Le syndrome de surcroissance, au cœur des travaux conduit par l’équipe du Pr Guillaume Canaud à l’Institut Necker-Enfants Malades, est dû à la mutation du gène PIK3CA, mutation qui provoque un excès de prolifération de cellules et de tissus dans l’organisme. Ces mutations, dites somatiques mosaïques, sont présentes uniquement dans les tissus et non dans le sang, ce qui les rend non-transmissibles.

Dans les précédents travaux de l’équipe, le modèle pré-clinique utilisé permettait de reproduire le syndrome de Cloves dans lequel plusieurs tissus sont affectés par cette mutation. Les études conduites avaient alors permis de démontrer l’efficacité de l’alpelisib, médicament initialement indiqué dans le traitement de certaines formes de cancers du sein, et qui a induit chez ces patients une amélioration notable de l’ensemble des paramètres cliniques, biologiques ou encore radiologiques.

Désormais et parce que de plus en plus de patients sont traités, l’équipe progresse dans la compréhension des mécanismes en jeu dans cette maladie qui se traduit par des présentations cliniques très diverses de ces mutations du gène PIK3CA. Certains patients présentent en effet plus de malformations veineuses, pour d’autres ce sont les tissus osseux les plus affectés, pour d’autres encore ce sont les tissus musculaires. L’équipe s’applique, depuis près de 3 ans, à étudier les différentes mutations du gène PIK3CA à l’origine de ces différentes malformations dans chaque type de tissus et à tester l’efficacité de ce traitement dans chaque cas. Pour ce faire, ils créent des modèles pré-cliniques spécifiques de ces différentes mutations qu’ils examinent indépendamment les unes des autres afin de mieux caractériser cette pathologie multiforme. Si différents tissus peuvent être affectés, il s’avère que le tissu adipeux est fréquemment impliqué (hypertrophies graisseuses) et que cela s’accompagne souvent de perturbations endocriniennes et métaboliques.

Les chercheurs se sont donc attachés à étudier les mécanismes en jeu dans le développement et la progression de la maladie lorsqu’elle est liée à des mutations du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses. Ils avaient constaté chez les patients un phénomène anormal et jusque-là inexpliqué : la coexistence contradictoire d’un très faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) associé à un taux d’insuline^[2] lui aussi extrêmement faible. Leurs investigations leur permettent aujourd’hui d’expliquer les mécanismes moléculaires à l’origine de ce phénomène : la mutation du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses provoque une ouverture permanente des canaux permettant le passage du sucre vers les cellules. Le sucre s’accumulant dans les cellules graisseuses, son taux dans le sang s’effondre ce qui engendre, de façon logique cette fois, un effondrement du taux d’insuline dans le sang.

Leurs travaux ont aussi permis de mettre en évidence que la mutation de PIK3CA modifie également le métabolisme des cellules graisseuses, qui se comportent, avec un effet de type Warburg, de manière similaire aux cellules cancéreuses. Ces cellules graisseuses produisent une quantité importante de lactate qu’elles utilisent ensuite pour auto-entretenir leur prolifération et leur croissance cellulaire. La suite de leurs travaux a conduit les chercheurs à tester l’efficacité de l’alpelisib sur les malformations graisseuses.

Les résultats sont particulièrement encourageants puisque, chez les patients traités, l’alpelisib prouve son efficacité à plusieurs niveaux : diminution des malformations graisseuses, diminution des perturbations endocriniennes et modification du métabolisme des cellules graisseuses qui se traduit par une diminution de l’effet de type Warburg et donc une diminution de leur prolifération.

L’équipe du professeur Guillaume Canaud finalise actuellement ses travaux sur l’ensemble des autres tissus affectés par cette mutation du gène PIK3CA et devrait, dans les mois qui viennent, pouvoir évaluer de façon précise les formes de cette maladie répondant bien au traitement par l’alpelisib.

[1] Food and Drug Administration (Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux)

[2] L’insuline est l’hormone qui permet de réguler le taux de sucre dans le sang. Son taux est d’autant plus élevé que le taux de sucre l’est également.

