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Découverte d’un mécanisme d’échappement immunitaire permettant à Listeria d’infecter le système nerveux central

Posted on 16 mars 202216 août 2022 by Graziella Cara

Section d’un vaisseau cérébral de modèle animal infecté, contenant des monocytes infectés adhérant aux cellules endothéliales. Listeria est marquée en rouge, l’actine en blanc (y compris les comètes d’actine propulsant Listeria), les noyaux en bleu et les macrophages en vert. © Unité Biologie des infections – Institut Pasteur

Certaines souches « hypervirulentes » de Listeria monocytogenes ont une capacité accrue à infecter le système nerveux central. Des scientifiques de l’Institut Pasteur, d’Université Paris Cité, de l’Inserm et de l’AP-HP ont décrit un mécanisme qui permet aux cellules infectées par Listeria monocytogenes de survivre à l’action du système immunitaire. Les cellules infectées circulant dans le sang ont ainsi une probabilité accrue d’adhérer aux cellules de la paroi des vaisseaux cérébraux et de les infecter à leur tour. Ceci permet aux bactéries de traverser la barrière hématoencéphalique et d’atteindre le cerveau. Cette étude sera publiée dans Nature, le 16 mars 2022.

Le système nerveux central est séparé du sang par une barrière physiologique appelée barrière hématoencéphalique, qu’il est difficile de traverser. Pourtant, certains pathogènes y parviennent et infectent ainsi le système nerveux central, par des mécanismes encore mal connus.

Listeria monocytogenes est la bactérie responsable de la listériose humaine, une infection grave d’origine alimentaire, qui peut se traduire par une atteinte du système nerveux central appelée neurolistériose. Cette infection du système nerveux central est particulièrement grave et conduit au décès dans 30% des cas.

Les chercheurs de l’unité de Biologie des infections à l’Institut Pasteur (Université Paris Cité, Inserm) et du Centre National de Référence et Centre Collaborateur OMS Listeria dirigés par Marc Lecuit (Université Paris Cité et hôpital Necker-Enfants malades AP-HP) ont découvert, dans un modèle animal qui reproduit les différentes étapes de la listériose humaine, le mécanisme qui permet à Listeria monocytogenes d’infecter le système nerveux central. Pour cela, ils ont mis au point un modèle expérimental cliniquement pertinent, impliquant des souches virulentes de Listeria[1] issues de patients atteints de neurolistériose.

Les scientifiques ont tout d’abord observé qu’un type de globules blancs, appelés monocytes inflammatoires, sont infectés par la bactérie. Ces monocytes infectés circulent par voie sanguine et adhèrent aux parois des vaisseaux cérébraux, permettant à Listeria d’infecter le tissu cérébral.

L’équipe de recherche a ensuite montré qu’InlB, une protéine de surface de Listeria monocytogenes, permet à la bactérie d’échapper au système immunitaire et de survivre dans la niche protectrice que constitue le monocyte infecté. En effet, l’interaction entre la protéine InlB et son récepteur cellulaire c-Met entraîne le blocage de la mort cellulaire induite par les lymphocytes T cytotoxiques ciblant spécifiquement les cellules infectées par Listeria. Grâce à InlB, les cellules infectées peuvent donc survivre aux lymphocytes T cytotoxiques.

Ce mécanisme permet de prolonger la durée de vie des cellules infectées, ce qui se traduit par une augmentation du nombre de monocytes infectés dans le sang et favorise la propagation de la bactérie aux tissus de l’hôte, dont le cerveau. Cette propriété favorise également la persistance de Listeria dans le tissu intestinal, son excrétion fécale et sa transmission à l’environnement.

« Nous avons découvert un mécanisme spécifique et inattendu, par lequel un pathogène augmente la durée de vie des cellules qu’il infecte, en bloquant spécifiquement une fonction du système immunitaire essentielle au contrôle de l’infection », explique Marc Lecuit (Université Paris Cité et hôpital Necker-Enfants malades AP-HP), responsable de l’unité de Biologie des infections à l’Institut Pasteur (Université Paris Cité, Inserm).

Il est possible que des mécanismes similaires favorisent l’infection du cerveau par d’autres pathogènes intracellulaires tels que Toxoplasma gondii et Mycobacterium tuberculosis. De plus, l’identification et la compréhension des mécanismes d’échappement immunitaire des cellules infectées pourrait conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-infectieuses, ainsi qu’au développement de nouvelles approches immunosuppressives chez les patients recevant une greffe d’organe.

Ces travaux ont été financés par l’Institut Pasteur, l’Inserm et le Conseil européen de la recherche (ERC), et bénéficient d’un financement de la Fondation Le Roch – Les Mousquetaires.

[1] Uncovering Listeria monocytogenes hypervirulence by harnessing its biodiversity, Nature Genetics, 1er février 2016
Communiqué de presse : https://www.pasteur.fr/fr/listeria-souches-hypervirulentes-tropisme-cerebral-placentaire

Le gène MICA est un nouveau gène de réponse immune permettant de prédire l’échec d’une greffe de rein

Posted on 14 mars 202226 juin 2023 by Léa Surugue

Image histologique d’un rejet de greffe rénale médié par des anticorps. Sophie Caillard/Jérome Olagne (Inserm U1109)

La greffe de rein est l’unique traitement curatif pour les personnes souffrant d’insuffisance rénale terminale, mais cette intervention n’est pas toujours un succès car le greffon peut être rejeté par l’organisme du patient. Afin de diminuer le risque de rejet, les médecins peuvent aujourd’hui s’intéresser à un certain nombre de paramètres génétiques et immunologiques pour évaluer l’histocompatibilité entre donneur et receveur, c’est-à-dire le degré de compatibilité de leurs organes et de leurs tissus. Toutefois, les rejets sont toujours fréquents et beaucoup demeurent inexpliqués. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Strasbourg et des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg au sein de l’unité U1109 « Immunologie et Rhumatologie Moléculaire », et leurs partenaires du Laboratoire d’Excellence (LabEx) Transplantex, rapportent que le gène MICA est un nouveau gène d’histocompatibilité, c’est à dire qu’il permet de mieux expliquer et prédire le succès ou l’échec d’une greffe de rein. Les résultats sont publiés dans la revue Nature Medicine.

La greffe de rein est aujourd’hui le meilleur traitement disponible pour les patients atteints d’insuffisance rénale terminale. En France, près de 4000 greffes rénales sont effectuées en moyenne chaque année (près de 20000 aux Etats-Unis). Ces greffes sont principalement réalisées à partir de donneurs décédés, même si le nombre de greffes à partir de donneurs vivants augmente progressivement chaque année depuis vingt ans.

La possibilité de rejet du greffon considéré comme « étranger » par l’organisme du receveur demeure aujourd’hui la limite principale de cette procédure. La prise de médicaments immunosuppresseurs[1] permet de réduire le risque mais ne l’élimine pas et le rejet dit « chronique » (à distance de l’acte chirurgical de la greffe) reste une problématique majeure.

La découverte du système HLA par le chercheur français Jean Dausset et ses collègues au milieu du XXe siècle a permis des avancées importantes. Il s’agit d’un ensemble de protéines codées par les gènes HLA, qui sont présentes à la surface de nos cellules notamment des globules blancs.

