La peur est une réponse adaptative essentielle à la survie de nombreuses espèces. Cette adaptation comportementale peut être innée ou bien être la conséquence d’un apprentissage au cours duquel un animal apprend qu’un stimulus prédit un évènement désagréable. De nombreuses données indiquent que l’amygdale, une structure particulière du cerveau, est fortement impliquée au cours de l’apprentissage de la peur dite « apprise ». Cependant les circuits neuronaux sous jacents restaient encore largement inconnus jusqu’à présent.
Aujourd’hui, les travaux associant plusieurs équipes suisses, allemandes et un chercheur de l’Unité Inserm 862 à Bordeaux « Neurocentre Magendie« , ont permis d’identifier pour la première fois des circuits neuronaux distincts au sein du noyau central de l’amygdale, spécifiquement impliqués dans l’acquisition et le contrôle des réponses comportementales de peur. Le détail de ces résultats est publié dans la revue Nature, datée de cette semaine.

Identification des nouveaux circuits neuronaux inhibiteurs situés au sein du noyau central latéral (CEl) et médian (CEm) de l’amygdale impliqués dans l’apprentissage et la manifestation comportementale des réponses de peur  © C. Herry/Inserm

Dans cette étude, des souris de laboratoires ont tout d’abord été soumises à une tâche comportementale simple qui consiste à apprendre qu’un stimulus sonore prédit l’arrivée d’un évènement désagréable. A la suite de cet apprentissage la présentation du stimulus sonore induit un ensemble de manifestations comportementales de peur telles qu’une immobilisation des animaux. Grâce à l’utilisation de techniques pharmacologiques et optogénétiques très novatrices, les chercheurs ont mis en évidence que les noyaux central et médian de l’amygdale centrale étaient différentiellement impliqués dans l’apprentissage et la manifestation comportementale des réponses de peur (cf. schéma). En effet, en inactivant la partie latérale du noyau central de l’amygdale les chercheurs ont pu montrer que les animaux n’apprenaient plus l’association entre le son et l’évènement désagréable. Au contraire, l’inactivation de la partie médiane de ce noyau ne perturbait pas l’apprentissage de la peur mais ne permettait plus aux animaux une manifestation comportementale de la peur, c’est à dire une immobilisation.

Dans une deuxième étape, l’enregistrement en temps réel de l’activité des neurones de l’amygdale centrale latérale et médiane grâce à des techniques électrophysiologiques uniques a permis au chercheurs d’identifier au sein de ces structures quels étaient les neurones spécifiquement impliqués dans l’apprentissage et la manifestation comportementale des réponses de peur.

Ces neurones sont des cellules inhibitrices qui font partie de circuits neuronaux très organisés et fortement interconnectés et dont les modifications d’activité permettent la sélection des réponses comportementales de peur pertinentes en fonction de la situation environnementale.

Nos travaux définissent ainsi l’architecture fonctionnelle des circuits neuronaux de l’amygdale centrale et leur rôle dans l’acquisition et la régulation des comportements de peur. L’identification précise des circuits neuronaux contrôlant la peur représente un enjeu clinique majeur. En effet les patients souffrant de pathologies, telles que le syndrome de stress post-traumatique ou encore les troubles anxieux présentent des dérégulations de certains circuits neuronaux qui conduisent à des réponses comportementales anxieuses inadaptées. La manipulation sélective des circuits neuronaux que nous avons identifiés par des nouvelles approches thérapeutiques qui restent encore à développer pourraient ainsi permettre de réguler les manifestations pathologiques de peur chez ces patients.

Pour la première fois, des images détaillées de l’impact de l’apprentissage de la lecture sur le cerveau ont été obtenues par une équipe internationale de chercheurs. En comparant l’activité cérébrale d’adultes analphabètes avec celle de personnes alphabétisées durant l’enfance ou à l’âge adulte ces chercheurs ont démontré l’emprise massive de la lecture sur les aires visuelles du cerveau ainsi que sur celles utilisées pour le langage parlé. Coordonnée par Stanislas Dehaene (Collège de France, Unité CEAInserm- Université Paris Sud 11 de Neuroimagerie Cognitive, NeuroSpin/I²BM) et Laurent Cohen (Inserm, AP-HP, Université Pierre et Marie Curie), cette étude a impliqué des équipes brésiliennes, portugaises, et belges. Ces résultats sont publiés en ligne le 11 novembre par la revue Science.