Dans les pays à forte incidence de tuberculose, la maladie peut être une cause de pneumonie sévère de l’enfant et contribuer à sa mortalité chez les plus jeunes d’entre eux. © TB-Speed

La tuberculose touche 1 million d’enfants chaque année dont moins de la moitié sont diagnostiqués et traités, ce qui entraîne plus de 200 000 décès par an. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et cliniciens de l’Université de Bordeaux, de l’Institut de recherche pour le développement (IRD) de l’Inserm et MU-JHU (collaboration de recherche entre l’Université de Makerere et l’Université de John Hopkins en Ouganda) regroupés au sein du consortium TB-Speed, ont montré que le dépistage de la tuberculose à l’admission des enfants souffrant de pneumonie sévère était faisable.

Par ailleurs, un tel dépistage avec un test appelé l’Xpert Ultra permettrait d’améliorer le diagnostic de la tuberculose chez les enfants des pays à forte incidence de la maladie. Les résultats de l’étude plaident en faveur d’une utilisation plus systématique de l’Xpert Ultra, chez ces enfants, notamment chez ceux souffrant de malnutrition aiguë sévère. Ils confirment enfin l’importance de la tuberculose comme cause de pneumonie sévère de l’enfant. Les résultats sont publiés depuis le 15 novembre 2022 dans The Lancet Infectious Diseases.

Dans les pays à forte incidence de tuberculose, la maladie peut être une cause de pneumonie sévère de l’enfant et contribuer à sa mortalité chez les plus jeunes d’entre eux. Habituellement, le diagnostic de la tuberculose n’est envisagé que chez les enfants présentant des symptômes prolongés, chez ceux en échec d’un ou plusieurs traitements antibiotiques d’une pneumonie communautaire ou chez ceux avec une histoire de contact avec une personne malade. Ainsi, de nombreux cas de tuberculose ne sont pas identifiés ou sont diagnostiqués tardivement, augmentant le risque de mauvaise évolution et de décès.

Or, les enfants présentant une pneumonie liée à la tuberculose ont très souvent des symptômes aigus et ne sont pas considérés comme des cas présomptifs de tuberculose. Dans ce contexte, le consortium TB-Speed a émis l’hypothèse qu’un dépistage de la tuberculose chez les jeunes enfants admis pour une pneumonie sévère suivi d’un traitement rapide pour ceux dont le dépistage est positif, pourrait réduire la létalité des pneumonies sévères liées à la tuberculose.

TB-Speed Pneumonia est le premier essai international randomisé en grappes à grande échelle visant à évaluer l’effet d’un dépistage moléculaire de la tuberculose en plus du traitement standard de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) chez les enfants admis pour une pneumonie grave. L’étude, financée par Unitaid et l’Initiative, et promue par l’Inserm, a été menée dans 16 hôpitaux tertiaires de six pays à forte incidence de tuberculose (Côte d’Ivoire, Cameroun, Ouganda, Mozambique, Zambie et Cambodge).

Elle a évalué l’impact sur la mortalité d’une détection moléculaire systématique de la tuberculose à l’aide du test diagnostique moléculaire rapide Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra) réalisé sur un échantillon d’aspiration nasopharyngée et un échantillon de selles, rajoutée au standard de soins recommandée par l’OMS pour les pneumonies sévères (qui comprend un traitement antibiotique à large spectre, de l’oxygène si indiqué et le traitement des comorbidités comme l’infection par le VIH et la malnutrition grave). Les hôpitaux ont été randomisés pour commencer progressivement les tests moléculaires et le flux des échantillons été organisé de manière à réduire le délai d’obtention des résultats à 3 heures. Tous les enfants ayant des résultats ultra positifs ont été immédiatement mis sous traitement antituberculeux. Les enfants ont été suivis pendant 12 semaines après l’enrôlement.