Très diversifié et spécifique à chaque individu, ce système permet d’évaluer l’histocompatibilité entre donneur et receveur, c’est-à-dire le degré de compatibilité de leurs organes et de leurs tissus. Plus les gènes HLA entre donneurs et receveurs sont proches, plus le risque de rejet est diminué.

Cependant, il arrive que même lorsque les gènes HLA du donneur et du receveur sont compatibles, des rejets de greffes inexpliqués surviennent. Ce phénomène suggère que d’autres gènes d’histocompatibilité non encore identifiés peuvent être impliqués dans les rejets.

Un rôle pour le gène MICA

Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’université de Strasbourg et des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg et leurs partenaires du LabEx Transplantex se sont donc intéressés à un gène découvert il y a déjà presque trente ans par Seiamak Bahram[2] qui a coordonné ces nouveaux travaux.

Ce gène, appelé MICA, code pour une protéine exprimée sur plusieurs types de cellules. De précédentes études avaient déjà suggéré que ce gène était important pour prédire le devenir d’une greffe, mais elles portaient sur un nombre trop restreint de patients (entre autres limites méthodologiques) pour pouvoir affirmer qu’il s’agissait d’un gène d’histocompatibilité. Par ailleurs ces études ne s’intéressaient pas au système MICA dans son ensemble, c’est-à-dire à la fois à la génétique (histocompatibilité) et aux aspects sérologiques (présence d’anticorps anti-MICA dans le sang du receveur).

L’équipe a ici étudié le gène MICA chez plus de 1500 patients ayant reçu une greffe de rein ainsi que chez leurs donneurs. Les analyses de séquences du gène MICA révèlent que lorsque receveur et donneur présentent une version différente du gène, la survie du greffon est diminuée.

Par ailleurs, les chercheurs et chercheuses montrent que ces incompatibilités du gène MICA sont à l’origine chez les patients de la synthèse d’anticorps dirigés contre les protéines MICA du donneur, qui interviennent dans le rejet de greffe. Ces anticorps sont produits lorsque les protéines MICA du donneur sont trop différentes de celles du receveur.

Ces résultats suggèrent que le gène MICA serait un gène d’histocompatibilité pertinent à prendre en compte au moment d’une greffe, et que la recherche d’anticorps anti-MICA peut également être intéressante pour prédire le succès ou l’échec de la greffe. Ils doivent maintenant être validés dans le cadre de larges études prospectives dans laquelle MICA sera considéré au même titre que les gènes HLA classiques.

« Suite à ce travail, on pourrait d’ores et déjà envisager de généraliser en clinique le séquençage du gène MICA et l’identification d’anticorps anti-MICA chez les patients avant la greffe pour évaluer l’histocompatibilité avec le donneur et après la greffe pour mieux prévenir les épisodes de rejets. Enfin, nous envisageons aussi d’étudier le rôle du gène MICA dans la greffe d’autres organes solides, notamment le cœur, le poumon ou encore le foie », souligne Seiamak Bahram.

[1] Traitements qui limitent l’action du système immunitaire utilisés pour les maladies auto-immunes ou en cas de greffe.

[2] Professeur des Université-Praticien Hospitalier et directeur de l’Unité 1109 de l’Inserm et du LabEx Transplantex et chef de service d’immunologie biologique aux HUS.

Découverte d’une fonction mémoire de l’immunité innée intestinale

Posted on 24 février 202216 août 2022 by Graziella Cara

Les ILC3 (vert) dans l’intestin (noyau en bleu et actine en rouge) en microscopie à fluorescence. © Nicolas Serafini – Institut Pasteur / Inserm

Le système immunitaire des muqueuses intestinales, et particulièrement l’immunité innée, joue un rôle essentiel dans la régulation des interactions hôte-microbe et notamment dans la protection contre les pathogènes. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont montré, grâce à un modèle animal d’infection intestinale, que certaines cellules de l’immunité innée, les cellules lymphoïdes innées de type 3, n’agissaient pas uniquement en phase précoce de l’infection, mais qu’elles pouvaient être entraînées et pourvues d’une forme de mémoire lors d’une réinfection. Cette caractéristique était jusqu’à présent connue pour appartenir principalement aux cellules B et T de l’immunité adaptative. Cette étude est publiée dans Science, le 25 février 2022.

La lutte contre les infections à Escherichia coli responsables de pathologies ou d’hémorragies intestinales représente un enjeu mondial de santé publique. Présentes dans l’eau de boisson ou l’alimentation, ces bactéries peuvent entrainer des diarrhées persistantes, associées à une inflammation intestinale aiguë. On estime qu’elles représentent près de 9% des causes mondiales de décès chez l’enfant.

La muqueuse intestinale est pourvue d’un système défensif complexe lui permettant de lutter contre ce type d’infection, tout en maintenant une tolérance envers le microbiote, indispensable au bon fonctionnement de l’organisme. Cette surveillance constante est assurée par le système immunitaire « inné », qui organise une défense précoce dès les premières heures suivant l’infection. Puis, le système immunitaire adaptatif développe une mémoire envers les pathogènes qu’il rencontre, grâce à l’activation de récepteurs spécifiques exprimés à la surface des lymphocytes B et T, permettant ainsi la production d’anticorps protecteurs et de cytokines inflammatoires.

Contrairement au rôle clairement établi du système adaptatif dans la tolérance et la protection, celui du système inné dans le maintien de cet équilibre demeure encore peu compris.

C’est en 2008[1] que l’équipe du chercheur Inserm James Di Santo (unité d’Immunité innée, Institut Pasteur / Inserm) décrit les cellules lymphoïdes innées de type 3 (« group 3 innate lymphoid cells », ILC3) comme une nouvelle famille de lymphocytes, distincte des lymphocytes T et B. Elles jouent un rôle essentiel dans la mise en place de la réponse immunitaire rapide, notamment dans les muqueuses intestinales, grâce à leur production de cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine (IL)-22.

La production de cytokines permet alors d’activer la production par les cellules épithéliales de peptides antimicrobiens, réduisant la charge bactérienne afin de maintenir l’intégrité de la barrière intestinale.

Dans cette étude, les chercheurs de l’unité d’Immunité innée (Institut Pasteur / Inserm) ont montré qu’en utilisant la bactérie intestinale murine, Citrobacter rodentium (un modèle d’infection à E. coli chez l’homme), les ILC3 persistent plusieurs mois après leur activation lors d’une infection. Ils ont appliqué un protocole innovant permettant d’exposer le système immunitaire à des quantités réduites de bactérie C. rodentium. Les scientifiques ont constaté que cette exposition limitée induit des modifications durables de la fonction des ILC3.

Ainsi, lors d’une seconde infection, les ILC3 « expérimentées » permettent un contrôle rapide de l’infection grâce à une prolifération accrue et une production massive d’IL-22.

« Nos travaux montrent que les ILC3 intestinales acquièrent une mémoire pour renforcer dans le temps les défenses de la muqueuse intestinale contre les infections répétées, » explique Nicolas Serafini, premier auteur de l’étude et chercheur Inserm au sein de l’unité d’Immunité innée (Institut Pasteur / Inserm).

