’origine alimentaire, la listériose est aujourd’hui bien connue des femmes enceintes à qui l’on recommande d’éviter pendant leur grossesse les fromages au lait cru, les charcuteries et les préparations de traiteur non recuites. Et si l’attention est soutenue, c’est que les conséquences peuvent être lourdes : la bactérie Listeria monocytogenes peut en effet provoquer un avortement, un accouchement prématuré et/ou une grave infection chez le nouveau-né (septicémie, infection pulmonaire, neurologique). En France, environ 40 nouveau-nés sont touchés chaque année.

« Nous étudions depuis 2009 toutes les souches de Listeria et tous les patients en France – la listériose étant une maladie à déclaration obligatoire – afin de mieux connaître les caractéristiques de cette pathologie. L’une des questions que l’on se posait était de savoir comment les enfants atteints de listériose néonatale, et guéris grâce aux antibiotiques, grandissaient et se développaient », expose Marc Lecuit, responsable du Centre national de référence Listeria et de l’unité Biologie des infections (Institut Pasteur/Université Paris Cité/Inserm), Professeur de Maladies Infectieuses à l’Université Paris Cité et l’Hôpital Necker-Enfants Malades, et co-principal auteur de l’étude.

C’est ainsi que l’équipe de scientifiques et médecins s’est appuyée sur la cohorte française MONALISA qui recrute tous les cas confirmés de listériose pour étudier les conséquences neurologiques et neurodéveloppementales à long terme de l’infection chez les enfants survivants. Ce travail de suivi exigeant, rendu possible grâce à la participation active des familles, a offert une vision sans précédent des conséquences de la listériose néonatale sur le développement neurocognitif des enfants à un âge clef, celui de l’entrée à l’école primaire. L’équipe multidisciplinaire constituée d’infectiologues, de pédiatres, de neuropsychologues et d’épidémiologistes a pu suivre une cinquantaine d‘enfants nés de mères ayant contracté la listériose à différents stades de la grossesse, et évaluer de façon complète leur état santé à l’âge de 5 ans.

Le domaine cognitif a été évalué à l’aide de la version française de l’échelle d’intelligence préscolaire et primaire de Wechsler, et le domaine moteur et visuel grâce à un examen physique conçu pour dépister la paralysie cérébrale et les troubles de la coordination. Des entretiens avec les parents et des examens médicaux ont également permis de tester l’audition, les fonctions de communication et de socialisation. Les résultats obtenus ont été comparés à ceux d’enfants de même âge gestationnel, non infectés, issus de deux larges cohortes nationales contemporaines : les cohortes EPIPAGE-2 (enfants prématurés) et ELFE (enfants nés à terme).

Cette approche comparative a permis de mettre en évidence que les enfants nés avec une listériose présentent, à l’âge de 5 ans, des séquelles (troubles cognitifs, problèmes de coordination motrice, déficit visuel ou auditifs) dans deux tiers des cas, principalement imputables à leur prématurité.

« On peut désormais affirmer que les séquelles de la listériose néonatale sont principalement dues à la prématurité plutôt qu’à l’infection. Ces résultats vont permettre aux cliniciens de fournir aux parents de nouveau-nés avec listériose des conseils médicaux étayés, et de les informer sur l’évolution de l’état de santé de leur enfant. Ils plaident aussi pour la mise en œuvre d’un dépistage systématique et prolongé des séquelles possibles afin d’offrir une prise en charge précoce appropriée, accompagnée d’un soutien éducatif adapté », conclut Caroline Charlier, chercheuse au sein de l’unité Biologie des infections (Institut Pasteur/Université Paris Cité/Inserm) et Professeur de Maladies Infectieuses à l’Université Paris Cité et l’Hôpital Cochin, première auteure et coordinatrice de l’étude.

Fragments anticorps du bNAb EPCT112 découvert à l’Institut Pasteur par l’équipe d’Hugo Mouquet (bleu), formant ici un complexe avec la protéine d’enveloppe du VIH-1 (Env) (en jaune et orange) © Institut Pasteur

Certains individus porteurs du VIH-1 et ayant bénéficié d’un traitement antirétroviral précoce pendant plusieurs années ont la capacité de contrôler le virus sur le long terme après l’arrêt du traitement. Cependant, les mécanismes permettant ce contrôle post-traitement ne sont pas entièrement élucidés. Pour la première fois, une équipe composée de chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et de l’AP-HP, avec le soutien de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, a investigué et mis en évidence l’implication d’anticorps neutralisants, y compris ceux dits à large spectre, dans le contrôle du virus. Ces résultats clés sont publiés le 10 juillet 2023 dans la revue Cell Host & Microbe. Un essai clinique qui intègre l’utilisation d’anticorps neutralisants à large spectre devrait être initié en France avant fin 2023.

Connus sous le terme de ‘contrôleurs post-traitement’, de rares personnes porteuses du VIH-1 et ayant bénéficié d’un traitement précoce maintenu pendant plusieurs années ont la capacité de contrôler le virus sur le long terme à l’arrêt de leur traitement. Ces personnes ont été identifiées il y a plusieurs années grâce notamment à l’étude VISCONTI^[1], la plus grande cohorte de personnes contrôleuses post-traitement à long terme. Les mécanismes de ce contrôle permettant une rémission durable de l’infection VIH-1 sans traitement antirétroviral ne sont pas entièrement élucidés mais l’identification de ces cas offre une opportunité unique de les comprendre plus précisément.