L’acquisition de la lecture soulève plusieurs questions scientifiques importantes quant à son influence sur le fonctionnement cérébral. L’écriture est une invention trop récente pour avoir influencé l’évolution génétique humaine. Son apprentissage ne peut donc reposer que sur un « recyclage » de régions cérébrales préexistantes, initialement dédiées à d’autres fonctions mais suffisamment plastiques pour se réorienter vers l’identification des signes écrits et leur mise en liaison avec le langage parlé (1). C’est dans ce cadre que les chercheurs essaient de mieux comprendre l’impact de l’apprentissage de la lecture sur le cerveau.

Pour cela, ils ont mesuré, par IRM fonctionnelle (2), l’activité cérébrale d’adultes volontaires diversement alphabétisés, dans l’ensemble du cortex, avec une résolution de quelques millimètres, tandis qu’ils leur présentaient toute une batterie de stimuli : phrases parlées et écrites, mots et pseudo-mots parlés, visages, maisons, objets, damiers…63 adultes ont participé à l’étude : 10 personnes analphabètes, 22 personnes non-scolarisées dans l’enfance mais alphabétisées à l’âge adulte, et 31 personnes scolarisées depuis l’enfance. La recherche a été menée en parallèle au Portugal et au Brésil, pays dans lesquels, voici quelques dizaines d’années, il était encore relativement fréquent que des enfants ne puissent pas aller à l’école uniquement en raison de leur environnement social (isolement relatif, milieu rural). Tous les volontaires étaient bien intégrés socialement, en bonne santé, et la plupart avaient un emploi. Les études ont été réalisées avec des imageurs IRM à 3 Tesla au centre NeuroSpin (CEA Saclay) pour les volontaires portugais et au centre de recherches en neurosciences de l’hôpital Sarah Lago Norte à Brasilia3 pour les volontaires brésiliens. Grâce à ces travaux les chercheurs apportent des éléments de réponse à plusieurs questions essentielles.

Comment les aires cérébrales impliquées dans la lecture se transforment-elles sous l’influence de l’éducation ?

En comparant directement l’évolution de l’activation cérébrale en fonction du score de lecture (nul chez les analphabètes et variable dans les autres groupes), les chercheurs ont montré que l’impact de l’alphabétisation est bien plus étendu que les études précédentes ne le laissaient penser.

• Apprendre à lire augmente les réponses des aires visuelles du cortex, non seulement dans une région spécialisée pour la forme écrite des lettres (précédemment identifiée comme la « boîte aux lettres du cerveau »), mais aussi dans l’aire visuelle primaire.

• La lecture augmente également les réponses au langage parlé dans le cortex auditif, dans une région impliquée dans le codage des phonèmes (les plus petits éléments significatifs du langage parlé, comme « b » ou « ch »). Ce résultat pourrait correspondre au fait que les analphabètes ne parviennent pas à réaliser des jeux de langage tels que la délétion du premier son d’un mot (Paris→aris).

• La lecture induit également une extension des aires du langage et une communication bidirectionnelle entre les réseaux du langage parlé et écrit : chez un bon lecteur, voir une phrase écrite active l’ensemble des aires du langage parlé, entendre un mot parlé permet de réactiver rapidement son code orthographique dans les aires visuelles. Chez les personnes qui n’ont pas appris à lire, le traitement du langage est moins flexible et strictement limité à la modalité auditive.
  
  

À quoi servent les aires cérébrales impliquées dans la lecture avant qu’une personne n’apprenne à lire ? L’apprentissage de la lecture implique-t-il toujours un gain de fonction, ou bien l’augmentation des réponses aux mots s’accompagne-t-elle de diminutions des réponses à d’autres catégories de connaissances ?