« La capacité à « entraîner » le système immunitaire inné au niveau des muqueuses ouvre la voie à l’amélioration de la défense de l’organisme contre une variété d’agents pathogènes qui causent des maladies humaines, » commente James Di Santo, auteur principal de l’étude et responsable de l’unité d’Immunité innée (Institut Pasteur / Inserm).

Cette découverte met en évidence un nouveau mécanisme de défense immunitaire antibactérienne et elle pourrait, à terme, ouvrir de nouvelles approches thérapeutiques contre les pathologies intestinales (MICI ou cancer).

[1] Satoh-Takayama N. et al. Immunity 2008

La prise du traitement du VIH intermittente aussi efficace qu’une prise quotidienne chez les patients traités

Posted on 15 février 202216 août 2022 by Graziella Cara

Macrophages infectés par le VIH : Les protéines virales sont en vert, les microtubules en rouge et les noyaux en bleu. Taille des noyaux : 5µm © Inserm/Institut Curie, R. Gaudin/P. Bernaroch

Pour améliorer la tolérance des traitements antirétroviraux chez les personnes vivant avec le VIH, ainsi que la réduction des coûts, le projet ANRS QUATUOR a étudié la prise d’un traitement quatre jours par semaine au lieu d’une prise quotidienne, en régime d’entretien[1]. C’est la première étude randomisée à évaluer cette stratégie. Cette approche innovante a montré sa non-infériorité[2] après quasiment un an de suivi chez 636 patients.

Cet essai a été mené en collaboration avec des équipes de recherche de l’Inserm et des cliniciens de l’AP-HP sous la direction du Dr Roland Landman (hôpital Bichat – Claude Bernard AP-HP, Université de Paris et Inserm), le Dr Pierre de Truchis (hôpital Raymond-Poincaré AP-HP, Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines) et Lambert Assoumou (Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique, Inserm, Sorbonne Université, Paris). L’article princeps de cette étude a été publié le 2 février 2022 dans The Lancet HIV.

L’amélioration de la vie des personnes vivant avec le VIH est l’un des axes actuels importants de recherche et l’allègement thérapeutique en fait partie. Plusieurs stratégies visant à limiter la toxicité médicamenteuse à long terme et à améliorer l’observance au traitement sont actuellement explorées, avec par exemple l’utilisation de traitements injectables à longue durée d’action, le passage à une bithérapie ou encore la réduction des doses. Cette nouvelle étude a étudié la piste du traitement intermittent, avec la prise d’un traitement quatre jours consécutifs par semaine, suivis de trois jours de « pause ». Cet essai s’adosse à une précédente étude pilote menée en 2017 qui avait montré le succès thérapeutique de cette stratégie chez 96 % des patients après 48 semaines.

Cet essai est la première étude randomisée de non-infériorité visant à étudier l’efficacité et la sécurité du régime intermittent (quatre jours de traitements et trois jours d’arrêt) par rapport à un régime continu standard (prise quotidienne).

Il a inclus, entre septembre 2017 et janvier 2018, dans 59 hôpitaux en France, 636 patients adultes infectés par le VIH-1, sous trithérapie antirétrovirale, ayant une charge virale inférieure à 50 copies/mL depuis au moins 12 mois, ne présentant pas de mutations de résistance à l’un des médicaments utilisés et n’ayant pas changé de traitement dans les quatre mois précédant l’inclusion. Le Dr Pierre de Truchis précise : « Contrairement à d’autres approches de simplification, comme les études de bithérapie, cette stratégie utilise la même combinaison efficace et tolérée déjà en cours chez le patient, sans introduction de nouvelle molécule. Les combinaisons thérapeutiques étudiées dans QUATUOR sont parmi les plus utilisées, en particulier les traitements comprenant des inhibiteurs d’intégrase. »

Les participants étaient répartis en deux groupes : 318 dans le groupe « intermittent », 318 dans le groupe « continu ». Ils devaient se rendre à des visites médicales à l’inclusion, puis aux semaines 4, 12, 24, 36 et 48.

Au bout de 48 semaines, les résultats montrent que le régime intermittent n’est pas inférieur au régime continu en ce qui concerne le maintien de la suppression virologique et la tolérance.

En effet, 96 % des patients du groupe intermittent et 97 % du groupe continu restaient en succès virologique (charge virale inférieure à 50 copies/mL). Seuls six patients (2 %) du groupe intermittent et quatre (1 %) du groupe continu ont connu un échec virologique (charge virale supérieure à 50 copies/mL). Des mutations de résistance aux médicaments sont apparues chez trois des six personnes en échec du groupe intermittent et une des quatre personnes du groupe continu. Les effets indésirables sévères (grades 3-4) étaient observés chez 9 % des patients du groupe intermittent et 12 % des patients du groupe continu.

De plus, la stratégie allégée ne s’associait pas à un risque d’augmentation du réservoir viral, ni à une activation inflammatoire, comme en témoignent les résultats des sous-études présentés dans le même article.

Les chercheurs ont également montré une amélioration de l’observance et de l’acceptabilité du régime intermittent auprès des participants de l’étude : 59 % des patients du groupe intermittent ont vu leur qualité de vie améliorée, contre 7 % du groupe continu.

Un bénéfice notable de cette stratégie consiste également en la réduction de 43 % du coût des traitements antiviraux, le coût moyen annuel passant de 7 207 euros dans le groupe continu à 4 127 euros dans le groupe intermittent. Cela représente une forte économie, sachant que, pour la région Île-de-France à titre d’exemple, en matière de coût de traitements toutes pathologies confondues, celui contre le VIH représente le deuxième poste budgétaire. L’adoption d’une stratégie thérapeutique efficace et moins coûteuse est également un enjeu important pour les pays à revenu faible et intermédiaire.

« La stratégie évaluée par cet essai représente une alternative efficace pour les patients qui prennent bien leurs traitements et qui utilisent une combinaison limitant la survenue de résistance, rapporte le Dr Roland Landman. Avec le vieillissement de la population et les comorbidités associées, ce régime intermittent est une piste à explorer pour limiter la toxicité médicamenteuse à long terme. Des études virologiques et pharmacologiques supplémentaires, ainsi que l’efficacité à plus long terme (96 semaines) sont en cours d’analyse. Par ailleurs, la stratégie intermittente est étudiée dans de nouvelles études y compris avec des stratégies de bithérapie comme dans l’étude ANRS DUETTO en cours actuellement. »

[1] Après la phase d’initiation du traitement antirétroviral.

[2] Un essai de non infériorité vise à montrer qu’un nouveau traitement a une efficacité suffisante par rapport au traitement de référence.