Au total, 2 570 enfants ont été inclus dans l’étude (1401 dans le bras de contrôle et 1169 dans le bras d’intervention) entre mars 2019 et mars 2021. 95 % des enfants ont eu des aspirations nasopharyngées et 80 % ont eu des selles recueillies et testées avec le test Ultra.

Bien que ce dépistage n’ait pas permis de réduire la mortalité toutes causes confondues à 12 semaines de suivi par rapport au standard de soins, il a augmenté le nombre d’enfants diagnostiqués pour la tuberculose et notamment ceux avec une confirmation microbiologique et il a réduit le délai d’instauration du traitement.

De plus, la létalité et le taux de détection de la tuberculose étaient quatre à cinq fois plus élevés dans le sous- groupe des enfants souffrant de malnutrition aiguë sévère par rapport aux autres enfants. L’étude a aussi montré que collecter et tester avec Xpert Ultra des échantillons nasopharyngés et des échantillons de selles était faisable chez des enfants très vulnérables et était bien toléré.

Vaccination © Adobe Stock

L’essai ANRS DOXYVAC, mené par une équipe de recherche de l’AP-HP, d’Université Paris Cité, de l’Inserm et de Sorbonne Université en collaboration avec AIDES et Coalition PLUS, démontre à la fois l’efficacité d’un vaccin contre le méningocoque B dans la réduction du risque d’infection par le gonocoque et celle de l’utilisation de la doxycycline comme traitement préventif contre les infections sexuellement transmissibles lorsqu’elle est prise dans les 72 h suivant un rapport sexuel. A la suite de ces résultats et tenant compte des recommandations du comité indépendant de l’essai, les responsables scientifiques et le promoteur décident d’interrompre l’étude et recommandent la mise à disposition de ces traitements à tous les participants de l’essai. Cette étude est promue et financée par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes en partenariat avec le laboratoire Roche[1].

L’OMS estime que plus de 374 millions de personnes sont diagnostiquées chaque année avec une infection sexuellement transmissible (IST), notamment des infections bactériennes comme la syphilis, les infections à chlamydia et les infections à gonocoque. Ces infections bactériennes touchent plus particulièrement les jeunes, les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) et les minorités ethniques. Elles sont responsables d’une altération de la qualité de vie et peuvent entrainer des effets secondaires graves au cours de la grossesse avec des syphilis congénitales, des risques d’infertilité chez la femme et augmentent globalement le risque de contamination par le VIH.

Au cours de ces dernières années, une augmentation de ces IST a été observée en France, en particulier chez les HSH, ce qui en fait une problématique majeure de santé publique vis-à-vis de laquelle de nouveaux moyens de prévention doivent être développés.

Plusieurs équipes de recherche dans le monde étudient depuis quelques années l’efficacité d’antibiotiques utilisés en prophylaxie sur la réduction du risque d’IST. Ce concept de prophylaxie post-exposition a été évalué pour la première fois dans l’essai ANRS IPERGAY qui a démontré que la doxycycline, utilisée dans les 72 h après les rapports sexuels, permettait une réduction d’environ 70 % du risque d’infection à chlamydia et de syphilis.

Parallèlement, un certain nombre d’études épidémiologiques ont rapporté ces dernières années que les personnes vaccinées par le vaccin Bexsero® contre le méningocoque B[2] pouvaient avoir une réduction de leur risque d’infection à gonocoque d’environ 30 %[3].

L’essai ANRS DOXYVAC se distingue des autres études par l’évaluation dans un essai prospectif randomisé de la combinaison de la prophylaxie post-exposition par la doxycycline et de la vaccination avec le vaccin Bexsero®. Cette étude est conduite depuis janvier 2021 chez des HSH, très exposés au risque d’IST et ayant présenté au moins une IST dans l’année précédant leur participation à l’étude. Ces hommes participent, par ailleurs, à la cohorte ANRS PREVENIR de prévention de l’infection par le VIH dont les résultats ont été rapportés récemment dans The Lancet HIV et qui montrait que la prise de la PrEP à la demande était aussi efficace et sûre que la prise en continue pour prévenir l’infection par le VIH.