Une étude, menée par l’unité Immunologie humorale à l’Institut Pasteur dirigée par le Dr Hugo Mouquet, en collaboration avec l’équipe du Dr Asier Sáez-Cirión, directeur de l’unité Réservoirs viraux et contrôle immunitaire à l’Institut Pasteur, contribue aujourd’hui à décrire davantage ces mécanismes.

Comme l’explique Asier Saéz-Cirión, « En étudiant la réponse immunitaire des personnes contrôleuses post-traitement en 2020, nous avions fait un premier grand pas en démontrant la mise en place chez certains de ces individus d’une réponse immunitaire efficace et robuste contre le virus qui pourrait contribuer à ce contrôle[2]. Aujourd’hui, notre nouvelle étude fait encore progresser cette connaissance. En étudiant le rôle des anticorps chez un cas particulier de ‘contrôleur post-traitement’ présentant un taux particulièrement haut d’anticorps neutralisants à large spectre, nous avons découvert que la rémission était probablement possible grâce à l’intervention de ce type d’anticorps. »

Hugo Mouquet détaille cette découverte : « Notre étude a permis d’identifier pour la première fois une famille d’anticorps neutralisants à large spectre (broadly neutralizing antibodies – bNAbs), dont l’anticorps EPTC112, qui cible la protéine d’enveloppe du VIH-1, est un des représentants les plus actifs de cette famille. »

En effet, l’anticorps EPTC112 neutralise environ un tiers des 200 variants viraux du VIH-1[3] testés in vitro, et est capable d’induire l’élimination de cellules infectées en présence de cellules Natural Killer (NK), des cellules immunitaires chargées d’éliminer les cellules anormales de l’organisme.

Cette étude fournit donc des informations importantes sur la façon dont les anticorps neutralisants modifient le cours de l’infection par le VIH-1 chez cette personne de la cohorte VISCONTI. Bien que le virus du VIH-1 circulant chez ce sujet soit résistant à EPTC112 à cause de mutations dans la région ciblée par cet anticorps, il est par ailleurs efficacement neutralisé par d’autres anticorps de type IgG isolés du plasma sanguin. L’étude suggère donc que les anticorps neutralisants de la famille EPTC112 imposent une pression de sélection sur le virus du VIH-1. Bien qu’échappant à l’action de ces bNAbs, le virus reste sensible à la neutralisation par d’autres anticorps anti-VIH-1 produits chez cette personne. Cette observation témoigne ainsi d’une forme de coopération entre les différentes populations d’anticorps neutralisants.

« Le fait de pouvoir étudier ce cas particulier et de découvrir un lien entre la production d’anticorps neutralisants y compris à large spectre et le contrôle de la circulation du VIH-1 est enthousiasmant pour affiner la compréhension des mécanismes en jeu, notamment chez les personnes contrôleuses post-traitement avec des profils similaires. Nous aimerions en effet pouvoir étudier à court terme si les réponses anticorps chez d’autres ‘contrôleurs post-traitement’ participent aussi à la rémission durable de l’infection », explique Hugo Mouquet.

Cette découverte ouvre la voie vers l’établissement de nouvelles pistes de traitement contre le VIH-1, et nourrit les espoirs pour des approches thérapeutiques favorisant une rémission sans traitement antirétroviral grâce au rôle clé des anticorps neutralisant à large spectre. A cet effet, un essai clinique qui intègre l’utilisation d’anticorps neutralisant à large spectre[4] devrait être initié en France avant fin 2023.

« Cet essai de phase II réalisé par le consortium ANRS RHIVIERA en partenariat entre l’Institut Pasteur, l’AP-HP, l’Inserm et l’université Rockefeller à New York consiste à étudier l’association d’un traitement antirétroviral en primo-infection avec deux anticorps neutralisants le VIH-1 contre placebo afin de déterminer si ces anticorps peuvent contribuer à établir une rémission virale après arrêt des antirétroviraux. Il est prévu d’intégrer 69 patients en phase de primo infection[5] du VIH-1 qui recevront d’abord un traitement antirétroviral sur une courte période puis le traitement à base d’anticorps neutralisants ciblant deux domaines différents de la protéine d’enveloppe du virus. Après un an de suivi rapproché et sur la base de critères précis, le traitement pourra être stoppé. Cet essai va nous permettre de déterminer si cette stratégie thérapeutique est capable d’induire une réponse immunitaire suffisante pour contrôler l’infection après l’arrêt du traitement antirétroviral » conclut Hugo Mouquet.

Fragments d’anticorps du bNAb EPCT112 découvert à l’Institut Pasteur par l’équipe d’Hugo Mouquet (bleu), formant ici un complexe avec la protéine d’enveloppe du VIH-1 (Env) (en jaune et orange) © Institut Pasteur

[1] VIH – Les anticorps des « contrôleurs post-traitement » (pasteur.fr)

[2] Transient viral exposure drives functionally coordinated humoral immune responses in HIV-1 post-treatment controllers study, Nature Communication, 11 avril 2022

[3] Il existe deux types de VIH, le VIH-1 et VIH-2 avec des différences moléculaires. Et au sein de ces deux types, il existe des variants en lien avec différentes mutations leur conférant des différences de transmissibilité, de virulence ou d’immunogénicité.

[4] https://rhiviera.com/project/anrs-rhiviera-02/

[5] Primo infection : phase précoce de l’infection par le VIH-1 durant laquelle la charge virale est importante. Le virus du VIH envahit l’organisme en s’attaquant au système immunitaire avec la destruction ses réservoirs de lymphocytes CD4.