Une nouvelle approche d’immunothérapie permet de rediriger les anticorps contre le virus d’Epstein-Barr vers des cellules responsables de maladies

Posted on 11 février 202216 août 2022 by Léa Surugue

Visualisation en microscopie d’une cellule cancéreuse (noyau en bleu) traitée avec des protéines de fusion bi-modulaires (BMFPs) sur lesquelles se fixent des anticorps anti-EBV (en vert). © Jean-Philippe Semblat et Arnaud Chêne – UMR1134 (Inserm/Université de Paris)

La thérapie par anticorps monoclonaux peut s’avérer très efficace dans le traitement de nombreuses maladies comme les cancers, les maladies inflammatoires chroniques ainsi que certaines maladies d’origine infectieuse. Cependant, il s’agit d’un traitement coûteux fondé sur l’utilisation de molécules compliquées à produire. Identifier de nouvelles alternatives thérapeutiques est donc essentiel pour permettre au plus grand nombre de patients d’accéder aux traitements dont ils ont besoin. A cette fin, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, d’Université de Paris, de Sorbonne Université et du CNRS[1] ont conçu et testé une nouvelle approche d’immunothérapie reposant sur l’utilisation d’anticorps préexistants dirigés contre le virus d’Epstein-Barr (de la famille des virus de l’herpès), présents chez plus de 95 % de la population mondiale, pour cibler et détruire des cellules pathogéniques (responsables de maladies). Les résultats viennent d’être publiés dans une étude dans la revue Science Advances.

Les anticorps monoclonaux ont permis des avancées thérapeutiques majeures dans de nombreux domaines de la médecine. En France, plusieurs dizaines d’anticorps monoclonaux sont commercialisés aujourd’hui pour le traitement de cancers, de maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, sclérose en plaques, psoriasis, …) ou pour prévenir les rejets de greffe.

Produits pour la plupart d’entre eux dans des cellules de mammifères, ces médicaments demeurent toutefois complexes à développer et coûteux à fabriquer. En conséquence, l’accès à ces thérapies est encore restreint pour de nombreux patients dans de nombreux pays. Afin de proposer de nouvelles solutions thérapeutiques qui pourraient compléter les traitements existants ou offrir de nouvelles possibilités thérapeutiques pour des maladies pour lesquelles il n’en existe pas encore, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université et d’Université de Paris ont conçu une nouvelle approche d’immunothérapie.

Le principe est de rediriger une réponse immunitaire préexistante contre le virus d’Epstein-Barr (EBV) vers des cellules cibles que l’on cherche à détruire. Le virus d’Epstein-Barr – qui appartient à la famille des virus de l’herpès – est transmissible principalement par la salive et touche plus de 95 % de la population mondiale.

La grande majorité des personnes ne présente pas de symptômes et le virus a la capacité de persister de façon chronique chez les personnes infectées, sous le contrôle efficace du système immunitaire. En conséquence, des anticorps anti-EBV circulent chez ces personnes durant toute leur vie.

Développer un outil thérapeutique fondé sur le recrutement de ces anticorps anti-EBV déjà présents chez les patients présente un intérêt majeur pour réorienter cette réponse immunitaire contre des cellules cibles prédéfinies en fonction de la maladie à soigner. Cette immunothérapie pourrait être applicable chez un très grand nombre de patients du fait de la présence des anticorps anti-EBV chez quasiment tous les individus.

Un nouveau système prometteur

Les chercheurs et chercheuses ont conçu des protéines particulières, dites protéines de fusion bi-modulaires (BMFPs). Celles-ci sont composées d’un domaine qui va se fixer spécifiquement à un antigène exprimé à la surface de la cellule cible que l’on cherche à détruire. Ce domaine est par ailleurs fusionné à l’antigène EBV-P18 du virus Epstein-Barr contre lequel des anticorps de type IgG[2] sont déjà présents chez le patient. Le recrutement de ces anticorps à la surface des cellules cibles traitées avec les BMFPs va alors activer les défenses immunitaires de l’organisme. Cela aboutira à la destruction des cellules ciblées.

Les chercheurs et chercheuses ont d’abord testé ce système in vitro en utilisant plusieurs cellules cibles et ont montré qu’il permettait de déclencher efficacement différents mécanismes du système immunitaire capables d’éliminer les cellules ciblées.

Les BMFPs ont ensuite été façonnées pour cibler un antigène exprimé à la surface de cellules tumorales et ont été testées dans un modèle animal de cancer. Les résultats sont prometteurs puisque le traitement a conduit à une augmentation significative de la survie ainsi qu’à une rémission totale du cancer chez certains animaux.

« Ces résultats positionnent les BMFPs comme de nouvelles molécules thérapeutiques qui pourraient s’avérer utiles dans le traitement de multiples maladies. En effet, il s’agit d’un système très versatile, puisque l’on peut aisément changer le module de liaison et donc l’antigène ciblé pour adapter le traitement à de nombreuses maladies, dans le domaine du cancer, de l’infectiologie mais aussi des maladies auto-immunes », explique Arnaud Chêne, chargé de recherche Inserm et dernier auteur de l’étude.

« Les BMFPs sont bien plus faciles et rapides à produire que les anticorps monoclonaux entiers, sans avoir recours à une ingénierie sophistiquée pour optimiser leurs fonctions, ce qui permettra de réduire les coûts et d’ouvrir l’accès à ces thérapies à un plus large spectre de patients », ajoute Jean-Luc Teillaud, directeur de recherche émérite à l’Inserm.

« En attendant de pouvoir mettre sur pied des essais cliniques contre diverses maladies, allant du cancer au paludisme, la technologie a d’ores et déjà donné lieu aux dépôts de deux brevets. » précise Benoît Gamain, directeur de recherche au CNRS.

[1] Deux laboratoires ont été impliqués dans ces travaux : « Biologie intégrée du globule rouge » (U1134 Inserm/Université de Paris) et « Centre d’immunologie et des maladies infectieuses » (U1135 Inserm/Sorbonne Université/CNRS).

[2] Les IgG représentent le principal type d’anticorps trouvé dans le sang et participent à la réponse immunitaire secondaire.

Covid-19 : « mort cellulaire programmée » dans les formes sévères

Posted on 1 février 202216 août 2022 by Graziella Cara

Coronavirus SARS-CoV-2 responsables de la maladie COVID-19 accrochés aux cellules épithéliales respiratoires humaines. © M.Rosa-Calatraval/O.Terrier/A.Pizzorno/E.Errazuriz-cerda

Près de 60 % des patients hospitalisés pour Covid-19 présentent une lymphopénie, c’est-à-dire une diminution du nombre de lymphocytes[1] circulant dans le sang par rapport aux valeurs normales. Les mécanismes expliquant cet état sont longtemps demeurés mal compris. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et d’Université de Paris[2] en collaboration avec des équipes nîmoises (CHU de Nîmes), canadiennes (Université Laval) et portugaises (University of Minho and Hospital of Braga)[3] ont mis en évidence un phénomène de mort cellulaire programmée dénommé « apoptose »[4] qui expliquerait la perte des lymphocytes chez ces patients. Ils ont également montré in vitro que ce processus est réversible grâce à l’utilisation d’inhibiteurs de caspase, des molécules qui bloquent l’action des enzymes responsables de l’apoptose. Ces résultats, publiés le 22 janvier 2022 dans la revue Cell Death & Differentiation, permettent d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques pour les patients atteints de formes sévères de Covid-19.

La Covid-19 est une maladie caractérisée par une très grande hétérogénéité clinique. Alors que la plupart des personnes infectées sont asymptomatiques ou présentent des symptômes légers, d’autres développent des formes sévères de la maladie.