L’étude ANRS DOXYVAC s’inscrit donc dans un cadre de prévention globale et combinée en association avec d’autres mesures de réduction des risques (dépistages répétés du VIH et des IST, vaccinations contre les hépatites A et B, distributions de préservatifs et de gels) et avec la possibilité d’un accompagnement communautaire ou en éducation thérapeutique. Plus de 500 volontaires vivant en région parisienne[4] ont été répartis par tirage au sort en quatre groupes : l’un recevant une prophylaxie post-exposition par la doxycycline, l’autre une vaccination par le Bexsero®, le troisième la combinaison de ces deux interventions et le quatrième aucune des deux interventions.

A la suite des résultats de l’étude américaine DOXYPEP – présentés lors de la conférence internationale AIDS en juillet 2022 à Montréal – et après l’analyse des données sur l’incidence des IST parmi les participants de l’étude ANRS DOXYVAC réalisée à la demande du comité indépendant de l’essai, il a été constaté que :

• Le groupe recevant la doxycycline présentait une réduction importante du risque de syphilis et d’infections à chlamydia. L’incidence des infections à gonocoque était également réduite significativement.
• Le groupe recevant le vaccin contre le méningocoque B présentait une réduction significative du risque d’infection par le gonocoque.

Suivant les recommandations du comité indépendant de l’essai, les responsables scientifiques et l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, en tant que promoteur, ont donc décidé d’arrêter l’étude sous sa forme actuelle afin de mettre la doxycycline et le vaccin contre le méningocoque B à disposition de tous les participants de l’essai ANRS DOXYVAC, après validation par les autorités réglementaires et éthiques. Le suivi des participants va se poursuivre jusqu’à la fin de l’année 2023 pour s’assurer de l’efficacité sur le moyen terme de ces stratégies de prévention.

Les résultats de l’étude ont été soumis pour présentation à un congrès international au début de l’année 2023.

Selon le Pr Jean-Michel Molina (département de maladies infectieuses de l’hôpital Saint-Louis et Lariboisière, AP-HP et Université Paris Cité), investigateur coordonnateur de l’étude :

« le concept de prophylaxie biomédicale au moment de l’exposition au risque d’infections sexuellement transmissibles dans le cadre d’une offre élargie de prévention est donc validé. Nous le devons à tous les volontaires de l’étude sans qui il n’aurait pas été possible de démontrer cette efficacité ». Il ajoute : « l’efficacité observée ne doit néanmoins pas faire oublier que le préservatif reste la pierre angulaire de la prévention contre les IST en général. C’est en additionnant tous les outils de prévention qui ont fait leur preuve que nous serons en mesure de contrôler efficacement les infections sexuellement transmissibles et d’atteindre l’objectif de l’OMS et de l’ONUSIDA pour 2030, qui est de réduire de 90 % l’incidence des IST ».

« C’est une avancée majeure dans la lutte contre les IST. Les résultats de l’essai ANRS DOXYVAC devraient faire évoluer les recommandations nationales et internationales en matière de prévention contre ces maladies. Ce projet de recherche dans sa forme collaborative avec les associations AIDES et Coalition PLUS est particulièrement prometteur pour une future implémentation des recommandations », affirme, quant à lui, le Pr Yazdan Yazdanpanah, directeur de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes.

[1] Roche Molecular System et Roche Diagnostics France ont fourni – à titre gracieux – les kits, consommables et réactifs nécessaires à la détection de chlamydia, neisseria et mycoplasma.

[2] Le méningocoque B (Neisseria meningitidis) est une bactérie qui peut être à l’origine de méningites. Il est proche du gonocoque (Neisseria gonorrhoeae).

[3] Etudes observationnelles menées en Nouvelle-Zélande, aux États-Unis, en Australie et au Canada.

[4] Les participants ont été inclus au sein des hôpitaux de l’AP-HP suivants : Saint-Louis, Tenon, Pitié-Salpêtrière, Bichat Claude-Bernard, Saint-Antoine, Hôtel-Dieu, Necker, Garches et Lariboisière.

Très répandu dans la population humaine et la plupart du temps inoffensif, le cytomégalovirus devient très dangereux pour le fœtus lorsqu’il est contracté durant une grossesse. © AdobeStock

Très répandu dans la population humaine et la plupart du temps inoffensif, le cytomégalovirus devient très dangereux pour le fœtus lorsqu’il est contracté durant une grossesse. Pourtant, les mécanismes de cette infection congénitale sont encore assez peu compris. Pour la première fois, des scientifiques de l’UT3 – Paul Sabatier, de l’Inserm et du CNRS à l’Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires (Infinity), sous la responsabilité de Cécile Malnou, maître de conférences UT3, en collaboration avec plusieurs autres laboratoires français¹, ont observé en détail un nouvel aspect de l’infection impliquant des médiateurs placentaires encore inexplorés : les vésicules extracellulaires. Leur étude est publiée dans la revue scientifique Viruses.

L’infection par le cytomégalovirus humain (hCMV) est un problème majeur pendant la grossesse, affectant 1% des naissances dans les pays occidentaux. Ce virus, présent chez environ 50% dans la population, est responsable d’infections le plus souvent bénignes, mais qui peuvent être dramatiques pour le fœtus lorsqu’il est contracté au cours de la grossesse. Malgré les nombreuses recherches menées jusqu’à présent, la physiopathologie de cette infection congénitale reste mal comprise.

Depuis quelques années, de plus en plus de travaux ont souligné le rôle clé tout au long de la grossesse de petites vésicules extracellulaires (sEV pour small extracellular vesicles) produites par le placenta. Ces vésicules sont synthétisées par quasiment tous les types cellulaires en conditions physiologiques et pathologiques et sont sécrétées dans le milieu extracellulaire, où elles peuvent voyager sur de très longues distances et être captées par d’autres cellules receveuses. Elles jouent notamment des rôles importants dans la communication intercellulaire en transportant des molécules variées.

La nouvelle étude publiée dans Viruses vient apporter un éclairage nouveau sur le cytomégalovirus humain. Pour la première fois, l’impact de son infection sur la composition protéique et sur la fonction des sEV a été examiné dans différents modèles placentaires humains.

« Nous avons observé que l’infection des cellules placentaires altérait la composition en protéines des sEV sécrétées, les orientant vers un potentiel phénotype proviral », détaille Cécile Malnou, co-cheffe d’équipe à Infinity et responsable du projet de recherche.

Des études fonctionnelles réalisées in vitro ont confirmé la capacité des sEV produites par les cellules placentaires infectées à faciliter une future infection de cellules fœtales receveuses naïves (c’est à dire des cellules n’ayant pas été en contact avec le hCMV auparavant). C’était particulièrement le cas des cellules souches neurales humaines. Autrement dit, une fois infectées par le cytomégalovirus, les cellules placentaires infectées, via la production des sEV, « préparent » le terrain pour faciliter la dissémination du virus.

L’étude suggère que les sEV placentaires sont des acteurs importants de la physiopathologie de l’infection congénitale par le hCMV, qui pourraient jouer un rôle dans la transmission materno-fœtale du virus.

« Nous allons désormais tenter d’observer si nos résultats sont similaires in vivo, notamment avec des sEV issues de liquide amniotique », conclut Cécile Malnou, « s’ils sont corroborés, cela ouvrirait des possibilités inédites pour utiliser ces sEVs en tant qu’outils pour pronostiquer les conséquences de l’infection par le hCMV sur le fœtus en cours de grossesse ».

¹ : Les unités de recherche ayant contribué à cette étude sont : Infinity (UT3/INSERM/CNRS), l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (UT3/CNRS), l’unité Physiopathologie et pharmacotoxicologie placentaire humaine : microbiote pré et post natal (3PHM – UMR-S 1139 – INSERM), l’Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques (I-STEM – Inserm/Université d’Evry/AFM-Téléthon/Université Paris-Saclay), le Centre d’épidémiologie et de recherche en santé des populations de Toulouse (CERPOP – UT3/INSERM), le laboratoire Développement embryonnaire, fertilité et environnement (DEFE – UT3/UM/INSERM). Ont également contribué le CHU de Toulouse avec le Laboratoire de virologie, le Service de néonatalogie et le Service de diagnostic prénatal, ainsi que l’Infrastructure nationale de protéomique, l’Institut Curie et l’Université Paris Cité.