Chez les analphabètes l’aire visuelle de l’hémisphère gauche qui, chez les lecteurs, décode les mots écrits répond à une fonction proche : la reconnaissance visuelle des objets et des visages. Dans cette région, au cours de l’apprentissage, la réponse aux visages diminue légèrement à mesure que la compétence de lecture augmente, et l’activation aux visages se déplace partiellement dans l’hémisphère droit. Le cortex visuel se réorganise donc, en partie, par compétition entre l’activité nouvelle de lecture et les activités plus anciennes de reconnaissance des visages et des objets. Aujourd’hui, on ne sait pas si cette compétition entraîne des conséquences fonctionnelles pour la reconnaissance ou la mémoire des visages.

Les modifications cérébrales liées à l’alphabétisation peuvent-elles se produire à l’âge adulte ? Ou bien existe-t-il une « période critique » pour cet apprentissage dans la petite enfance ?

La très grande majorité des effets de l’apprentissage de la lecture sur le cortex sont visibles autant chez les personnes scolarisées dans l’enfance que chez celles qui ont suivi des cours d’alphabétisation à l’âge adulte. Bien entendu, ces dernières n’atteignent que rarement les mêmes performances de lecture, mais cette différence pourrait n’être due qu’à leur moindre entraînement. À performances de lecture égales, il n’existe pratiquement pas de différences mesurables entre les activations cérébrales des personnes qui ont appris à lire dans l’enfance ou à l’âge adulte. Les circuits de la lecture restent donc plastiques tout au long de la vie.

Ces résultats soulignent l’impact massif de l’éducation sur le cerveau humain. Ils nous rappellent également que l’immense majorité des expériences d’IRM cérébrale portent sur le cerveau éduqué et que l’organisation cérébrale en l’absence d’éducation constitue un immense territoire largement inexploré.

Un aperçu des vastes réseaux cérébraux dont l’activité augmente avec le score de lecture, en réponse à des phrases écrites. Dès qu’une personne sait lire, la réponse aux mots écrits augmente rapidement dans diverses aires visuelles, dont l’une est spécialisée dans l’analyse de la forme des lettres (graphe de droite). De plus, l’ensemble des régions de l’hémisphère gauche impliquées dans le traitement du langage parlé (médaillon) devient susceptible de s’activer également en réponse au langage écrit.

Un aperçu des vastes réseaux cérébraux dont l’activité augmente avec le score de lecture, en réponse à des phrases écrites. Dès qu’une personne sait lire, la réponse aux mots écrits augmente rapidement dans diverses aires visuelles, dont l’une est spécialisée dans l’analyse de la forme des lettres (graphe de droite). De plus, l’ensemble des régions de l’hémisphère gauche impliquées dans le traitement du langage parlé (médaillon) devient susceptible de s’activer également en réponse au langage écrit.

(1) Argument développé dans le livre Les neurones de la lecture publié par Stanislas Dehaene aux Editions Odile Jacob en 2007
(2) IRM fonctionnelle : Imagerie par résonance magnétique qui permet de déterminer l’activité du cerveau d’une personne lorsqu’elle effectue une tâche.
(3) Les hôpitaux Sarah sont une chaîne d’hôpitaux privés sous contrat de l’état Brésilien, spécialisés dans la réhabilitation neurologique.

Des mutations des 2 copies du gène codant pour la β-glucocérébrosidase (GBA) sont la cause de la maladie de Gaucher, une maladie métabolique rare due à une surcharge viscérale de glucolipides complexes, les glucocérébrosides. Suzanne Lesage, au sein de l’équipe d’Alexis Brice au Centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/CNRS/UPMC), a analysé l’ensemble de ce gène dans une grande cohorte de patients atteints de la maladie de Parkinson et de témoins sains, majoritairement d’origine française. Leurs résultats montrent une association significative entre la présence de mutations du gène GBA et la maladie de Parkinson, avec un risque de développer la maladie multiplié par 7 chez les porteurs par rapport aux témoins. Ces travaux viennent de paraître en ligne dans la revue Human Molecular Genetics.