Les recherches sur les patients hospitalisés se sont jusqu’ici beaucoup intéressées à l’état inflammatoire qui caractérise les formes graves mais moins à d’autres biomarqueurs. Or parmi ces patients, 60 % d’entre eux présentent une lymphopénie, c’est-à-dire que le nombre de lymphocytes T CD4 dans leur sang est inférieur aux valeurs normales.

Détection de lymphocytes apoptotiques ayant une condensation nucléaire et une fragmentation visualisable par microscopie électronique et pas immunofluorescence. © Jérôme Estaquier

L’équipe du chercheur Inserm Jérôme Estaquier, au sein de l’unité de recherche 1124 (Inserm/université de Paris) et de l’Université Laval à Québec, s’est penchée sur ce phénomène. Les scientifiques ont longtemps travaillé sur le SIDA, pathologie pour laquelle un faible nombre de lymphocyte CD4 dans le sang constitue justement un marqueur de mauvais pronostic. Ils ont donc ici pu mettre en application leurs connaissances de ces processus dans le domaine de la Covid-19.

Dans leurs travaux, les chercheurs ont étudié des échantillons sanguins de patients hospitalisés d’avril à juin 2020 pour Covid-19 (certains d’entre eux en soins intensifs) et les ont comparés à des donneurs sains. Ils ont ainsi mis en évidence que le fait de présenter une lymphopénie était corrélé à la présence de plusieurs biomarqueurs de sévérité.

Mort cellulaire programmée

Ils ont également montré qu’un processus de mort cellulaire programmée, l’apoptose, est à l’origine de la disparition des lymphocytes T chez les patients hospitalisés atteints de la Covid-19.

Pour tenter de bloquer ce processus, les chercheurs se sont ensuite appuyés sur de précédents travaux menés dans le domaine du VIH sur des modèles animaux, dans lesquels ils avaient montré que l’administration de ces molécules appelées inhibiteurs de caspase parvient à stopper l’apoptose, à rétablir les lymphocytes CD4, et à prévenir l’apparition du SIDA. Ils montrent ici qu’avec ces molécules, le processus d’apoptose des lymphocytes T est également réversible dans le cas de la Covid-19.

Ces résultats[5] ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques pour traiter de manière précoce les patients hospitalisés présentant une lymphopénie. « L’idée est désormais de mettre en place des essais cliniques de phase 1 pour tester la sécurité des inhibiteurs de caspase chez l’Homme. Les lymphocytes T sont la clé de voûte du système immunitaire. Ainsi, ces molécules pourraient avoir une utilité à terme pour les patients présentant une lymphopénie lors de leur entrée à l’hôpital », souligne Jérôme Estaquier.

[1] Les lymphocytes sont des globules blancs ayant un rôle clé dans le système immunitaire. Ils défendent l’organisme face aux agressions.

[2] Au sein de l’unité 1124 « Toxicité environnementale, cibles thérapeutiques, signalisation cellulaire et biomarqueurs »

[3] L’étude a aussi été menée en collaboration avec le CHU de Nîmes et le CNRS (IGH).

[4] L’apoptose est une mort cellulaire programmée. Il s’agit d’un processus par lequel des cellules déclenchent leur autodestruction en réponse à un signal de stress ou un ligand de mort.

[5] Cette étude a été financée par la Fondation Recherche Médicale et AbbVie France and Canada.

Confirmation de l’intérêt d’un schéma vaccinal à deux doses contre Ebola

Posted on 3 novembre 202116 août 2022 by Graziella Cara

En réponse à l’épidémie d’Ebola qui a sévi de 2014 à 2016, le développement clinique d’un schéma vaccinal à deux doses comprenant les vaccins Ad26.ZEBOV et MVA-BN-Filo a été accéléré. Ce schéma approuvé dès 2020 par la commission européenne pour une utilisation en situation d’urgence épidémique continue à démontrer son intérêt. Une étude de l’Inserm menée sous la direction de Rodolphe Thiébaut (Inserm, INRIA, Université de bordeaux, Vaccine Research Institute) a ainsi contribué à l’évaluation de l’innocuité et l’immunogénicité de ce vaccin chez des adultes sains ou infectés par le VIH. L’étude a aussi permis de comparer différents intervalles de temps entre les deux doses. Cette étude a confirmé la bonne tolérance de ce schéma vaccinal et l’acquisition d’anticorps persistants au moins un an et facilement réactivables par une nouvelle injection de rappel. Les résultats de cet essai sont parus dans Plos Medicine.

Depuis sa découverte en 1976 le virus Ebola a été retrouvé dans plusieurs pays d’Afrique équatoriale avec des épidémies de plus en plus fréquentes (plus de 30 comptabilisées à ce jour). L’infection se déclare sous forme d’état grippal mais se complique souvent entrainant des défaillance d’organes et des hémorragies potentiellement mortelles. Lors de la plus importante épidémie en Afrique de l’Ouest entre 2014 et 2016, 28 616 cas ont été recensés entrainant 11.310 décès. Au cours de cette épidémie, un premier vaccin à dose unique a obtenu une autorisation et a été utilisé sur le terrain (Ervebo). En parallèle, le laboratoire Janssen a lancé le développement accéléré d’un autre schéma vaccinal[1]. Il s’agit d’administrer deux doses différentes ; la première avec le vaccin Janssen Ad26.ZEBOV composé d’un vecteur adénoviral renfermant la protéine d’enveloppe du virus Ebola Zaire déclenchant la production d’anticorps, et la seconde avec le vaccin MVA-BN-Filo de la société Bavarian Nordic utilisant un autre vecteur viral et renfermant quatre antigènes différents de virus de la famille du virus Ebola, dont la glycoprotéine du virus Ebola Zaire.

« L’utilisation du vecteur viral permet de faire pénétrer l’antigène du virus Ebola (la glycoprotéine) dans les cellules immunitaires tel un cheval de Troie, pour déclencher la réponse immunitaire. Avec cette stratégie de double administration, nous supposions que la réponse immunitaire serait plus durable qu’avec un vaccin à dose unique », précise Rodolphe Thiébaut, directeur d’équipe Inserm et Professeur de Santé Publique à l’Université de Bordeaux, qui participe à ce programme de développement accéléré EBOVAC.

Cette hypothèse vient d’être validée par la publication des résultats d’un essai clinique de phase II (EBOVAC 2) destiné à évaluer la sécurité d’utilisation et l’immunogénicité de ce vaccin chez des personnes saines ou porteuses du VIH vivant en Afrique. Entre temps, ce schéma vaccinal avait été approuvé en juillet 2020 par l’agence européenne du médicament chez l’adulte et l’enfant de plus d’un an, sur la base des données déjà disponibles.