Les objectifs de cette étude étaient de décrire les caractéristiques cliniques et les complications des patients atteints de variole du singe. © Adobestock

Des équipes des services de maladies infectieuses et tropicales, dermatologie, urgences et virologie de l’hôpital Bichat Claude-Bernard AP-HP, de l’Inserm et d’Université Paris Cité¹ ont étudié les caractéristiques des patients infectés par le virus de la variole du singe pris en charge à l’hôpital Bichat entre le 21 mai et le 5 juillet 2022. L’objectif était de mieux décrire ces caractéristiques et les complications observées, afin de mieux comprendre cette nouvelle épidémie et mieux la prendre en charge. Les résultats de ces travaux ont fait l’objet d’une publication dans la revue Clinical Microbiology and Infection le 23 août 2022.

Depuis mai 2022, une épidémie de variole du singe sévit dans de nombreux pays sur plusieurs continents. L’ampleur de l’épidémie a conduit l’OMS à déclarer une urgence de santé publique de portée internationale.

Les caractéristiques des patients infectés par le virus de la variole du singe lors de cette épidémie diffèrent des épidémies précédentes. Les objectifs de cette étude étaient de décrire les caractéristiques cliniques et les complications des patients atteints de variole du singe.

Tous les patients présentant une variole du singe confirmée par une PCR positive pour le Monkeypox virus à l’hôpital Bichat – Claude Bernard, AP-HP, Paris ont été inclus dans cette étude. Entre le 21 mai et le 5 juillet 2022, 420 patients ont été testés pour le Monkeypox virus, dont 264 ont eu une PCR positive.

Parmi les patients, 99% (n=262) étaient des hommes dont 95% (n=245) ayant des relations sexuelles avec des hommes et 42% (n=90) ayant pratiqué le chemsex (fait de combiner rapports sexuels et prise de drogues) au cours des trois derniers mois.

Par ailleurs 29 % (n=73) d’entre eux vivaient avec le VIH et 71% parmi les autres patients prenaient une prophylaxie pré-exposition en prévention de l’infection par le VIH (PrEP). Seulement 47% des patients (n=112) avaient eu un contact connu avec un cas confirmé de variole du singe. Ce contact était de nature sexuelle dans 95% des cas (86/91).

La majorité des patients a présenté de la fièvre (171/253, 68 %) et des adénopathies (174/251, 69 %) c’est-à-dire l’augmentation du volume des ganglions lymphatiques. Les lésions cutanées ont principalement affecté les régions génitales (135/252, 54%) et péri-anales (100/251, 40 %).

Au total, 17 patients (17/264, 6 %) ont été hospitalisés. Les patients hospitalisés étaient tous des hommes adultes non immunodéprimés.  Les motifs d’hospitalisation étaient les suivants : cellulites (n = 4) et panaris (n = 3) probablement liés à une surinfection bactérienne, atteintes anales et digestives sévères avec douleurs intenses (n = 4), angine avec dysphagie (n = 4), et atteintes ophtalmologiques liées au virus monkeypox (1 blépharite et 1 kératite). Une prise en charge chirurgicale a été nécessaire pour 4 patients dans le cadre de surinfections cutanées.

Cette étude permet de confirmer les spécificités de l’épidémie actuelle par rapport aux épidémies précédentes : elle touche principalement des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes, se transmet principalement par contact sexuel, atteint les régions périnéales et anales et peut entraîner des formes sévères notamment surinfections cutanées, atteintes anales et digestives compliquées, dysphagie ou atteintes ophtalmologiques.

[1] Des médecins d’études cliniques financés par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes ont participé à la collecte, l’analyse des données et l’écriture de cet article.