Maladie de Parkinson: une origine génétique?

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative progressive, la seconde, en fréquence après la maladie d’Alzheimer. Elle est caractérisée cliniquement par la « triade » ralentissement des mouvements-rigidité-tremblement de repos, auxquels s’ajoutent, en général, d’autres troubles cognitifs. La maladie débute souvent après l’âge de 60 ans. Elle est due à une perte massive et sélective des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striatale, le plus souvent associée à des inclusions éosinophiles cytoplasmiques, les corps de Lewy. Les mécanismes de la maladie restent inexpliqués à ce jour et aucun traitement ne permet encore de ralentir ou stopper la progression de la maladie. L’étude de formes monogéniques qui sont rares, a permis d’identifier à ce jour 6 gènes qui sont impliqués dans des formes autosomiques dominantes (SNCA/PARK1 et PARK4; LRRK2/PARK8) ou des formes autosomiques récessives (Parkine/PARK2; PINK1/PARK6; DJ-1/PARK7; ATP13A2/PARK9) de la maladie de Parkinson. Cependant, l’ensemble des mutations dans ces gènes n’explique qu’une faible proportion des cas de survenue de la maladie, dont la cause reste inconnue dans les autres cas.

© CRICM UMRS 975  Corps de Lewy dans les neurones en dégénérescence

Maladie de Parkinson et maladie de Gaucher : quel lien ?

L’observation d’une association entre la maladie de Parkinson et la maladie de Gaucher a conduit à suspecter l’existence d’un lien entre ces 2 pathologies, pourtant très différentes dans leurs manifestations. Etant donné la fréquence de syndromes parkinsoniens et la présence de corps de Lewy chez les patients et leurs apparentés atteints de la maladie de Gaucher, plusieurs équipes ont recherché des mutations dans le gène GBA, le gène responsable de la maladie de Gaucher, chez des patients d’origines géographiques très diverses, présentant un syndrome parkinsonien. Ces études de cas et de témoins ont montré une association significative entre les mutations à l’état hétérozygote (sur une seule copie) du gène GBA, et la maladie de Parkinson, en particulier dans les populations d’origine juive ashkénaze où elles représentent ~20% chez les patients contre ~5% chez les témoins.

Suzanne Lesage et Alexis Brice ont mené une étude d’association à grande échelle, en analysant l’ensemble du gène GBA dans une cohorte de 1390 patients atteints de la maladie de Parkinson (785 patients avec une histoire familiale de la maladie et 605 cas isolés) et 391 témoins sains, provenant du réseau d’étude génétique de la maladie de Parkinson. Les mutations sont plus fréquentes chez les patients parkinsoniens (6,7%) que chez les témoins (1%) avec un risque de développer la maladie multiplié par 7 chez les porteurs, par rapport aux témoins*. La fréquence des mutations du gène GBA est plus élevée dans les formes familiales (8,4%) que dans les cas isolés (5,3%).

Les patients porteurs de mutations du gène GBA présentent une maladie de Parkinson très similaire à la maladie habituelle dite «idiopathique». Cependant, les patients porteurs de mutations du gène GBA responsables de formes sévères de maladie de Gaucher ont un âge de début de la maladie plus précoce (40±10 ans) que ceux porteurs de mutations conduisant à des formes moins sévères de maladie de Gaucher (52±12 ans).

Cette première étude à grande échelle montre que les mutations du gène GBA, présentes chez 7% des patients en France, constituent un facteur de risque important pour la maladie de Parkinson, en particulier dans les formes familiales. Reste maintenant, pour Alexis Brice et ses collaborateurs, à comprendre le mécanisme physiopathologique qui relie la maladie de Gaucher à la maladie de Parkinson.

Note
* odds ratio [OR]=6,98; intervalles de confiance [IC] à 95%, 2,54-19,21; p=0,00002

L’équipe de recherche de l’Inserm dirigée par Françoise Muscatelli, directeur de recherche CNRS à l’Inmed (Unité 901 de l’Inserm) vient de mettre en évidence que l’ocytocine stimule l’activité de succion à la naissance chez le nouveau-né. L’équipe a prouvé avec succès que l’apport de cette hormone, connue pour déclencher l’accouchement, rétablit un comportement alimentaire normal chez des souriceaux pour lesquels l’absence de réflexe de succion engage leur pronostic vital. Ces travaux sont publiés dans la revue Human Molecular Genetics.

Dans les premières heures de la vie, la relation mère-enfant s’établit par la proximité physique et les comportements innés du nourrisson tels que la succion. Pourtant, les problèmes de prise alimentaire et de succion des nouveau-nés sont fréquents. Ils concernent notamment les prématurés (5 % des naissances), et peuvent avoir des causes diverses (hypoxie, maladies génétiques, maladies métaboliques, problèmes neurologiques…).

Le syndrome de Prader-Willi est une maladie génétique orpheline (1/20 000 naissances) avec une atteinte du système nerveux. Elle se traduit dès la naissance par une absence ou faible activité de succion nécessitant dans la plupart des cas un gavage gastrique des bébés.

Fortement investie dans la recherche sur cette maladie, l’équipe dirigée par Françoise Muscatelli à l’Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (Marseille) – Unité 901 de l’Inserm a cherché à déterminer le rôle du gène Magel2 (un des gènes impliqués dans le syndrome de Prader Willi) dans l’hypothalamus. L’équipe de chercheurs a montré que l’absence du gène Magel2 entraîne chez le souriceau des troubles sévères de la succion : les souriceaux ne se nourrissent pas et meurent. La cause de ce comportement est une altération de la synthèse de l’hormone ocytocine dans l’hypothalamus. Les membres de l’équipe ont en effet montré que l’absence de Magel2 induisait une baisse de la quantité d’ocytocine dans le cerveau des souris.

Ces travaux mettent en évidence pour la première fois le rôle crucial de l’ocytocine dans l’activité de succion du nouveau-né, réflexe vital qui représente le lien relationnel le plus fort entre le bébé et sa maman. Ces résultats représentent un véritable espoir de traitement facile, non invasif et alternatif aux méthodes d’alimentation lourdes imposées au nouveau-né atteint du syndrome de Prader Willi ou à tout nouveau né qui présente à la naissance un trouble du comportement alimentaire similaire.

L’équipe a prouvé avec succès que l’apport de cette hormone rétablit un comportement alimentaire normal. Cette victoire n’est pas des moindres puisque l’ocytocine joue un rôle capital dans le comportement d’un individu, notamment dans les interactions sociales, défectueuses dans l’autisme par exemple. Chez la mère, cette hormone joue aussi un rôle dans la parturition, l’allaitement et l’attachement de la mère à son bébé.

Considérés pendant des décennies comme des drogues « douces », les poppers seraient à l’origine de pertes visuelles prolongées. L’équipe de Michel Paques du Centre d’Investigation Clinique Inserm de l’hôpital des Quinze-Vingts (Paris) dirigé par José-Alain Sahel et ses collaborateurs de la Fondation Rothschild ont décrit ces symptômes chez 4 patients. Peu de temps après l’inhalation des poppers, ils ont ressenti une baisse de leur vision accompagnée d’éblouissements. En utilisant une technique d’imagerie rétinienne à haute résolution, les médecins ont détecté chez ces patients une dégradation des cellules photoréceptrices de la rétine, au centre de la macula. L’observation en cours de nouveaux cas semble montrer que le phénomène est réversible. Une lettre dans The New England Journal of Medicine daté du 14 octobre détaille ces observations.

Composés de nitrites d’alkyle, les poppers se présentent sous la forme de liquides très volatils contenus dans des fioles de 10 à 15ml. Ces substances produisent des vapeurs d’oxyde nitrique (NO) que les usagers inhalent pour leurs effets euphorisant de courte durée (quelques minutes). L’usage des poppers provoque également la relaxation des fibres musculaires lisses entrainant une dilatation des vaisseaux, une hypotension artérielle et une accélération du rythme cardiaque (1).

Michel Paques et ses collaborateurs rapportent cette semaine 4 cas de pertes visuelles prolongées (plusieurs mois) associées à une consommation ponctuelle de poppers. L’examen de ces patients par imagerie de la rétine à haute résolution (tomographie de cohérence optique, OCT) a révélé une dégradation des segments essentiels des cellules photoréceptrices permettant de capter la lumière. Ces cellules dégradées sont localisées au centre de la macula, une zone de la rétine responsable de la vision la plus fine. En cause : le NO issu d’un composé de la famille des nitrites d’alkyle appelé « nitrite d’isopropyle » détecté par les chercheurs dans les vapeurs.

Les symptômes persistent de plusieurs semaines à plusieurs mois après l’inhalation des poppers. Depuis ces observations initiales, de nombreux autres cas ont été identifiés: « notre expérience cumulée porte maintenant sur 14 patients, dont certains en prennent régulièrement depuis plusieurs années, explique le Pr Michel Paques. Le phénomène serait réversible car même après plusieurs années d’intoxication, des améliorations ont été observées après l’interruption de la prise. Cela peut cependant prendre plusieurs mois. », ajoute-t-il.

Les auteurs concluent : « Nos observations seront utiles pour mieux comprendre le rôle du NO dans le fonctionnement de la rétine, car nous produisons tous naturellement du NO ».

© Inserm, C. Delcourt Fond d’oeil montrant une rétine normale. La grille noire a été apposée par nous et définit la zone centrale de la rétine (macula). Le plus petit cercle (au centre) définit la zone essentielle pour la vision des détails (lecture, reconnaissance des visages…) : la fovéa.

L’équipe de Marie Odile Krebs, directrice de l’équipe « Physiopathologie des maladies psychiatriques » au sein de l’Unité Inserm 894 « Centre de psychiatrie et neurosciences » à l’hôpital Sainte-Anne et Professeur de Psychiatrie à l’Université Paris Descartes, et celle du Dr Guy Rouleau de l’Université de Montréal viennent d’identifier une mutation génétique rare à l’origine d’une forme de schizophrénie. Cette mutation altère de manière significative une protéine impliquée dans le fonctionnement des synapses des neurones. Même s’il est évident que les chercheurs n’ont pas découvert  » le gène » de la schizophrénie, le fait que cette mutation apparaisse de novo (c’est-à-dire sans antécédent familiaux) et soit associée à un réel dysfonctionnement dans le cerveau la rend intéressante pour mieux comprendre cette maladie très handicapante. Ces travaux ont été publiés le 1er octobre dans la revue « Biological Psychiatry ».

La schizophrénie est une maladie mentale qui affecte environ 500 000 patients en France. Elle débute généralement entre 15 et 25 ans. La complexité de cette affection et la difficulté à identifier son origine ont des conséquences lourdes sur le plan humain et en termes de handicap. D’un point de vue clinique, la maladie se traduit par des hallucinations et des délires menant à la désintégration de la personnalité, et à la perte du contact avec la réalité. Deux tiers seulement des malades voient leur état de santé amélioré par les traitements mais ceux-ci n’ont pratiquement pas d’effets sur les troubles cognitifs associés, qui sont la principale source de handicap de ces patients.

Une maladie complexe alliant composante génétique et environnementale

Puisque l’héritabilité de cette maladie est importante, les chercheurs se sont attelés pendant longtemps à lui découvrir une origine génétique…avec des résultats en demi-teinte. Suite aux modélisations issues des études familiales, et aux études portant sur l’ensemble du génome, il a été peu à peu admis qu’il n’existait pas de gènes à effet majeur et que la schizophrénie résulterait d’une combinaison de variations génétiques fréquentes dans la population, chacune ayant un effet mineur, interagissant entre elles et avec des facteurs de l’environnement. Certaines études ont suggéré qu’un petit nombre de gènes dysfonctionnels (une dizaine) seraient nécessaires chez un individu pour déclarer la maladie mais plusieurs centaines de gènes (voire milliers) pourraient être en cause dans l’ensemble de la population. Pourtant ces hypothèses ne permettent pas de rendre compte de toutes les situations.

Un nouveau séquençage à haut débit

Pour essayer d’y voir plus clair, des chercheurs de l’Université de Montréal en collaboration avec un consortium international auquel participent les chercheurs français de l’Inserm (Synase to Disease, S2D) ont séquencé entièrement 1000 gènes impliqués dans le fonctionnement des synapses neuronales. Pourquoi ceux-ci en particulier ?

Des études précédentes avaient souligné la présence d’anomalies dans certains gènes impliqués dans le fonctionnement des synapses qui délivrent le glutamate, un neurotransmetteur nécessaire aux fonctions cérébrales d’apprentissage et de mémorisation.

Un grand nombre de patients atteints de schizophrénie et leurs parents ont été inclus dans l’étude. Ils ont été sélectionnés comme n’ayant pas d’histoire familiale de troubles psychiatriques afin d’augmenter les chances de découvrir des mutations de novo (non présentes chez les parents).

Au cours de ce travail, les chercheurs ont pu identifier des mutations dans deux gènes en particulier : le gène de la kinésine 17 d’une part et le gène de la protéine SHANK3 d’autre part. D’une manière générale ils ont aussi pu observer un excès de mutations de novo qui seraient à même d’expliquer l’apparition de la maladie chez ces patients Ces résultats renforcent l’hypothèse d’un rôle du système glutamatergique dans la schizophrénie. En effet, la kinésine 17 est une protéine directement impliquée dans le transport d’éléments nécessaires au bon fonctionnement de la synapse.

L’implication de mutations de novo dans l’apparition de la maladie permet d’expliquer un certain nombre de cas sans antécédents familiaux et fournit une première explication à la persistance de la maladie malgré le manque de descendance. Pour les chercheurs, « il est clair que ces mutations rares ne rendent pas compte de l’intégralité des cas de schizophrénie. Mais ces résultats sont néanmoins essentiels car ils identifient clairement un mécanisme en cause dans la maladie. »

Un groupe d’experts internationaux de la maladie d’Alzheimer (MA) vient de proposer un nouveau lexique qui révise et uniformise la définition de la maladie d’Alzheimer pour y intégrer les avancées récentes dans ce domaine, et notamment les biomarqueurs qui sont la clé de son diagnostic. Dans un avis publié en ligne dans la revue The Lancet Neurology, Bruno Dubois (UMR 975 Inserm, Université Pierre et Marie Curie, Groupe Pitié Salpêtrière, AP-HP), premier signataire, et ses collaborateurs, montrent qu’une large gamme diagnostique permet d’identifier la MA à un stade très précoce. Cela pourrait permettre de sélectionner des patients pour les essais thérapeutiques affectant la maladie adaptés à la phase spécifique de la maladie dans laquelle ils se situent.

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En 2007, le groupe de travail international pour la recherche de nouveaux critères de diagnostic de la MA a proposé un nouveau cadre afin d’améliorer le diagnostic précoce et précis de la MA au cours de la vie du patient d’après un modèle spécifique d’évolution cognitive et de caractéristiques biologiques.

Dans l’article publié ce jour, ce même groupe piloté par Bruno Dubois, redéfinit la MA comme un syndrome clinico-biologique permettant de poser un diagnostic beaucoup plus précoce. Pour Bruno Dubois et ses collaborateurs « il n’est plus nécessaire d’attendre l’examen post-mortem pour confirmer la MA, le diagnostic peut désormais être posé grâce aux biomarqueurs identifiables facilement chez les patients vivants, même à une stade très précoce de la maladie ».

D’après les auteurs et contrairement à l’approche traditionnelle de diagnostic de la MA, la présence d’une démence avérée n’est plus nécessaire. Pour satisfaire les critères diagnostiques de la MA, les patients doivent présenter des troubles épisodiques de la mémoire (par ex. difficultés d’apprentissage d’une liste de mots, même avec des indices) ainsi que des signes biologiques (au moins un biomarqueur positif) visibles par IRM, neuroimagerie PET, ou analyse du liquide céphalorachidien (LCR). Ainsi, les patients sont identifiés avec plus de précision à un stade plus précoce.

Les auteurs soulignent que la simplicité des critères proposés présente l’avantage principal « de ne plus attendre que le patient ait développé une démence avérée ou de ne plus exclure du diagnostic et des traitements de nombreux patients qui ont des signes de la maladie malgré l’absence d’incapacité fonctionnelle. »

Ils précisent : « La valeur de ces définitions réside dans l’application potentielle d’essais cliniques de traitements affectant la maladie. Des individus identifiés comme “asymptomatiques à risque de MA’’ (car biomarqueurs positifs) ou ‘’présymptomatiques de la MA’’ (car porteurs de mutations génétiques) pourront être accueillis dans des essais visant à retarder l’apparition des signes cliniques. Les patients en phase prodromale (pré-démentielle) de la MA peuvent être intégrés aux essais thérapeutiques ciblant la progression à des stades plus avancés de la MA. L’uniformité des définitions aidera à développer des panels d’essais et à comparer les résultats des différents essais. »

La maladie de Huntington se caractérise par l’atrophie d’une zone spécifique du cerveau : le striatum. Cette atrophie pourrait être liée au mauvais fonctionnement de la dynéine, une protéine essentielle au transport des molécules dans les neurones. C’est ce que concluent des recherches menées par une équipe internationale de 23 chercheurs coordonnés par Luc Dupuis de l’unité Inserm 692 de Strasbourg et Albert Ludolph de l’Université d’Ulm (Allemagne). Leurs résultats sont publiés en ligne dans la revue Human Molecular Genetics.

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative héréditaire qui touche 6000 personnes en France. Elle est due à la mutation d’un gène codant pour la synthèse d’une protéine : la huntingtine. Au niveau anatomique, elle se manifeste par des lésions dans un centre d’intégration du cerveau : le striatum. Apparaissant autour de 45 ans, les malades voient progressivement le déclin de leurs aptitudes physiques et mentales jusqu’à la démence et la mort. Aucun traitement n’existe en effet à ce jour.
Troubles moteurs et comportementaux chez des souris mutées

Depuis 2003, des chercheurs de l’Inserm à Strasbourg travaillent sur une lignée de souris mutées présentant des problèmes musculaires mais aussi des troubles comportementaux tels qu’une hyperactivité. Grâce à des IRM et des observations cellulaires, ils ont mis en évidence des lésions dans le striatum de ces souris mutées.  »Nos souris n’ont cependant pas la maladie de Huntington, car elles n’ont pas de mutation sur la huntingtine et vivent tout à fait normalement » précise Luc Dupuis.

Rôle clé de la dynéine dans le fonctionnement des neurones du striatum

Ces souris portent une mutation sur gène codant pour un  »moteur » moléculaire : la dynéine. Elle est la seule protéine permettant le transport des cargos (vésicules, protéines, organites) de l’extrémité des axones et des dendrites vers le corps cellulaire.  »On soupçonnait la dynéine d’intervenir dans la dégénérescence des cellules striatales, mais, grâce à ce travail, nous avons apporté la preuve directe de ce lien » explique Luc Dupuis.

La maladie de Huntington pourrait ainsi être liée à un mauvais fonctionnement de la dynéine. C’est une hypothèse importante lorsque l’on sait que la dynéine ne se déplace à  »pleine vitesse » que si elle est associée à d’autres protéines, notamment à la huntingtine.  »La dynéine transporte de multiples cargos. Notre travail consiste maintenant à déterminer quel(s) cargo(s) transportés sont essentiels au fonctionnement du striatum. Mais d’autres pistes pour mieux comprendre la maladie de Huntington ne sont pas à négliger » souligne Luc Dupuis.06