Néanmoins le développement de ce schéma vaccinal se poursuit sur différentes populations (adultes, enfants, femmes enceintes, soignants), dans différentes régions du monde (pour confirmer le profil de tolérance et de réponse immunitaire robuste dans différentes population) et avec des durées de suivi différentes, pour confirmer les données préliminaires et évaluer la pertinence d’une utilisation en prévention chez des populations potentiellement exposées au virus, notamment les populations rurales dans les pays d’Afrique équatoriale. Le but étant de prévenir l’apparition d’une nouvelle épidémie. « Les épidémies sont générées par le passage du virus de la chauve-souris à l’homme mais leur progression est facilitée par la mobilité des individus qui augmente grâce aux progrès des infrastructures » prévient Rodolphe Thiébaut et « disposer de vaccins testés en Afrique avec la collaboration des équipes de recherche des pays africains pour protéger les populations est un enjeu majeur de développement pour nos pays aux ressources hospitalières et aux moyens limités» renchérit Houreratou Barry, médecin investigateur responsable de l’essai au Centre Muraz à Bobo-Dioulasso au Burkina Faso.

Cet essai de phase 2 va dans ce sens. Il a inclus 668 adultes de 18 à 70 ans en bonne santé et 142 personnes de 18 à 50 ans infectées par le VIH (une affection répandue dans les populations africaines susceptible d’influencer la réponse immunitaire au vaccin) mais avec une charge virale contrôlée par une thérapie anti-virale. Les participants ont été recrutés au Kenya, au Burkina Faso, en Côte d’Ivoire et en Ouganda. Ils ont reçu le vaccin ou une solution placébo selon le schéma suivant : une dose d’Ad26.ZEBOV ou placébo, suivi 28, 56 ou 84 jours après du MVA-BN-Filo ou d’un placébo. Dans la cohorte de sujets sains, 90 personnes ont par ailleurs reçu une dose supplémentaire de rappel d’Ad26.ZEBOV un an plus tard.

Les chercheurs ont analysé les déclarations d’événements indésirables sur l’année de suivi ainsi que l’évolution des taux d’anticorps dirigés contre la glycoprotéine du virus Ebola. Aucun événement indésirable grave imputable au vaccin n’a été constaté, seulement des évènements légers à modérés fréquents en cas de vaccination ; douleur au site d’injection, fatigue, maux de tête ou douleurs musculaires.

L’augmentation de l’intervalle entre les vaccinations de 28 à 56 jours a amélioré la réponse immunitaire et les anticorps ont persisté jusqu’à au moins un an chez les sujets sains et ceux porteurs du VIH. Ces anticorps ont été retrouvés chez 78 à 88 % des participants. Prolonger l’intervalle à 84 jours n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire, prolongeant inutilement le calendrier de vaccination, ce qui a confirmé l’intervalle de 56 jours comme optimal pour ce schéma vaccinal.

En outre, le rappel un an plus tard a largement stimulé la production d’anticorps avec des taux multipliés par 55, indiquant que la première vaccination a déclenché une réponse immunitaire mémoire facilement réactivable, « ce qui est très important dans le contexte des épidémies récurrentes observées en Afrique », conclut Rodolphe Thiébaut.

[1] Soutenu par le programme européen EBOLA+ d’IMI (une initiative conjointe de la Commission Européenne et de l’EFPIA) dans le cadre d’un consortium avec les équipes académiques de l’Inserm, de la London School of Hygiene and Tropical Medicine, de l’université de Oxford et du Centre Muraz au Burkina Faso. Ce projet a été financé par l’initiative conjointe Innovative Medicines Initiative 2 (www.imi.europa.eu) dans le cadre de la convention de subvention EBOVAC2 n° 115861. Cette initiative conjointe bénéficie du soutien du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne et de la Fédération européenne d’associations et d’industries pharmaceutiques (EFPIA).

Vers l’élimination du choléra en Haïti

Posted on 15 octobre 202116 août 2022 by Graziella Cara

Favorisée par un mauvais accès à l’eau potable, à l’assainissement et à l’hygiène, la transmission de la maladie a persisté par vagues épidémiques © Unsplash

En 2013, une équipe médicale de l’AP-HP, de Sorbonne Université, de l’Inserm, de l’hôpital Européen de Marseille, de l’IRD, d’Aix-Marseille Université (SESSTIM) et de l’AP-HM a proposé au gouvernement haïtien et à l’Unicef une stratégie coordonnée de lutte contre le choléra, visant à casser les chaines de transmission.

Cette stratégie et ses résultats, qui montrent l’arrêt apparent de la transmission du choléra en Haïti depuis 2019, viennent de faire l’objet d’une publication au sein de la revue Emerging Infectious Diseases.

Malencontreusement importé en Haïti en 2010 à l’occasion d’un mouvement de troupes en provenance d’Asie, le choléra a occasionné dans ce pays des Caraïbes l’une des plus violentes épidémies de ces dernières décennies. Favorisée par un mauvais accès à l’eau potable, à l’assainissement et à l’hygiène, la transmission de la maladie a persisté par vagues épidémiques à tel point que l’élimination du choléra dans le pays a été considérée comme impossible par beaucoup.

Des équipes mobiles de réponse rapide ont ainsi mené plus de 50 000 interventions dans tout le pays afin de sensibiliser, distribuer des kits de traitement de l’eau et d’hygiène, et souvent une antibioprophylaxie « minute » aux sujets contacts des patients accueillis dans les centres de soins.

En collaboration avec le Ministère de la Santé Haïtien, cette équipe médicale vient de montrer, dans un article intitulé « Towards cholera elimination in Haiti » qu’il n’y a plus le moindre signe d’activité de l’épidémie depuis février 2019 malgré une recherche microbiologique intense.

Ces résultats spectaculaires suggèrent que les interventions ciblées par zone de cas menées par des équipes de réponse rapide ont joué un rôle clé. Ils remettent également en question la théorie selon laquelle la bactérie responsable de la maladie allait persister dans les environnements aquatiques du pays, empêchant son élimination.

Covid-19 : Chez les personnes atteintes de lupus, la tolérance au vaccin et l’efficacité de la réponse immunitaire se confirment

Posted on 12 octobre 202116 août 2022 by Graziella Cara

Les équipes du département d’immunologie et du service de médecine interne 2 de l’hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP, de Sorbonne Université et de l’Inserm, ont mesuré les réponses anticorps et cellulaires générées par un vaccin ARN messager chez les patients atteints de lupus systémique (LS). Ces travaux, coordonnés par les Professeurs Guy Gorochov (CIMI-Paris) et Zahir Amoura (Centre de Référence National Lupus) montrent que la vaccination est à la fois bien tolérée et efficace, même contre les variants préoccupants. Pour la première fois, les facteurs associés à une mauvaise réponse vaccinale chez certains de ces patients ont pu être mis en évidence afin de mieux anticiper quels sont ceux qui devraient bénéficier de mesures de protection renforcées et/ou de protocoles vaccinaux adaptés. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 4 octobre dans la revue Annals of Rheumatic Diseases.

Le lupus systémique (LS) est une maladie auto-immune chronique affectant préférentiellement les femmes jeunes. Les atteintes sont principalement articulaires, cutanées, rénales, cardio-respiratoires, neurologiques et hématologiques. La maladie est caractérisée par la production d’auto-anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires. Elle évolue typiquement par poussées. Pour ces patients, deux hypothèses étaient envisagées concernant les effets de la vaccination par ARN messager: la survenue d’effets indésirables plus fréquents, voire l’exacerbation de la maladie chez les patients atteints de LS, ou une réponse inefficace à la vaccination pour les patients sous immunosuppresseurs.

Les équipes ont comparé les effets de la vaccination chez 136 patients atteints de lupus systémique (LS). 126 d’entre eux, ayant reçu 2 doses du vaccin BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) et suivi l’ensemble du parcours de surveillance clinico-biologique, ont été inclus dans l’analyse finale. Les deux doses vaccinales étaient séparées de 21 à 28 jours avec une évaluation clinico-biologique à partir du jour de la première injection et jusqu’à 42 jours après celle-ci (J42). L’activité clinique de la maladie était mesurée à chaque visite (J0, J7-14, J21-28, J42) à l’aide d’indices normés. Certains patients ont été vaccinés alors que leur maladie lupique était active.

Au cours des 40 jours de suivi, aucune variation significative d’activité de la maladie n’a été observée, aussi bien chez les patients actifs au moment de la vaccination, que chez ceux qui ne présentaient aucun signe de la maladie. Les seuls effets secondaires notables en relation avec la vaccination ont été des douleurs légères ou modérées au point d’injection.

Un pseudo virus exprimant l’enveloppe (Spike) du SARS-CoV-2 de référence (D614G) ou celle des variants B.1.1.7 (Alpha), B.1.617.1 (Kappa), B.1.617.2 (Delta), B.1.617.3, B.1.1.28 (Gamma) et B.1.351 (Beta) a été utilisé afin de mesurer l’activité neutralisante du sérum prélevé à J42. 82 % des patients testés étaient capables de neutraliser efficacement la souche de référence et le variant Alpha. Comme attendu, une légère diminution d’efficacité de neutralisation des autres variants a été notée, principalement pour le variant Beta, neutralisé par le sérum de 60 % des patients testés, alors que le variant Delta était neutralisé dans 76 % des cas.

A l’heure actuelle, les critères de réponse vaccinale sont encore mal connus. Parmi les différents traitements reçus contre le lupus, ce travail a pu associer le méthotrexate et le mycophénolate mofétil, deux traitements immunosuppresseurs, à de plus faibles taux de réponses IgG anti-domaine de fixation au récepteur humain (RBD) du SARS-CoV-2 (indépendamment des traitements immuno-suppresseurs). La prise de corticoïdes au long cours (dose médiane de prednisone : 19 mg/j) n’était en revanche pas associée à une mauvaise réponse vaccinale.

L’étude s’est aussi intéressée au statut immunitaire des patients au début du protocole de vaccination. Le taux de lymphocytes B naïfs (CD19+CD27-IgD+) circulants et la concentration globale d’anticorps IgG à J0 sont positivement associés à une réponse vaccinale plus intense.

En conclusion, la vaccination des patients lupiques par BNT162b2 est très bien tolérée et ne voit son efficacité diminuée que chez les patients traités par méthotrexate ou mycophénolate mofétil.

Une altération pré-existante de la réponse humorale adaptative est également associée à la mauvaise réponse vaccinale.

Covid-19 : étude sur l’efficacité de la mémoire immunitaire après vaccination ARNm pour reconnaître les variants du SARS-CoV2

Posted on 21 septembre 202116 août 2022 by Léa Surugue

Cette étude démontre que les patients infectés lors de la première vague maintiennent une réponse mémoire stable jusqu’à 12 mois. Crédits : Adobe Stock

Les équipes de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP et de l’Université Paris-Est Créteil, de l’Inserm, du CNRS, d’Université de Paris, au sein de l’Institut Necker-Enfants malades, et de l’Institut Pasteur ont mené des travaux sur la capacité de la mémoire immunitaire générée après vaccination ARNm à reconnaître et neutraliser les variants du SARS-CoV-2.

Ces travaux, coordonnés par le Pr Mahévas, le Dr Reynaud, le Pr Weill, le Dr Chappert, le Dr Rey et le Dr Bruhns, montrent que des personnes vaccinées avec un vaccin à ARN messager contre le SARS-CoV-2 développent des défenses contre les variants Beta et Delta. Leur système immunitaire produit en effet des cellules à mémoire capables de reconnaitre et neutraliser les variants préoccupants. Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication le 20 septembre 2021 au sein de la revue Immunity.

La mémoire immunitaire est un mécanisme qui protège les individus contre la réinfection. Cette stratégie de défense de l’organisme qui est à la base du succès des vaccins comprend la production d’anticorps protecteurs dans le sang (détectés par sérologie) ainsi que la formation de cellules à mémoire, capables de se réactiver rapidement en cellules productrices d’anticorps lors d’une nouvelle infection.

Les équipes de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP et de l’Université Paris-Est Créteil, de l’Inserm, du CNRS, d’Université de Paris, au sein de l’Institut Necker-Enfants malades, et de l’Institut Pasteur, ont étudié le devenir des cellules B à mémoire* chez des patients vaccinés par le vaccin à ARN messager et leur capacité à reconnaitre et à neutraliser les variants du SARS-CoV-2.

Cette étude démontre que les patients infectés lors de la première vague maintiennent une réponse mémoire stable jusqu’à 12 mois, et développent, après une dose de vaccin, une excellente mémoire sérologique et cellulaire capable de reconnaitre et de neutraliser les variants Beta et Delta du SARS-Cov-2.

Chez les patients « naïfs » de toute infection, c’est à dire n’ayant jamais été infectés par le virus, la qualité de la réponse sérologique est initialement moins efficace vis-à-vis de ces variants. Néanmoins le pool de cellules à mémoire généré après la vaccination s’améliore au cours du temps et surtout contient des cellules capables de reconnaître et de neutraliser les variants actuels du SARS-CoV-2.

Ces résultats ont été obtenus en étudiant la maturation de cellules B à mémoire de 47 patients ayant contracté la Covid-19 lors de la première vague et de 25 soignants « naïfs » n’ayant pas été infectés par le virus.

Ceci suggère très fortement que les cellules à mémoire des personnes vaccinées avec deux doses de vaccins (ou une seule pour ceux ayant préalablement contracté la COVID-19) protègent des formes graves dues aux variants du Covid-19, en soutien des anticorps protecteurs présents dans le sang. Ce résultat très encourageant suggère aussi qu’en cas de forte circulation virale due aux variants du SARS-CoV-2, une troisième dose de vaccin, en utilisant les vaccins actuellement disponibles contenant la Spike originale de Wuhan, devrait permettre de générer rapidement des anticorps neutralisant les variants Beta et Delta présents actuellement et de réduire la circulation virale.

Ces travaux ont bénéficié d’un financement de la Fondation pour la Recherche Médicale dans le cadre de l’appel de l’ANR-Flash Covid (Projet Memo-Cov-2) et d’un financement ERC (European Research Council Advanced Grant B-response).

*La rencontre avec un nouveau microorganisme pathogène active des lymphocytes B naïfs et induit leur transformation en plasmocytes, des cellules spécialisées dans la production d’anticorps. L’organisme conserve alors une population de lymphocytes B à mémoire et de plasmocytes mobilisables très rapidement en cas de réinfection par le même pathogène ou des pathogènes présentant de fortes similarités.

Covid-19 : identification de cellules immunitaires associées à la survie dans les formes sévères de la maladie

Posted on 21 septembre 202116 août 2022 by Léa Surugue

La réponse immunitaire cellulaire est fondée sur la reconnaissance par les lymphocytes T de cellules infectées par le virus. © Adobe Sock

Mieux appréhender les mécanismes précis de la réponse immunitaire face au SARS-CoV-2 est essentiel afin d’améliorer la prise en charge des patients et de continuer à développer de nouveaux vaccins efficaces. Depuis le début de la pandémie, de nombreux travaux ont notamment tenté d’expliquer ce qui différencie la réponse immunitaire des personnes atteintes de formes graves et qui décèdent de la Covid-19 de celle des autres patients. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de Sorbonne Université au Centre d’immunologie et de maladies infectieuses, en collaboration avec des médecins chercheurs de l’AP-HP, se sont intéressés à un type de réponse immunitaire dite cellulaire. Ils montrent que certaines cellules impliquées dans cette réponse, des lymphocytes T CD8+, sont présents en moindre quantité chez des patients décédés de la Covid-19. Certains de ces lymphocytes constitueraient des marqueurs prédictifs de la survie. Ces travaux sont publiés dans la revue JCI Insight.

Depuis le début de la pandémie de Covid-19, la réponse immunitaire déclenchée suite à une infection par le virus SARS-CoV-2 a fait l’objet de nombreux travaux de recherche. Alors que le variant Delta s’est propagé à travers le monde, comprendre les mécanismes précis de la réponse immunitaire adaptative[1] face au virus apparait essentiel pour continuer à développer des vaccins efficaces et moins sensibles à l’émergence de nouveaux variants.

Dans la plupart des cas, l’infection par le SARS-CoV-2 n’entraine que des symptômes relativement bénins (voire même des formes asymptomatiques). Toutefois, dans certains cas, des formes graves se développent, associées à des symptômes sévères qui menacent la vie du patient et nécessitent parfois une prise en charge dans un service de réanimation.

De nombreuses publications ont déjà montré que différents profils de réponses immunitaires sont associés à la gravité des symptômes. Cependant, il manque encore des données pour mieux comprendre le rôle des réponses humorales et cellulaires qui constituent la réponse immunitaire adaptative (voir encadré), ainsi que leur implication dans la survie ou le décès des patients présentant les symptômes les plus graves.

Dans leur étude, les scientifiques de l’Inserm, de Sorbonne Université et de l’AP-HP se sont intéressés au profil des réponses immunitaires de 56 patients hospitalisés en réanimation, dont un tiers sont décédés de la Covid-19, avec une attention particulière portée aux réponses de type cellulaire, médiées par les lymphocytes T.

Les réponses immunitaires adaptatives sont classées en deux grandes catégories : les réponses dites humorales, fondées sur la production d’anticorps reconnaissant le virus et capables de l’empêcher d’infecter ses cellules cibles et les réponses dites cellulaires, fondées sur la reconnaissance par les lymphocytes T de cellules infectées par le virus. Ces lymphocytes T vont, via divers mécanismes, contribuer à la destruction des cellules infectées par le virus pour ainsi contrôler l’infection virale et contribuer à l’élimination du virus de l’organisme. Dans le cadre de cette étude, c’est cette réponse cellulaire qui a été au cœur du travail des chercheurs.

Les lymphocytes T sont une population de cellules hétérogènes pouvant être subdivisés en différentes sous populations selon leur phénotype (les molécules qu’ils expriment à leur surface) et leur fonction (destruction de cellules infectées, production de messagers moléculaires, soutient et activation d’autre cellules…). On compte deux grandes familles de lymphocytes : les lymphocytes CD4+ qui soutiennent la production des anticorps et les lymphocytes CD8+, spécialisés dans la destruction de cellules infectées par la production de molécules cytotoxiques.

De nombreuses publications au cours des dernières décennies ont montré le rôle essentiel des réponses de type cellulaire notamment celui des « cellules CD8 effectrices cytotoxiques » (CD8+) dans le cadre d’infections virales comme la grippe chez les personnes âgées ou le VIH.

Des marqueurs de la survie

Dans l’étude, l’équipe a pu observer des différences significatives en ce qui concerne les quantités de certaines sous populations de lymphocytes T, entre les individus ayant survécu et ceux décédés de la Covid-19.

Tout d’abord, les chercheurs ont constaté une perte importante des lymphocytes CD8+ capables de reconnaître la nucléocapside du SARS-CoV-2 chez les individus décédés, par rapport aux individus ayant survécu à l’infection.

La nucléocapside est une molécule interne du virus, très immunogène (c’est-à-dire capable d’induire une réponse immunitaire) et bien conservée d’un variant du SARS-CoV-2 à l’autre.

Par ailleurs, les individus décédés de la Covid-19 présentaient une très faible proportion de lymphocytes CD8+ exprimant deux molécules à leur surface (les molécules PDL1 et CXCR3), par rapport aux individus ayant survécu. Le fait de posséder des lymphocytes CD8+ présentant ces molécules PDL1 et CXCR3 pourrait donc être une signature moléculaire prédictive de la survie.

« Nous avons démontré que la simple combinaison du taux de lymphocytes CD8 spécifiques de la nucléocapside et du taux global de lymphocytes CD8+ exprimant les molécules CXCR3 et PDL1 pouvait prédire la survie ou le décès des patients Covid-19 critiques avec une précision de plus de 90%. Ces deux facteurs sont significativement importants comptes tenus des autres facteurs potentiellement importants dans la gravité, comme par exemple l’âge ou l’obésité, et prédisent de manière plus précise le risque de décès chez les patients atteints de formes graves », souligne la chercheuse Inserm Béhazine Combadière, qui a coordonné l’étude.

Ces résultats ont par ailleurs des implications importantes en ce qui concerne le développement de futurs vaccins. En effet, des vaccins capables de cibler la nucléocapside – une protéine très conservée communes aux coronavirus – et de produire un taux élevé de lymphocytes CD8+ spécifiques contre cette molécule pourraient être utiles en vaccination préventive mais probablement aussi en vaccination thérapeutique afin de favoriser la survie des patients atteints de formes graves, quel que soit le variant avec lequel ils ont été infectés.

Pour l’équipe, la prochaine étape est de travailler avec des personnes déjà vaccinées, afin de vérifier si elles produisent les cellules immunitaires qui étaient prédictives de la survie chez les patients étudiés dans le cadre de ces travaux.

[1] L’immunité innée est une réponse immédiate qui survient chez tout individu en l’absence d’immunisation préalable. Il s’agit de la première barrière de défense vis-à-vis de divers agents pathogènes. Elle fait principalement intervenir des anticorps préformés (naturels) et des lymphocytes ne présentant pas de récepteurs spécifiques à l’antigène. L’immunité adaptative se met en place au bout de quelques jours après le contact avec l’agent pathogène et constitue la deuxième ligne de défense de l’organisme. Contrairement à l’immunité innée, l’immunité adaptative est spécifique d’un antigène donné.

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Catégorie : Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie