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Identification de cinq nouveaux facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer

Posted on 2 avril 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Avec l’augmentation de la longévité des populations humaines, le nombre de patients atteints de maladie d’Alzheimer tend à augmenter en France et dans le monde. Première cause de troubles de la mémoire et des fonctions intellectuelles chez la personne âgée, cette affection constitue donc un enjeu majeur de santé publique. Pour lutter plus vite et plus efficacement contre cette maladie, les chercheurs européens unissent leurs forces. Ainsi, un consortium de 108 laboratoires européens animé par une équipe française (UMR 744 Inserm-Lille2-Institut Pasteur de Lille « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement ») et une équipe britannique (centre de neuropsychiatrie génétique et de génomique, Université de Cardiff) viennent d’identifier cinq nouveaux facteurs de prédisposition génétique impliqués dans le développement de la maladie.

Ces recherches ont été menées par l’Inserm en collaboration étroite avec le CEA (Centre national de génotypage, CEA-IG-CNG), la Fondation Jean Dausset-CEPH, et un consortium européen regroupant 25 équipes. Ces découvertes ont été obtenues grâce au soutien de la Fondation Plan Alzheimer, qui coordonne le volet recherche du Plan de lutte contre la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées, lancé en février 2008.

Les travaux de ces équipes françaises et anglaises avaient permis en septembre 2009 de découvrir trois nouveaux facteurs de susceptibilité génétique à la maladie d’Alzheimer (CLU, CR1, PICALM) en plus de l’allèle ε4 du gène codant pour l’apolipoprotéine E (APOE) connus depuis plus de 15 ans.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont analysé les génomes de 59 176 individus dont 19 870 étaient atteints de la maladie d’Alzheimer et ont ainsi découvert cinq nouveaux gènes de prédisposition : ABCA7, MS4A, EPHA1, CD2AP et CD33. Ils ont également confirmé l’importance du gène BIN1. Ces résultats sont publiés dans la version en ligne de la revue Nature Genetics, du 3 avril 2011.

Ces résultats ont deux intérêts majeurs. Tout d’abord, l’identification de nouveaux gènes associés à la maladie d’Alzheimer va permettre d’élargir le nombre des hypothèses de recherche sur les causes de cette affection. Cette étape est essentielle pour pouvoir identifier de nouvelles pistes de traitements curatifs dans la mesure où les médicaments actuels n’ont que des effets symptomatiques. Par ailleurs, les gènes ainsi identifiés vont aider à mieux cerner le terrain individuel favorisant la survenue de la maladie d’Alzheimer et seront une aide précieuse lorsque des traitements préventifs seront disponibles. La connaissance de ces gènes aidera les chercheurs du monde entier à mieux appréhender les événements conduisant à la destruction des cellules nerveuses et à la perte des fonctions intellectuelles qui caractérisent cette affection.

Dans le même numéro de Nature Genetics, un consortium américain animé par l’Université de Pennsylvanie a également identifié quatre de ces gènes dans une population comparant plus de 11 000 patients et un nombre équivalent de sujets sains. L’ensemble des chercheurs européens et américains ayant contribué à ces découvertes se sont réunis pour la première fois à Paris en Novembre 2010 pour créer le consortium mondial IGAP (International Genomics Alzheimer Project) soutenu par la Fondation Plan Alzheimer en France et l’Alzheimer’s Association aux Etats-Unis. « Cette initiative unique au monde va permettre d’accélérer la lutte contre la maladie, et témoigne de l’importance de ces études collaboratives internationales pour aborder la complexité d’une telle affection », indique Philippe Amouyel, son coordinateur pour la France et le consortium international.

La maladie d’Alzheimer est l’une des principales causes de dépendance de la personne âgée. Elle résulte d’une dégradation des neurones dans différentes régions du cerveau. Elle se manifeste par une altération croissante de la mémoire, des fonctions cognitives ainsi que par des troubles du comportement conduisant à une perte progressive d’autonomie. En France, la maladie d’Alzheimer touche plus de 850 000 personnes et représente un coût social et économique majeur.
La maladie d’Alzheimer est caractérisée par le développement dans le cerveau de deux types de lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Les plaques amyloïdes proviennent de l’accumulation extracellulaire d’un peptide, le peptide β amyloïde (Aβ), dans des zones particulières du cerveau. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions intraneuronales provenant de l’agrégation anormale, sous forme de filaments, d’une protéine appelée protéine Tau.
L’identification des gènes qui participent à la survenue de la maladie d’Alzheimer et à son évolution permettra d’aborder plus rapidement les mécanismes physiopathologiques à l’origine de cette affection, d’identifier des protéines et des voies métaboliques cibles de nouveaux traitements et d’offrir des moyens d’identifier les sujets les plus à risque lorsque des traitements préventifs efficaces seront disponibles.

Un diurétique pour mieux soigner les épilepsies infantiles

Posted on 24 mars 201116 août 2022 by Priscille Rivière

L’épilepsie est une atteinte chronique du cerveau qui provoque des crises récurrentes dues à des décharges neuronales brusques et excessives. Elle touche plus de 500 000 personnes en France, dont la moitié sont des enfants. En étudiant chez l’animal l’action de deux antiépileptiques, l’équipe de Yehezkel Ben-Ari de l’unité Inserm 901 « INMED – Institut de neurobiologie de la méditerranée » vient de montrer comment les crises infantiles peuvent s’aggraver au fur et à mesure des répétitions et entraîner une perte d’efficacité des traitements classiques, notamment lorsqu’ils sont pris tardivement. En fait, les chercheurs ont découvert que des diurétiques réduiraient la sévérité des crises infantiles et seraient capables de maintenir l’efficacité des traitements plus longtemps.

Ces résultats sont publiés sur le site de la revue Brain, le 24 mars 2011.

Deux molécules sont utilisées en première intention pour stopper les crises d’épilepsies du nourrisson ou du bébé : le valium et le phénobarbital. Ces molécules bloquent les crises en renforçant l’action du GABA – le principal médiateur chimique du cerveau – qui inhibe les neurones. Cependant, souvent le phénobarbital ne bloque pas les crises voire les aggrave sans que les mécanismes ne soient connus.

Aujourd’hui, Yehezkel Ben-Ari et ses collaborateurs sont parvenus à décrire le mécanisme qui aboutit, crise après crise, à l’inversion des effets positifs des traitements classiques, qui deviennent inefficaces. Les chercheurs proposent une nouvelle approche pour réduire les crises d’épilepsies infantiles.

En utilisant des préparations in vitro – des structures cérébrales prélevées chez des souris – les chercheurs ont montré que le phénobarbital prévient les crises épileptiques quand il est utilisé tôt, au début des crises. Par contre, quand il est administré après plusieurs épisodes épileptiques, il aggrave les crises. Pour comprendre l’inversion des effets des traitements, les chercheurs se sont penchés sur le mécanisme associé à leur cible, le GABA et plus particulièrement la régulation du chlore qui permet son action.

Action du GABA en présence du phénobarbital dans le tissu épileptique

Le GABA agit sur les neurones par l’intermédiaire d’un récepteur canal (GABA R). Lorsque le GABA s’y fixe, il provoque l’entrée d’ions chlore chargés négativement dans les neurones. Renforcé par la présence de l’antiépileptique phénobarbital, la différence de concentration de chlore entraine l’inhibition des neurones et donc l’arrêt des crises (Figure 1).

Par contre, quand les concentrations intracellulaires de chlore sont élevées (Figure 2), le GABA va exciter les neurones en entrainant une sortie excessive du chlore par son récepteur. Or, ces concentrations sont fortement dépendantes de l’activité neuronale. Dans un tissu épileptique, le chlore s’accumule anormalement à l’intérieur des neurones.

Grâce à leurs observations, Yehezkel Ben-Ari et ses collaborateurs ont constaté, au fur et à mesure des crises, le dysfonctionnement du transporteur KCC2, exportateur naturel de chlore hors de la cellule. Après plusieurs crises, il se dégrade et ne fonctionne quasiment plus, ce qui empêche le chlore de sortir de la cellule. Par contre les transporteurs (NKCC1 et GABA R), chargés de le faire entrer dans les neurones, fonctionnent toujours. Au fil des crises, le chlore s’accumule, provoque l’inversion du flux au niveau du récepteur GABA R : c’est la crise. En renforçant les effets du GABA, le traitement au phénobarbital devient donc inefficace et aggrave les crises (Figure 2).

Forts de ces constatations, les chercheurs de l’INMED ont essayé de trouver une méthode qui permette de réduire la concentration de chlore afin de renforcer les actions inhibitrices du GABA, et par voie de conséquence favoriser l’action antiépileptique initiale du phénobarbital.

Le diurétique, connu pour diminuer les concentrations de chlore, agit sur le récepteur qui importe le chlore (NKCC1) en le bloquant. Ainsi, la concentration de chlore intracellulaire est rétablie, ce qui permet de prolonger les effets inhibiteurs du GABA et donc l’efficacité de l’antiépileptique phénobarbital (Figure 3).

Pourquoi un diurétique ?

Certains diurétiques utilisés depuis des décennies pour réduire le chlore au niveau rénal – et donc l’eau – agissent en bloquant des co-transporteurs du chlore qui sont présents au niveau des reins. Les mêmes co-transporteurs sont aussi présents dans le cerveau ; d’où l’idée de tester leurs effets sur les neurones épileptiques.

Yehezkel Ben-Ari et ses collègues ont montré qu’effectivement « Le diurétique, associé au phénobarbital réduit la sévérité des crises surtout quand il est donné à des phases précoces. En d’autres termes, l’historique des crises est crucial pour que le diurétique prolonge l’efficacité du traitement » conclut Yehezkel Ben-Ari. En prévenant l’augmentation excessive du chlore pendant les crises, le diurétique préserve l’action du phénobarbital et donc empêche l’aggravation des épisodes épileptiques. Une étude multicentrique au niveau européen est en cours afin d’évaluer l’efficacité du diurétique sur des crises sévères du nourrisson qui sont résistantes au phénobarbital. Cette étude (projet NEMO), dont les premiers résultats seront attendus en 2012, est effectuée en France et dans d’autres pays de la communauté européenne.

Zoom sur l’épilepsie
L’épilepsie est une atteinte neurologique chronique du cerveau la plus fréquente après la migraine. Elle touche entre 500 et 750 000 personnes en France et on compte environ 50 millions d’épileptiques dans le monde. On estime qu’avant l’âge d’un an l’incidence atteint 120 pour 100 000 habitants, soit 3 fois plus qu’après l’âge d’un an. Véritables « orages électriques » provoqués par une désorganisation-réorganisation des réseaux de neurones du cerveau, les crises d’épilepsie se caractérisent par des manifestations musculaires et/ou neurologiques impressionnantes, accompagnées parfois de pertes de connaissance. Les épilepsies de l’enfant peuvent entraîner des séquelles neurologiques persistantes et graves. Plus d’informations…

Etre « nez » ce n’est pas inné

Posted on 8 mars 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Avoir du flair, une affaire d’expert ? Eh bien oui ! Etre nez n’est pas inné, c’est seulement une question d’entraînement : c’est ce que montrent Jane Plailly, Jean-Pierre Royet chercheurs au laboratoire Neurosciences Sensorielles Comportement Cognition (CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1) et Chantal Delon-Martin, chercheur à l’Institut des Neurosciences de Grenoble (Inserm/Université Joseph Fourier). L’expérience d’imagerie cérébrale qu’ils ont menée, implique des parfumeurs professionnels et des étudiants parfumeurs. Elle montre pour la première fois que des régions semblables s’activent pendant la perception et l’imagination d’odeurs, et que cette activation est fonction du niveau d’expertise. Un résultat qui prouve que l’imagerie mentale olfactive procède de la même façon que l’imagerie mentale visuelle ou auditive, par réactivation d’images olfactives au sein du cerveau et que cette capacité se développe avec l’expérience. Ces travaux sont publiés le 8 mars 2011 sur le site de la revue Human Brain Mapping.

Tout un chacun est capable de voir en pensée son appartement et de s’y promener virtuellement ou de fredonner mentalement un air apprécié. Mais peut-on se souvenir en pensée de l’odeur du pain grillé ou de celle de la figue au point de sentir cette odeur ? L’imagerie mentale olfactive est un exercice beaucoup plus difficile que l’imagerie mentale visuelle ou auditive et la majorité des personnes disent ne pas posséder cette capacité. Cependant, les parfumeurs, experts en olfaction habitués à sentir, évaluer et créer des odeurs, soutiennent être capables de sentir une odeur en l’absence de celle-ci. Qu’en est-il vraiment ?

Pour répondre à cette question, ces chercheurs ont comparé en Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf) l’organisation spatiale des activations cérébrales d’étudiants de l’école de parfumerie de Versailles (ISIPCA) à celle de parfumeurs professionnels, une population rare (leur nombre n’excède pas 500 dans le monde et 120 à l’échelle de la France et de la Suisse). Dans un scanner, ils devaient imaginer mentalement l’odeur de substances odorantes (1) dont le nom chimique apparaissait à l’écran.

Les résultats montrent que l’imagerie mentale olfactive active le cortex olfactif primaire (cortex piriforme) chez les experts des deux groupes, une zone cérébrale d’ordinaire stimulée lors de la perception. Ceci prouve que des aires semblables sont activées pendant la perception et l’imagination d’odeurs. L’imagerie mentale olfactive procède donc de la même façon que l’imagerie mentale visuelle ou auditive, par réactivation d’images olfactives via un processus cognitif interne (c’est notre propre cerveau qui génère cette sensation) et non en réponse à une odeur.

Autre enseignement : chez les parfumeurs, l’entraînement olfactif intensif influence le niveau d’activation du réseau neuronal impliqué dans l’imagerie mentale des odeurs. De façon étonnante, plus le niveau d’expertise est grand, plus l’activité des régions olfactives et mnésiques (hippocampe) diminue. Ainsi, quand le cerveau est entraîné, la « communication » au niveau neuronal se fait beaucoup mieux, de façon plus rapide et efficace, et le message est plus spécifique, entraînant une réduction de l’activation. Un résultat qui démontre que l’imagerie mentale olfactive se développe avec l’apprentissage au quotidien, et ne résulte pas d’une faculté innée.

Dans cette étude, les parfumeurs étaient capables d’imaginer les odeurs rapidement, voire instantanément, tandis que les étudiants présentaient certaines difficultés et devaient concentrer davantage leur attention. En réactivant facilement des représentations mnésiques d’odeurs, les parfumeurs peuvent à loisir comparer et combiner mentalement les senteurs dans le but de créer de nouvelles fragrances. Ces résultats démontrent l’extraordinaire capacité de notre cerveau à s’adapter à la demande environnementale et à se réorganiser avec l’expérience.

L’activité cérébrale de parfumeurs professionnels et d’étudiants en parfumerie était enregistrée dans un scanner IRM lorsqu’ils imaginaient mentalement les odeurs dont les noms chimiques (dihydromyrcénol, aldéhyde C11, triplal, alpha-damascone, anthranylate de méthyle, acétate de linalyle, ….) leur étaient présentés via un miroir placé au dessus de l’antenne.

Le cortex olfactif primaire est activé dans les 2 hémisphères quand les sujets imaginent mentalement les odeurs. Les activations sont représentées sur des coupes sagittale horizontale et frontale d’un cerveau.

(1) Dihydromyrcénol, aldehyde C11, triplal, alpha-damascone… voici quelques uns des noms chimiques de la vingtaine d’odorants sélectionnés pour l’expérience parmi les 300 sur lesquels travaillent habituellement les étudiants parfumeurs.

Le sommeil permet de trier les informations importantes de celles qui ne le sont pas !

Posted on 15 février 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Le sommeil participe de manière très active au processus de fabrication des souvenirs. Mais comment notre cerveau distingue-t-il, parmi la multitude d’informations que nous traitons chaque jour, ce qui doit absolument être conservé en mémoire de ce qui peut être oublié ? Une étude publiée le 16 février 2011 dans la revue Journal of Neuroscience menée conjointement par Géraldine Rauchs (Unité Inserm U923, Caen), et ses collaborateurs Fabienne Collette et Pierre Maquet de l’université de Liège (Belgique), montre que le sommeil joue un rôle primordial dans la mémorisation à long terme des informations considérées comme importantes.

La mémoire comment ça marche ?

La mémoire est une fonction complexe qui nous offre la possibilité d’apprendre à skier, à jouer du piano mais également de se souvenir de nos vacances, notamment des détails, des émotions, des odeurs, etc. Nous sollicitons en permanence notre mémoire à court terme, qui permet d’utiliser des informations dans l’immédiat. Lorsque nous apprenons des informations plus importantes pour nous et qui seront utilisées ultérieurement, nous sollicitons notre mémoire à long terme. Pour stocker les souvenirs de manière durable en mémoire à long terme, ceux-ci vont devoir subir un processus lent et complexe dit de consolidation. Mais comment distinguer les informations à oublier de celles à conserver ?

L’activité de l’hippocampe au centre des souvenirs

Les chercheurs ont proposé à des personnes jeunes de faire travailler leur mémoire. Vingt-six volontaires (11 hommes et 15 femmes) âgés de 23 à 27 ans ont accepté de participer à cette étude. Les chercheurs leur ont présenté des mots. Certains devaient être retenus tandis que d’autres devaient être oubliés. Après avoir été confrontée à l’ensemble des mots, la moitié des sujets a pu dormir la nuit suivant cette phase d’apprentissage tandis que les autres ont été privés de sommeil. Ils ont ensuite été revus trois jours après pour tester leur mémoire sur l’ensemble des mots présentés.

Grâce à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle, les chercheurs ont montré que l’activité du cerveau lors de la phase d’apprentissage des mots permettait de déterminer le devenir des souvenirs après une nuit de sommeil. Ainsi l’hippocampe, petite structure située en profondeur du lobe temporal du cerveau et jouant un rôle majeur dans la mémoire, est plus actif lorsqu’il s’agit de retenir un mot plutôt que lorsqu’il s’agit de l’oublier. C’est également le cas pour les mots effectivement mémorisés comparés à ceux qui ont été involontairement oubliés alors que les personnes devaient les retenir.

Une activité modulée par le sommeil

Le résultat le plus original de cette étude est que cette activation de l’hippocampe lors de l’apprentissage détermine également ce qui sera consolidé au cours du sommeil de ce qui ne le sera pas.

Ces résultats montrent que l’activation de cette petite région lors de la confrontation à des informations nouvelles est un signal important indiquant à notre cerveau parmi toutes les informations qu’il reçoit lesquelles doivent être consolidées au cours du sommeil. « Notre étude va dans le sens de certains travaux qui suggèrent que l’hippocampe marquerait des populations neuronales spécifiques au moment de l’apprentissage (comme avec des étiquettes). Ces populations étiquetées seraient ensuite réactivées au cours du sommeil, mécanisme à la base du processus de consolidation » conclut Géraldine Rauchs.

Visualisation par imagerie cérébrale fonctionnelle des régions cérébrales plus activées pour les mots à retenir comparés aux mots à oublier (vert) et pour les mots à retenir qui ont été effectivement mémorisés comparés à ceux qui étaient à retenir mais ont été involontairement oubliés (rouge) chez les sujets ayant dormi après l’apprentissage, comparés aux sujets privés de sommeil. © Inserm, Université de Liège

Cinq nouveaux facteurs de risque identifiés pour la maladie de Parkinson

Posted on 2 février 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Des chercheurs américains et européens, au sein d’un consortium international sur l’étude génomique de la maladie de Parkinson ont identifié 11 régions génomiques de susceptibilité à la maladie de Parkinson dont 5 nouvelles. Cette méta-analyse est publiée en ligne dans la revue The Lancet datée du 2 février 2011.

La maladie de Parkinson : origine non seulement environnementale mais aussi génétique

La maladie de Parkinson est la seconde maladie neurodégénérative la plus fréquente, caractérisée par une perte progressive des neurones dopaminergiques et une accumulation de corps de Lewy. Bien que l’origine de cette maladie ait été longtemps considérée comme purement environnementale, l’identification, durant ces 10 dernières années, d’au moins 13 loci et 9 gènes (Parkine, PINK1, DJ-1, ATP13A2, SNCA, UCHL1, LRRK2, GIGYF2 et Omi/HTRA2) impliqués dans des formes rares monogéniques(*) de la maladie de Parkinson, ont permis de montrer l’importance des facteurs génétiques dans la survenue de ce désordre complexe.

De manière intéressante, certains des gènes impliqués dans les formes monogéniques de la maladie de Parkinson, tels que SNCA et LRRK2, sont aussi des facteurs de risque dans des cas sporadiques, formes les plus communes de la maladie

Méta-analyse d’études d’associations à grande échelle : identification de nouveaux facteurs de risque pour la maladie de Parkinson

Depuis 2007, plusieurs études d’association à grande échelle menées chez des cas parkinsoniens et des témoins appariés, d’origines géographiques diverses, ont permis d’identifier au moins 6 régions chromosomiques contenant les gènes MAPT, SNCA, HLA-DRB5, BST1, GAK et LRRK2.

Parmi elles, cinq études d’association indépendantes ont été réalisés aux Etats-Unis et en Europe, portant sur un total de 5333 patients parkinsoniens et 12 019 témoins et couvrant quelque 7,7 millions de variants génétiques.

L’ensemble des nombreuses données issues de ces études à large échelle ont fait l’objet d’une analyse combinée (méta-analyse). Les régions génomiques les plus significativement associées à la maladie de Parkinson ont été par ailleurs retrouvées dans une population indépendante de 7053 patients parkinsoniens et 9564 témoins, ce qui valide les données de la méta-analyse.

Ces travaux, fruit d’une collaboration internationale entre les Etats-Unis, le Royaume-Uni, l’Allemagne, la France, les Pays-Bas, l’Islande, ont été menés en France par Alexis Brice (Université Pierre et Marie Curie-Paris, CNRS UMR 7225, INSERM UMR_S975, Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris, France), Maria Martinez (Unité mixte Inserm 1043, Toulouse). Ils ont abouti à l’identification de 5 nouvelles régions chromosomiques (ACMSD, STK39, MCCC1/LAMP3, SYT11 et CCDC62/HIP1R), en plus de la confirmation des 6 régions génomiques déjà connues.

Les variants des gènes MAPT et SNCA expliquent à eux seuls, près de 30% du risque de survenue de la maladie de Parkinson. Les chercheurs ont également évalué dans la population générale la distribution et les effets cumulés des facteurs de susceptibilité associés aux 11 régions chromosomiques incriminées. Résultat : les 20% des individus qui portent le plus grand nombre de facteurs de susceptibilité ont 2,5 fois plus de risque de développer la maladie, comparés aux 20% d’individus porteurs d’un faible nombre de facteurs de susceptibilité.

Ces travaux précisent pour la première fois l’importance du rôle des facteurs de risque génétiques dans la survenue de la maladie de Parkinson dans la population générale.

L’identification de ces facteurs génétiques impliqués dans les formes les plus communes de la maladie de Parkinson va permettre non seulement des avancées importantes dans la compréhension de la physiopathologie de cette maladie neurodégénérative, mais aussi le développement d’outils diagnostiques et pronostiques.

Région cérébrale qui dégénère dans la maladie de Parkinson. Trois corps de Lewi (l’un situé au centre, très caractéristique) qui confirment le diagnostic de la maladie de Parkinson. © Inserm, E. Hirsch

Note
(*) Une maladie est dite monogénique quand sa genèse est provoquée par la mutation d’un seul gène. On estime aujourd’hui qu’il en existe près de 6 000.

Lancement de la première collaboration internationale sur la génétique de la maladie d’Alzheimer.

Posted on 1 février 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Un consortium mondial vise à découvrir et cartographier les gènes de la maladie
Un groupe de chercheurs de différents pays annonce aujourd’hui le lancement de l’International Genomics of Alzheimer’s Project (IGAP, Projet international de génomique de l’Alzheimer), une collaboration mise en place pour découvrir et cartographier l’ensemble des gènes de susceptibilité à la maladie d’Alzheimer. Les travaux de recherche menés dans le cadre de cette collaboration internationale auront lieu essentiellement au sein d’universités européennes et nord-américaines. Ils associeront les connaissances, le personnel et les ressources de quatre consortiums les plus en pointe dans la recherche sur la génétique de la maladie d’Alzheimer.

Ces quatre groupes sont :

L’European Alzheimer’s Disease Initiative (EADI, initiative européenne pour la maladie d’Alzheimer) en France, dirigée par Philippe Amouyel, docteur en médecine et chercheur, Directeur de l’Unité mixte de recherche Inserm-Institut Pasteur de Lille-Université de Lille 2 « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement ».

L’Alzheimer’s Disease Genetics Consortium (ADGC, consortium de génétique pour la maladie d’Alzheimer) aux Etats-Unis, dirigé par Gerard Schellenberg, chercheur, à la faculté de médecine de l’Université de Pennsylvanie.

Le Genetic and Environmental Risk in Alzheimer’s Disease (GERAD, risque génétique et environnemental dans la maladie d’Alzheimer) au Royaume-Uni, dirigé par Julie Williams, chercheuse, à l’Université de Cardiff.

Le Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE, cohortes pour le cœur et le vieillissement en épidémiologie génomique), dirigé par Sudha Seshadri, docteur en médecine, à l’Université de Boston.

« Ces travaux sont extrêmement importants, parce qu’ils font progresser notre capacité à détecter et traiter la maladie d’Alzheimer », déclare le Dr. Amouyel. « L’identification des gènes qui contribuent au risque de survenue d’une maladie Alzheimer et qui influencent la progression de cette maladie nous aidera à découvrir les causes de la maladie, à identifier des protéines et d’autres nouvelles cibles pour le développement de médicaments et à proposer des méthodes de dépistage génétique des personnes qui présentent le plus de risque de développer un Alzheimer, lorsque des mesures préventives seront disponibles », annonce le Dr. Schellenberg.

Chaque consortium travaille actuellement avec plusieurs milliers de participants – à la fois des personnes souffrant de maladie d’Alzheimer et des personnes non atteintes par la maladie – mais les scientifiques des quatre groupes ont abouti à la conclusion que ce n’est qu’ensemble qu’ils pourront réunir suffisamment de participants afin accélérer la découverte de l’ensemble des gènes impliqués dans la maladie. La création de l’IGAP permet donc de rassembler une base de données partagée par l’ensemble de ces chercheurs, qui inclut les données génétiques de plus de 40 000 personnes.

Les docteurs Amouyel, Schellenberg, Seshadri et Williams s’enthousiasment de cette collaboration qui regroupe, pour la première fois, les meilleures équipes de recherche en génomique du monde travaillant sur la maladie d’Alzheimer. Ils espèrent tous vivement que cette collaboration fera beaucoup progresser les connaissances sur la maladie d’Alzheimer. « Travailler ensemble à cette échelle nous fait gagner des années dans notre compréhension de cette terrible maladie et dans le développement de nouveaux traitements », confie le Dr. Williams.

La constitution de l’IGAP est soutenue par l’Alzheimer’s Association (www.alz.org) et la Fondation Plan Alzheimer (www.fondation-alzheimer.org). « Nous sommes heureux de financer ce projet, qui réunira des groupes de recherche bien établis et très estimés dans le monde entier, afin de permettre un partage et une analyse sans précédent des données génomique sur la maladie d’Alzheimer », affirment William Thies, chercheur, médecin chef et conseiller scientifique en chef de l’Alzheimer’s Association, et Philippe Lagayette, président de la Fondation Plan Alzheimer en France.

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative, progressive et fatale, contre laquelle il n’existe à ce jour ni méthode de prévention ni traitement satisfaisants. Les médicaments disponibles ne réduisent que marginalement la gravité de la maladie, ce qui laisse à ce jour cette maladie sans solution durable. La maladie d’Alzheimer progresse, sur une période de plusieurs années, jusqu’à l’invalidité totale et au décès.

Dans le World Alzheimer Report 2010 (Rapport mondial sur la maladie d’Alzheimer de 2010, https://www.alz.co.uk/research/worldreport/), l’association Alzheimer’s Disease International estime que 35,6 millions de personnes dans le monde sont affectées par cette maladie et que ce chiffre atteindra 65,7 millions en 2030 et 115,4 millions en 2050. Selon ce rapport, le coût total de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées dans le monde est estimé à 450 milliards d’euros en 2010.

Dans le World Alzheimer Report 2010 (Rapport mondial sur la maladie d’Alzheimer de 2010, https://www.alz.co.uk/research/worldreport/), l’association Alzheimer’s Disease International estime que 35,6 millions de personnes dans le monde sont affectées par cette maladie et que ce chiffre atteindra 65,7 millions en 2030 et 115,4 millions en 2050. Selon ce rapport, le coût total de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées dans le monde est estimé à 450 milliards d’euros en 2010.

« La hausse fulgurante de la prévalence et du coût de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées constitue un risque économique et sanitaire mondial, insiste le Dr. Schellenberg. Cela motive encore davantage les collaborations innovantes, comme ce projet international sur le génome, qui cherche à accélérer les découvertes ».

« Notre première tâche sera de rassembler toutes les données existantes des différents groupes afin de pouvoir les analyser en commun, annonce le Dr. Amouyel. L‘étape suivante consistera à inclure de nouvelles analyses sur des sujets qui ne font pas encore partie de ces études, afin d’augmenter les effectifs mondiaux et à accroître ainsi notre capacité à détecter de nouveaux gènes. »

L’International Genomics of Alzheimer’s Project (IGAP)
L’objectif principal de l’IGAP est de comprendre les déterminants de la susceptibilité génétique à la maladie d’Alzheimer. Dans ce but, l’IGAP cherchera à identifier tous les gènes qui contribuent au risque de développer cette maladie. Les chercheurs de l’IGAP auront accès aux données génétiques combinées d’un très grand nombre de malades d’Alzheimer et pourront les comparer aux données génétiques d’un au moins aussi grand nombre de personnes âgées non affectées par la maladie d’Alzheimer. Au cours de la phase initiale du projet, plus de 20 000 malades d’Alzheimer et environ 20 000 sujets âgés en bonne santé seront ainsi comparés. Au fil des travaux, 10 000 malades d’Alzheimer et le même nombre de sujets âgés en bonne santé viendront s’ajouter à l’étude. Les sujets de ces études sont issus de différents sites de recherche sur la maladie d’Alzheimer en Europe, aux Etats-Unis et au Canada. Les résultats des études de l’IGAP seront présentés lors de congrès scientifiques et dans des publications au fur et à mesure de leur développement.
Les experts de l’IGAP prévoient de présenter leurs premiers résultats lors de la conférence internationale sur la maladie d’Alzheimer (International Conference on Alzheimer’s Disease (AAICAD)) de l’Alzheimer’s Association qui aura lieu pour la première fois à Paris du 16 au 21 juillet 2011, à la porte de Versailles.

L’EADI est soutenu par la Fondation Plan Alzheimer, l’Institut Pasteur de Lille et l’Inserm. L’ADGC est soutenu par le National Institute on Aging (institut national américain du vieillissement) et le National Institute of Health (NIH, ministère de la Santé américain). Le GERAD est soutenu par le Medical Research Council (conseil pour la recherche médicale britannique). Le CHARGE est soutenu par le NIH, Erasmus University et d’autres acteurs.

Une carence en oméga 3 pourrait expliquer certains comportements dépressifs

Posted on 31 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Les conséquences des déficits en acides gras essentiels du régime alimentaire maternel sur le cerveau de son enfant sont peu connues. Cependant on sait que l’insuffisance en acides gras omega 3 est impliquée dans de nombreuses pathologies. Des chercheurs de l’Inserm et de l’INRA associés à des chercheurs espagnols ont fait suivre à des souris un régime pauvre en acides gras Oméga 3. Ils ont découvert que des niveaux réduits d’oméga 3 diminuaient les fonctions des neurones impliqués dans le contrôle des comportements émotionnels.

Les détails de ce travail sont disponibles dans la version online de la revue Nature Neuroscience.

Dans les pays industrialisés, les régimes alimentaires se sont appauvris en acides gras essentiels depuis le début du XXème siècle. Ainsi, le rapport entre les quantités d’acides gras polyinsaturés Oméga 6 et d’acides gras polyinsaturés Oméga 3 dans les rations alimentaires n’a cessé d’augmenter au cours du XXème siècle. Ces acides gras sont des lipides « essentiels » car l’organisme ne peut les synthétiser de novo. Ils doivent donc être apportés par le régime alimentaire.

Or, les lipides sont des éléments indispensables au fonctionnement du système nerveux et leur équilibre doit être préservé dans le cerveau.

Olivier Manzoni, Directeur de Recherche Inserm (Unité Inserm 862 « Neurocentre Magendie » Bordeaux et Unité 901 « Institut de Neurobiologie de la Méditerranée » Marseille) et Sophie Layé, Directeur de Recherche INRA (Unité INRA 1286 « Nutrition et Neurobiologie Intégrée », Bordeaux) et leurs collaborateurs ont émis l’hypothèse qu’une malnutrition chronique dès le développement intra-utérin, influence l’activité des neurones impliqués dans les comportements émotionnels (dépression, anxiété, …) à l’âge adulte.

Pour vérifier leurs hypothèses, les chercheurs ont fait suivre à des souris un régime reflétant ce déséquilibre entre acides gras Oméga 3 et Oméga 6. Ils ont découvert que le déficit des Omega 3 dans le cerveau perturbe la transmission nerveuse : mais pas n’importe laquelle ! En effet, les chercheurs ont observé que seuls les récepteurs cannabinoïdes, qui sont stratégiques pour la transmission nerveuse, voient leur fonction abolie. Ce dysfonctionnement neuronal s’accompagne de comportements dépressifs chez ces souris mal nourries.

Les endocannabinoïdes (endoCB) agissent sur la plasticité synaptique à long terme grâce à leur action rétrograde sur l’élément présynaptique
(DLT : dépression à long terme)

Le système cannabinoïde endogène, dit « endocannabinoïde » est très largement exprimé dans le système nerveux central où il participe à la transmission synaptique. Sur le plan physiologique et comportemental, le système endocannabinoïde est fondamental dans la douleur, l’apprentissage, la prise alimentaire et les comportements émotionnels.
Il existe 2 endocannabinoïdes principaux, qui sont des lipides signaux, constitués de longues chaînes d’acides gras. Ils sont produits en réponse à l’activité neuronale et activent des récepteurs spécifiques appelés récepteurs cannabinoïdes. Les principaux récepteurs cannabinoïdes exprimés dans le système nerveux central sont appelés CB1R.
Le système endocannabinoïde est un acteur majeur de la plasticité synaptique et il est connu que sa dérégulation est impliquée dans les troubles de l’humeur.

Chez les souris déficientes en oméga 3, les habituels effets produits par l’activation des récepteurs cannabinoïdes tant au niveau synaptique que comportemental, n’apparaissent plus. Ainsi, les récepteurs CB1R perdent leur activité au niveau synaptique et l’effet anxiogène du cannabis disparaît.

En conséquence, les chercheurs ont découvert que chez les souris soumises au régime alimentaire déficient en oméga 3, la plasticité synaptique dépendante des récepteurs cannabinoïdes CB1R, est perturbée dans au moins deux structures impliquées dans la récompense, la motivation et la régulation émotionnelle : le cortex préfrontal et le noyau accumbens. Ces parties du cerveau contiennent en effet un grand nombre de récepteurs cannabinoïdes CB1R et ont d’importantes connections fonctionnelles l’une avec l’autre.

« Nos résultats viennent corroborer aujourd’hui les études cliniques et épidémiologiques ayant mis en évidence des associations entre un déséquilibre Oméga3/Oméga6 et les troubles de l’humeur, expliquent Olivier Manzoni et Sophie Layé. Pour déterminer si les déficits en Oméga 3 sont responsables de ces désordres neuropsychiatriques, des études complémentaires sont bien sûr nécessaires ».

En conclusion, les auteurs estiment que leurs résultats apportent les premiers éléments biologiques permettant d’expliquer les corrélations observées entre régimes pauvres en Oméga 3, très répandus dans le monde industrialisé, et les troubles de l’humeur comme la dépression.

Les migraines et céphalées sans risque pour la cognition

Posted on 19 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Des maux de tête importants et à répétition sont associés à une présence plus forte de petites lésions cérébrales détectables par imagerie du cerveau (IRM). Pour autant, ils n’augmentent pas le risque de déclin cognitif. Ceci est vrai pour les céphalées classiques comme pour les migraines. Cette conclusion rassurante apportée par des chercheurs de l’Unité mixte Inserm-Université Pierre et Marie Curie, Paris « Neuroépidémiologie », est fondée sur le suivi d’une cohorte de 780 personnes de plus de 65 ans issues de la population générale à Nantes.

Les résultats de cette étude sont publiés ce jour dans la revue British Medical Journal online.

Des travaux récents, notamment l’étude CAMERA, ont examiné par IRM le cerveau des migraineux et ont montré qu’ils présentaient plus souvent des lésions des micro-vaisseaux du cerveau que le reste de la population.

Les lésions des micro-vaisseaux cérébraux
Les lésions des microvaisseaux cérébraux visibles sur l’IRM cérébrale peuvent être de différente nature: hypersignaux au niveau de la substance blanche et infarctus silencieux, plus rares, traduisant une perte de tissu au niveau de la substance blanche. Elles proviennent d’une détérioration des toutes petites artères cérébrales irriguant la substance blanche cérébrale qui assure, entre autres, la conduction de l’information entre différentes parties du cerveau. Ces lésions sont observées chez pratiquement toutes les personnes âgées mais leur sévérité est très variable d’un individu à l’autre et il a été montré qu’elles étaient plus sévères chez les hypertendus et les diabétiques. Une forte quantité d’hypersignaux entraîne de nombreuses complications cérébrales: détérioration cognitive et majoration du risque de maladie d’Alzheimer, dépression, troubles de la marche, risque augmenté d’accident vasculaire cérébral.

Or, selon plusieurs études, la présence en grande quantité de ce type de lésions cérébrales augmente le risque de détérioration cognitive (raisonnement, mémoire, etc.) et de maladie d’Alzheimer. C’est pourquoi l’équipe de recherche coordonnée par Christophe Tzourio, directeur de l’Unité mixte Inserm-Université Pierre et Marie Curie 708 « Neuroépidémiologie », a fait l’hypothèse que la migraine pourrait « abîmer » le cerveau.

Examens cérébraux par IRM de deux personnes participant à l’étude EVA. A gauche on ne voit pas de lésion détectable. A droite, chez un autre participant de même âge, on visualise de nombreuses lésions en hypersignal (flèches) autour des ventricules et dans la substance blanche profonde. © Inserm, T. Kurth et coll.

Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont évalué l’impact de la migraine sur la cognition. L’équipe a utilisé la cohorte EVA composée de personnes âgées de plus de 65 ans recrutées dans la population générale à Nantes et suivies pendant une dizaine d’années. Des IRM cérébrales ont été pratiquées chez plus de 800 d’entre elles et ces personnes ont également eu un interrogatoire sur leurs céphalées par un neurologue.

« L’avantage de cette cohorte est qu’il s’agissait de personnes relativement âgées. Or, comme la migraine débute souvent avant 30 ans, si celle-ci avait effectivement un effet délétère et cumulatif sur le cerveau, nous devions observer des dommages cérébraux et un déclin cognitif accru chez les migraineux », explique Christophe Tzourio.

Les tests de cognition effectués portaient sur l’évaluation de l’orientation des volontaires dans le temps et dans l’espace, leur mémoire à court terme ou encore leur capacité et leur rapidité à effectuer correctement des tâches spécifiques.

Les résultats montrent que 21 % des personnes souffrent ou ont souffert de céphalées sévères au cours de leur vie. Pour plus de 70 % d’entre elles, il s’agissait de migraines dont certaines avec aura (voir encadré ci-dessous). Les IRM des participants ayant des céphalées sévères confirment qu’ils ont deux fois plus de risque d’avoir une quantité importante de lésions des micro-vaisseaux cérébraux par rapport aux sujets sans céphalées. En revanche, les scores cognitifs étaient identiques chez les personnes avec ou sans céphalées sévères, qu’ils aient ou non des lésions des micro-vaisseaux cérébraux. Chez les participants ayant une migraine avec aura (2% de l’ensemble de l’échantillon), une augmentation spécifique des infarctus cérébraux silencieux et de certaines lésions a été observée, confirmant ainsi les études précédentes, mais sans atteinte cognitive décelable. « Il s’agit d’un résultat très rassurant pour les nombreuses personnes qui souffrent de migraine. Malgré la présence accrue de lésions des micro-vaisseaux cérébraux, cette pathologie n’augmente pas le risque de déclin cognitif. Nous n’avons donc pas observé de conséquence négative de la migraine sur le cerveau. » conclut Tobias Kurth, premier auteur de cette étude, qui a conçu et réalisé ces analyses.

Migraine et lésions cérébrales : un lien suspect
Les maux de tête (ou céphalées) sont très courants dans la population. C’est notamment le cas de la migraine, une variété de céphalées très douloureuses, chroniques et handicapantes. On estime qu’environ 12% des adultes et 5 à 10 % des enfants sont atteints, ce qui représente 11 millions de migraineux en France. Il existe deux types de migraine, la migraine sans aura, de loin la plus fréquente, et la migraine avec aura (15% des migraines). L’aura migraineuse consiste en l’apparition de phénomènes le plus souvent visuels (zig-zags lumineux, impression de voir à travers un verre dépoli, etc.) dans les minutes précédant l’apparition des céphalées. Les mécanismes de la migraine et de l’aura sont encore largement inconnus mais on suspecte un rétrécissement transitoire des vaisseaux pouvant être responsable d’une baisse du débit de sang dans le cerveau et favorisant l’apparition de l’aura migraineuse. De nombreux travaux ont d’ailleurs montré que les personnes ayant une migraine avec aura ont un risque augmenté de faire un infarctus cérébral (ou attaque cérébrale). Fort heureusement, ce risque reste faible chez les migraineux mais cela confirme l’existence d’un lien entre migraine et vaisseaux du cerveau.

Alzheimer et syndromes apparentés : la protéine Tau impliquée dans la dégénérescence neuronale serait capable de protéger l’ADN

Posted on 11 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Tau est une protéine essentielle à la stabilisation des cellules, notamment les neurones du cerveau. Dans le cas de nombreuses maladies appelées Tauopathies dont la plus connue est la maladie d’Alzheimer, les protéines Tau s’agrègent anormalement et seraient à l’origine de la dégénérescence neuronale. Aujourd’hui, l’équipe « Alzheimer & Tauopathies » dirigée par Luc Buée, directeur de recherche CNRS au sein de l’Unité Mixte 837 Inserm/Université Lille Nord de France/CHRU de Lille, vient d’identifier un nouveau rôle de cette famille de protéines. Tau serait impliquée dans la protection de l’ADN dans des conditions de stress cellulaire. Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques permettant de progresser plus rapidement dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer et les pathologies apparentées.

Les résultats, publiés dans l’édition du mois de février de la revue The Journal of Biological Chemistry, sont disponibles en ligne.

Avec plus de 860 000 personnes atteintes en France, la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées représentent la première cause de perte des fonctions intellectuelles liée à l’âge. Cette altération cognitive est le résultat de l’accumulation de protéines Tau anormales dans les cellules nerveuses qui entraine leurs dégénérescences (cf. schéma). Le dysfonctionnement de Tau provient d’un excès de phosphorylation (addition d’un groupe phosphate à une protéine ou à une petite molécule) conduisant à l’agrégation des protéines. La raison pour laquelle celles-ci subissent une phosphorylation anormale reste inconnue.

L’équipe « Alzheimer & Tauopathies » dirigée par Luc Buée révèle qu’une fraction de la protéine Tau sous sa forme « déphosphorylée » est capable, en conditions de stress cellulaire, de se fixer à l’ADN pour le protéger.

Les chercheurs ont observé, dans des neurones de souris déficients en protéines Tau, des dommages de leur l’ADN, en condition de stress cellulaire (choc thermique), ce qui n’est pas le cas dans des neurones normaux. L’ajout de protéines Tau normales (déphosphorylées) dans ces neurones déficients a permis de les protéger à nouveau des dommages à l’ADN. Ces résultats montrent que la protéine Tau est l’élément protecteur, ce qui lui confère un rôle clé dans la réponse au stress.

L’équipe de recherche a également montré que seules les protéines Tau « déphosphorylées » sont capables de passer dans le noyau de la cellule nerveuse pour protéger l’ADN. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer et de nombreuses Tauopathies où l’on observe d’importants dommages à l’ADN, la phosphorylation anormale des protéines Tau empêcherait leur passage dans le noyau. Ainsi Tau ne pourrait pas exercer son rôle entrainant des dommages accrus à l’ADN.

Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles pistes de recherche permettant de progresser plus rapidement dans la lutte contre cette maladie et les pathologies apparentées. « Nous cherchons aujourd’hui à identifier la région de Tau impliquée dans la liaison à l’ADN et proposons d’étudier les mécanismes du passage de Tau dans le noyau, explique Luc Buée. En effet, moduler la phosphorylation permettrait de restaurer l’ensemble des fonctions normales de Tau et de protéger à nouveau les neurones des malades ».

Zoom sur la dégénérescence des neurones dans la maladie d’Alzheimer – Dans le cas des neurones sains (en haut), la protéine Tau est normale. Dans le cas de neurones malades (en bas), des amas de protéines Tau anormales (phosphorylées) se forment entrainant la dégénérescence. © Wikimedia Commons

La fluoxetine (Prozac) accroit la récupération de la motricité après un accident vasculaire cérébral

Posted on 10 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

A Toulouse, des chercheurs de l’Inserm dirigés par François Chollet (Unité Inserm 825 « Imagerie cérébrale et handicaps neurologiques » viennent de faire une nouvelle avancée dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux. Selon l’essai thérapeutique FLAME (Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke), prescrire l’antidépresseur fluoxétine (Prozac) précocement après un accident vasculaire cérébral peut améliorer la récupération de la motricité et augmenter l’indépendance des patients souvent lourdement touchés. Les résultats de ces travaux sont publiés le 10 janvier 2011 dans The Lancet Neurology.

L’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC) est consécutif à l’obstruction d’un vaisseau transportant le sang dans le cerveau. Il représente la troisième cause de mortalité et la deuxième cause de handicap de l’adulte en France et touche chaque année environ 130 000 nouveaux patients. Il fait l’objet d’un plan national porté par le ministre de la santé.

L’AVC provoque des dommages parfois irréversibles au cerveau, car les cellules nerveuses ne se renouvellent pas (ou très peu) et leur mort par privation d’oxygène entraîne des pertes fonctionnelles. L’hémiplégie (paralysie de la moitié du corps) et l’hémiparésie (faiblesse de la moitié du corps) constituent les handicaps les plus fréquents après un accident vasculaire cérébral.

Quelques études préliminaires avaient suggéré que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine pouvaient améliorer la motricité après accident vasculaire cérébral. La même équipe avait montré en 2001(1), sur un petit nombre de patients, que ce médicament était susceptible d’améliorer la motricité en augmentant l’activation et l’excitabilité des neurones des aires motrices cérébrales. Cette première étude a conduit à la réalisation de l’essai clinique dont les résultats sont publiés aujourd’hui.

L’objectif de L’essai FLAME (Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke) était de déterminer si la fluoxétine pouvait augmenter la récupération de la motricité dans un groupe de patients plus important.

Entre mars 2005 et juin 2009, 118 patients hospitalisés pour hémiplégie au sein de neuf unités neurovasculaires en France ont pris 20mg de fluoxétine par jour (59 patients) ou un placebo (59 patients) pendant trois mois après la survenue d’un accident vasculaire cérébral ischémique. Tous les patients ont bénéficié d’une rééducation. Des tests moteurs ont été effectués au début puis au bout de trois mois de traitement. Cette évaluation de la motricité incluait à la fois la réalisation de mouvements simples du membre supérieur et du membre inférieur (flexion extension des doigts, du poignet, du pied…) ainsi que des gestes plus complexes (mettre la main dans le dos, attraper un objet…) inclus dans une échelle d’évaluation motrice validée par la communauté scientifique.

Une récupération motrice avérée

Dans les jours et les mois qui suivent l’accident, tous les patients récupèrent une partie de leurs capacités de manière spontanée. Toutefois l’ampleur de la récupération fonctionnelle reste imprévisible.

Or, une amélioration plus importante de la motricité a été observée chez les patients sous fluoxétine par rapport à ceux sous placebo. Ce gain était présent à la fois au niveau de la récupération motrice des bras et des jambes. De manière générale, la régression de la paralysie est supérieure chez les patients sous fluoxétine par rapport aux personnes sous placebo.

Parallèlement après trois mois de traitement le nombre de patients indépendants dans la vie quotidienne (marche, toilette, gestes courants, déplacements…) était plus important sous fluoxétine que sous placebo.

Globalement le traitement a été bien toléré et les effets secondaires limités. Des troubles digestifs transitoires ont été observés plus fréquemment sous fluoxétine mais la survenue d’une dépression nerveuse s’est avérée plus fréquente sous placebo suggérant que la fluoxétine peut prévenir les syndromes dépressifs post AVC.

Pour François Chollet et ses collaborateurs : « L’effet positif du médicament sur la récupération de la motricité de ces patients suggère que l’action de la Fluoxétine, sur plasticité des neurones et non pas sur les vaisseaux constitue une nouvelle voie thérapeutique au moment de la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux ». Ils ajoutent : « la fluoxétine est un médicament relativement bien toléré, dans le domaine public et dont le coût est raisonnable. »

Des développements sont à prévoir dans un futur proche. Il faut évaluer l’effet à plus long terme, la durée de prescription optimale, l’effet sur les fonctions neurologiques autres que la motricité, l’opportunité de traiter les accidents vasculaires hémorragiques notamment. La question de l’autorisation de mise sur le marché dans cette indication se posera à court ou moyen terme.

Cet essai a reçu la promotion du CHU de Toulouse dans le cadre d’un financement public par le PHRC national.

(1) Le prozac et consorts au service des attaques cérébrales-janvier 2002

Comment le méningocoque parvient à pénétrer dans le cerveau

Posted on 23 décembre 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Jusqu’à présent, les mécanismes moléculaires permettant à la bactérie responsable de la méningite cérébro-spinale de franchir la paroi des capillaires cérébraux et de « s’attaquer aux méninges » n’étaient que partiellement connus. Grâce à un travail conjoint d’équipes de l’Université Paris Descartes, de l’Inserm et du CNRS, les premiers signaux biochimiques d’enclenchement du processus infectieux commencent à être dévoilés. Le détail de ces recherches paraît dans l’édition datée du 23 décembre de la revue Cell.

Le méningocoque, la bactérie responsable de la méningite cérébro-spinale, est souvent présente à l’état non-pathogène dans la gorge de porteurs sains. Son passage dans le sang lui permet d’adhérer aux cellules de la paroi des vaisseaux capillaires cérébraux, de les franchir et de coloniser les méninges, causant ainsi la méningite. Des formes septicémiques souvent mortelles s’associent parfois à la méningite, responsables d’un choc septique s’installant en quelques heures, connues sous le nom de « purpura fulminans ».

Afin que des colonies bactériennes puissent se stabiliser sur la paroi des vaisseaux capillaires et résister au flux sanguin, le méningocoque déclenche un processus en plusieurs étapes. La bactérie envoie d’abord des signaux chimiques dans les cellules endothéliales des capillaires, qui tapissent la paroi du vaisseau, côté sang. Ceci aboutit à la formation de bourgeonnements de la membrane des capillaires. Ces bourgeonnements, qui viennent s’interposer entre les bactéries et le courant sanguin, permettent la stabilisation et le grossissement de la colonie de bactéries à la surface des cellules endothéliales. D’autres événements « en chaine » suivent alors, qui diminuent progressivement l’étanchéité de la paroi des capillaires. Le relâchement des jonctions entre les cellules endothéliales des capillaires permet l’ouverture de la paroi à certains endroits et donc le passage de quelques bactéries qui vont infecter les méninges (cf. schéma).

L’attaque du méningocoque…Une stratégie en 3 temps

Un élément essentiel dans la compréhension de ce phénomène manquait, cependant, à savoir l’identification des récepteurs cellulaires du méningocoque et les premiers signaux biochimiques d’enclenchement du processus infectieux.

Le travail réalisé par Stefano Marullo et ses collaborateurs vient de mettre en évidence un récepteur spécifique, déclencheur de l’action infectieuse du méningocoque, appelé récepteur β2-adrénergique. Le méningocoque « amarré » à ce récepteur, déclenche le « recrutement » de protéines dites d’échafaudage qui vont progressivement déstabiliser les protéines responsables de l’étanchéité de la paroi des capillaires sanguins. Finalement, la paroi du vaisseau s’ouvre en certains endroits.

Les chercheurs ont observé que le pré-traitement des cellules endothéliales par des agents pharmacologiques capables d’induire l’internalisation du récepteur β2- adrénergique inhibe quasi-complètement la formation des bourgeonnements cellulaires stabilisant les colonies de méningocoque et l’ouverture des espaces intercellulaires.

En conclusion, les auteurs expliquent : « en plus de l’antibiothérapie traditionnelle, l’utilisation de composés ciblant le récepteur β2-adrénergique pourrait se démontrer utile dans le traitement des formes les plus graves de méningite, qui s’accompagnent de choc septique ».

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Catégorie : Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie