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Catégorie : Technologie pour la sante

Hépatite C : un nouveau test de diagnostic au chevet du patient

Posted on by Lea Roy

Darragh Duffy et Alba Libre, unité d’Immunobiologie des cellules dendritiques, Institut Pasteur / Inserm, utilisant le test Genedrive de diagnostic du HCV. ©Institut Pasteur

Pour l’éradication du virus de l’hépatite C (HCV), un des enjeux émis par l’OMS est le diagnostic des cas chroniques qui sont la plupart du temps asymptomatiques. Les progrès doivent donc porter sur le diagnostic précoce et « décentralisé », c’est-à-dire accessible aux populations des pays aux ressources limitées. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, en collaboration avec la société Genedrive, ont développé un test de dépistage HCV, transportable au chevet du patient, rapide et fiable. Ce nouveau test de détection permet donc une prise en charge immédiate du patient suite au diagnostic, et une mise en place sans tarder d’un traitement contre la maladie. Ces résultats ont été publiés dans la revue Gut, le 04 avril 2018.

L’hépatite C est une inflammation du foie causée par le virus HCV. Le virus peut conduire à un état de portage chronique, pouvant entrainer de nombreuses années plus tard des complications graves : cirrhose et cancer du foie. L’infection chronique au virus de l’hépatite C concerne environ 1% de la population mondiale (71 millions de personnes) et est responsable de 400 000 décès par an dus à l’évolution sévère de la maladie.  

Actuellement, les récents antiviraux d’action directe permettent de traiter les hépatites C chroniques à 95% s’ils sont pris à temps. Par conséquent, l’OMS a publié en 2016 un plan pour éliminer cette menace pour la santé publique d’ici 2030. Le défi majeur pour répondre à cet ambitieux objectif, reste cependant le dépistage des patients asymptomatiques, notamment dans les pays à revenus faibles ou intermédiaires, où l’accès aux tests classiques reste limité.

Le diagnostic actuel se fait, dans un premier temps, par la mesure des anticorps spécifiques au VHC. Mais ce test ne permet pas d’indiquer si le patient a été infecté par le passé (et qu’il y a eu une rémission spontanée) ou, s’il est encore infecté de façon chronique. Dans un deuxième temps, une recherche d’ARN du virus dans le sang doit être réalisée par PCR1 pour confirmer ou non l’infection chronique.

Il existe des tests sérologiques des anticorps au HCV rapides mais les tests par PCR demandent des infrastructures dédiées et du personnel qualifié. Dans les pays à ressources limitées, ce type de test n’est disponible que dans des laboratoires centralisés. Ce qui a pour effet que moins de 1% des personnes infectées dans ces régions savent qu’ils le sont. De plus, ces tests demandent plusieurs visites et du temps entre chaque résultat ce qui augmente le risque de perdre les patients en cours de diagnostic. Pour améliorer la prise en charge du patient, depuis le diagnostic jusqu’au traitement, il était urgent de disposer d’un test de détection de l’ARN du virus, qui puisse être décentralisé dans les milieux ruraux, ou à faibles ressources.

L’équipe de chercheurs menée par Darragh Duffy (unité d’Immunobiologie des cellules dendritiques, Institut Pasteur / Inserm) a développé un test, en collaboration avec la société Genedrive, capable de détecter l’ARN du virus HCV, tout en étant aussi fiable que les tests existants, plus rapide et transportable auprès du patient. Les opérations de PCR peuvent se faire dans le kit miniaturisé grâce à un ventilateur qui permet la succession des 40 cycles nécessaires. L’analyse peut être réalisée en une heure environ. Au final, ce type d’appareil est moins cher que les tests actuels qui demandent des infrastructures conséquentes.

Les chercheurs ont d’abord validé cliniquement le test sur des cohortes de l’Institut Pasteur en France et du National Health Service de Nottingham au Royaume-Uni, puis avec les données du Lancet Laboratories de Johannesburg avec des échantillons provenant d’Afrique du Sud, du Kenya, du Ghana, du Nigeria, et d’Uganda.

L’étude démontre que le test a une spécificité de 100%, c’est-à-dire qu’il ne fournit aucun faux positif, et a une sensibilité de 98,6%, ce qui répond aux exigences de l’OMS pour ce type de test.

Le kit a obtenu une certification CE pour une distribution en Europe, et sera disponible à la vente au Moyen-Orient, en Afrique, en Asie du Sud-Est, et en Inde une fois que l’autorisation réglementaire locale aura été obtenue.

Cette étude a été financée par les organismes cités plus haut, ainsi que le projet européen POC-HCV (FP7).

Test de diagnostic Genedrive de détection du HCV. ©Institut Pasteur

 

 

1 PCR : Réaction enzymatique qui permet de sélectionner puis d’amplifier un fragment d’ARN en une très grande quantité. La PCR est une suite de cycles, qui se répètent en boucle, comportant chacun trois paliers de température. En moyenne une PCR comporte entre 20 et 40 cycles.

L’Intelligence Artificielle au service de la recherche médicale : l’Inserm et Owkin s’associent

Posted on by Lea Roy

Le Président-directeur général de l’Inserm, Monsieur Yves Lévy, et Monsieur Gilles Wainrib, co-fondateur de la start-up OWKIN, après la signature de l’accord cadre entre l’Inserm et Owkin, lors de la conférence de presse du 4 avril 2018

 

Accélérer la recherche en intelligence artificielle au bénéfice de la santé : tel est l’objectif commun de l’Inserm et de la start-up Owkin, spécialisée dans le machine learning appliqué à la recherche en biologie et en médecine. Les outils développés par Owkin, associés aux données de santé massives produites ou utilisées par l’Inserm, vont permettre de proposer des innovations de rupture sans précédent dans le domaine de la recherche médicale et clinique.

 

A l’heure où Emmanuel Macron entend faire de la France un géant de l’intelligence artificielle, Cédric Villani vient de présenter son rapport mettant en exergue 4 domaines prioritaires parmi lesquels la Santé : l’Inserm et OWKIN s’y inscrivent pleinement. L’accord de recherche que nouent aujourd’hui les deux partenaires va permettre aux chercheurs de l’Inserm de bénéficier du logiciel d’intelligence artificielle SOCRATES développé par Owkin.

La plateforme Owkin SOCRATES est destinée aux chercheurs académiques ou hospitaliers, ainsi qu’aux chercheurs de l’industrie pharmaceutique pour aider à la découverte et au développement de nouveaux médicaments. Elle utilise les technologies de machine learning pour analyser des bibliothèques d’imagerie médicale, des données moléculaires de type génomique, ainsi que des ensembles de données cliniques, pour découvrir des modèles de biomarqueurs complexes associés à des maladies ou à des réponses variables aux traitements.

« S’associer à l’Inserm va nous permettre de conjuguer nos actions en un effort collectif. Ce partenariat marque notre volonté de faire avancer la recherche pour mieux comprendre les maladies et réaliser des découvertes. Notre objectif est d’utiliser l’intelligence artificielle pour exploiter les données existantes et trouver de nouvelles pistes de recherche, en démocratisant l’accès aux technologies de l’IA pour les chercheurs, ce qui on l’espère, permettra d’aboutir à de nouvelles stratégies thérapeutiques  » commente Gilles Wainrib, co-fondateur et directeur scientifique chez Owkin.

Pour Yves Levy, Président-directeur général de l’Inserm : « Ce partenariat avec Owkin est emblématique de la manière dont la recherche académique et les meilleurs talents français doivent s’allier pour produire des connaissances d’excellence. Nul doute que l’IA sera à l’origine de bénéfices importants pour la recherche, pour la pratique médicale, pour le système de santé national, et ce dans les meilleures conditions de rigueur scientifique et éthique. C’est notre rôle en tant qu’établissement de recherche public de tout mettre en œuvre pour que cela se passe vite et bien ».

 

Gilles Wainrib et Yves Lévy répondent aux questions des journalistes sur l’accord cadre signé entre l’Inserm et la start-up OWKIN lors de la conférence de presse du 4 avril 2018

 

Plus largement l’Inserm déploie une stratégie nationale visant à asseoir le leadership de la recherche biomédicale française dans le domaine de l’intelligence artificielle, par :

  • La mobilisation des meilleures équipes déjà impliquées dans le développement de l’IA (près de 300 équipes de recherche), la production et l’exploitation de données ou le suivi de cohortes.
  • La contribution-clef à l’utilisation des données du Health Data Hub annoncé par le Président de la République le jeudi 29 mars dernier lors de la remise du rapport Villani. Cette infrastructure s’appuiera sur le Système National des Données de Santé, SNDS, étendu aux données de recherche clinique et biologique.
  • La mise en place d’une infrastructure nouvelle de collecte et d’analyse des données de génomique médicale dans le cadre du plan France Médecine Génomique
  • Le renforcement de sa politique de partenariats publics et privés avec les organismes de recherche nationaux et les industriels dans les domaines de l’intelligence artificielle : les mathématiques, les algorithmes, la modélisation, les logiciels

 

Les forces de l’Inserm dans le domaine de l’IA :

son excellence scientifique, intégrité scientifique, capacités d’innovation avec un cadrage scientifique rigoureux

sa maitrise des questions biologiques et médicales à adresser

sa connaissance des données liées à ces questions

sa maitrise des aspects réglementaires et éthiques

son rôle clé dans la production et l’utilisation de données majeures en biologie et santé

 

Pour compléter sur le sujet de l’intelligence artificielle en santé :

Big data en santé

Des défis techniques, humains et éthiques à relever : un dossier à consulter sur le site de l’Inserm

https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/big-data-en-sante

L’évolution de l’IA depuis les années 90 :

https://www.youtube.com/watch?v=4UINCQ36eeY

Recherche à suivre : série ludique des années 90. L’Homme reste le champion des mammifères avec ses quelques 10 milliards de neurones, mais l’intelligence dépend-elle seulement du nombre de neurones ? En comparant l’ordinateur au cerveau, ce film d’animation aide à comprendre le fonctionnement du cerveau humain. Il retrace l’historique de la conception des ordinateurs pour nous faire pénétrer le vaste monde des neurosciences.

La flunarizine, nouveau candidat médicament dans le traitement de l’amyotrophie spinale

Posted on by Lea Roy

©Adobestock

Une équipe de chercheurs de l’Inserm (INSERM UMR 1124 « Toxicologie, pharmacologie et signalisation cellulaire ») et des universités Paris Descartes et Paris Diderot, vient de découvrir qu’un médicament déjà utilisé contre la migraine et l’épilepsie, la flunarizine, permet de réparer un défaut moléculaire lié à l’amyotrophie spinale, maladie grave et incurable. Ce travail est l’aboutissement de recherches menées depuis 1995, lorsque l’équipe Inserm à laquelle appartenait Suzie Lefebvre, directrice des travaux publiés aujourd’hui, est parvenue à identifier le gène responsable de l’amyotrophie spinale infantile. Les résultats des premiers essais chez l’animal, parus dans Scientific Reports, se révèlent extrêmement prometteurs avec une nette amélioration de l’état de santé. Ils doivent maintenant se confirmer chez l’homme. 

L’amyotrophie spinale est une maladie rare d’origine génétique. Elle touche 1 à 9 individus pour 100.000. Elle est due à une dégénérescence des motoneurones dans la moelle épinière qui entraine une perte musculaire progressive. Les symptômes apparaissent le plus souvent après la naissance, avec l’impossibilité d’acquérir le port de tête; ou un peu plus tard dans la petite enfance, avec l’impossibilité de marcher. Plus rarement, les symptômes apparaissent à l’adolescence avec des troubles musculaires importants mais compatibles avec une vie à peu près normale.

La maladie est causée par une mutation sur le gène SMN1 qui entraine un déficit en protéine SMN. C’est alors le gène SMN2, quasiment identique, qui prend le relai mais il produit en majorité une protéine SMN tronquée peu fonctionnelle.

 

Un problème d’adressage de la protéine SMN

Chez les individus sains, la protéine SMN est attirée dans des structures du noyau de la cellule appelées corps de Cajal. Y sont formés de petits ARN non codants, impliqués dans une étape de maturation des ARN messagers (l’épissage),  précurseurs des protéines. Dans l’amyotrophie spinale, les protéines SMN tronquées ne parviennent pas à rejoindre les corps de Cajal, ces derniers fonctionnent mal et la fabrication des petits ARN non codants est altérée. Ainsi, de nombreux ARN messagers présentent des problèmes de maturation et aboutissent à des protéines anormales ou déficientes et cela dans tous les tissus.

Pour tenter de restaurer ce mécanisme chez les malades, les chercheurs ont testé des molécules à visée thérapeutique in vitro, sur des cellules issues de patients atteints de la forme sévère de la maladie. L’objectif était d’en trouver une ou plusieurs capables de réacheminer les protéines SMN vers les corps de Cajal pour qu’ils retrouvent leur fonctionnalité.

 

La flunarizine efficace sur des cellules provenant de différents patients

Une seule molécule a démontré un effet sur un grand nombre de cellules de patients différents : la flunarizine, déjà utilisée dans le traitement de la migraine et de l’épilepsie. Dans un second temps, des souris malades ont été traitées dès la naissance avec cette molécule, à raison d’une injection par jour au niveau de la moelle épinière. L’espérance de vie des animaux traités a augmenté de 40% en moyenne, passant de 11 à 16 jours et même jusqu’à 36 jours pour l’un de sujets. L’analyse des motoneurones et des muscles montre qu’ils sont préservés plus longtemps chez les animaux traités. « La molécule présente un effet neuroprotecteur important bien que l’on ne se sache pas encore expliquer pourquoi », déclare Suzie Lefebvre, responsable de ces travaux et membre de l’équipe ayant découvert en 1995 le gène responsable de l’amyotrophie spinale infantile. En outre, son équipe a constaté que  la flunarizine permettait de rétablir le fonctionnement des petits ARN non codants fabriqués dans les corps de Cajal pour la maturation des ARN messagers.

 

Des résultats à confirmer chez l’homme

Reste à tester la flunarizine chez l’homme mais cette étape se heurte à la difficulté de recruter des patients dans le cadre d’une maladie rare. En outre, la plupart d’entre eux sont déjà inclus dans un essai clinique d’évaluation d’un médicament de nouvelle génération ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché en décembre 2016 et ne peuvent donc pas être mobilisés pour un second essai. A terme, les deux approches thérapeutiques qui ciblent des mécanismes différents, pourraient tout à fait devenir complémentaires pour favoriser la survie et la qualité de vie des patients.

Une nouvelle technique hybride d’imagerie médicale non invasive ultra performante

Posted on by Priscille Rivière

Actuellement en pleine ébullition, l’imagerie médicale pourrait bien avoir trouvé une technique inédite permettant d’observer de multiples facettes du vivant en temps réel et de manière non invasive. En effet, des équipes de chercheurs Inserm et CNRS au sein de l’Institut Langevin (ESPCI Paris – Université PSL / CNRS), de l’Accélérateur de Recherche Technologique (A.R.T. Inserm) en Ultrasons biomédicaux et du centre de recherche cardiovasculaire de Paris (Inserm / Université Paris Descartes) ont mis au point un nouvel instrument d’imagerie médicale associant la tomographie par émission de positons – « Pet-scan* » – avec l’imagerie ultrasonore ultrarapide, baptisé PETRUS pour Positron Emission Tomography Registered Ultrafast Sonography. Ces équipes ont obtenu des images en trois  dimensions où l’anatomie, le métabolisme, la fonctionnalité et même l’élasticité des organes sont parfaitement superposés. Ces travaux font la couverture de la revue Nature Biomedical Engineering le 6 Février.

Les chercheurs ont pu tester leur méthode à partir d’instruments commercialisés et assemblés sans modification majeure. Ils ont notamment imagé des tumeurs cancéreuses chez la souris, ou encore l’activité cardiaque chez le rat afin de tester la synchronisation des deux méthodes et la complémentarité des paramètres observés.  Parce qu’elle permet de visualiser simultanément plusieurs paramètres biologiques fondamentaux sous forme de cartes paramétriques quantitatives, cette nouvelle imagerie reflète encore plus finement la complexité de la topologie du vivant.

Cette technique totalement a-traumatique d’observation du vivant en temps réel offre de nombreuses perspectives : explorer le lien entre le métabolisme et la vascularisation d’organes comme le cœur, le rein ou encore le foie, suivre de manière plus précise l’effet des nouveaux traitements sur le cancer, caractériser les suites d’un infarctus, etc. Développée dans un contexte préclinique, PETRUS est une technologie performante aisément traduisible cliniquement pour la recherche biomédicale.

Figure 1: a : Le système PETRUS associe un tomographe à positons (TEP), un scanner X et un échographe ultrarapide. Le recalage entre les trois volumes d’images est assuré par micro positionneur motorisé. b : à gauche, cinétique du métabolisme glucidique obtenu par TEP après administration du désoxyfluoroglucose ; à droite, imagerie Doppler 3D ultrarapide (500 images par seconde) montrant la vascularisation tumorale. c : imagerie chez une souris montrant la topographie des signaux métabolique et vasculaire superposés; à gauche, vue cavalière d’une souris ; au centre et à droite, vue agrandie 3D et coupe d’une tumeur. Les échelles de couleur indiquées à gauche sont les mêmes pour les trois images. ©Provost J et al., Nature Biomedical Engineering

Figure 2 : Imagerie PETRUS thorax fermé d’un cœur du rat battant vue par son petit axe montrant l’anatomie cardiaque par échographie ultrarapide (en noir et blanc) et l’activité métabolique du myocarde en fin de diastole à gauche, en fin de systole au centre et à mi-diastole à droite. Notez la superposition parfaite du signal métabolique avec la paroi myocardique. Chaque image correspond au signal moyen pendant un dixième de la durée d’un cycle cardiaque. Echelle : 1 mm. ©Provost J et al., Nature Biomedical Engineering.

Ces travaux ont fait l’objet du dépôt d’une demande de brevepar Inserm Transfert

*Pet-Scan ou Tomographie par émission de Positons : imagerie médicale en 3D permettant d’imager en 3D l’activité métabolique ou moléculaire d’un organe, en s’appuyant sur le principe de la scintigraphie.

Première neuro-imagerie fonctionnelle par ultrasons chez le nouveau-né

Posted on by Priscille Rivière

Coupe coronale du réseau vasculaire cérébral, obtenue de façon non-invasive par imagerie Doppler ultrasonore ultrarapide chez un nouveau-né prématuré.   Crédit photo : Inserm U979 « Physique des Ondes pour la Médecine », Institut Langevin Ondes et Images

Des physiciens de l’Unité Inserm 979 « Physique des Ondes pour la Médecine » à l’ESPCI Paris et des cliniciens chercheurs du service de réanimation néonatale de l’hôpital pédiatrique Robert-Debré, AP-HP et de l’Unité Inserm 1141 viennent de réaliser  une première scientifique et médicale : imager de manière non invasive par échographie l’activité cérébrale du nouveau-né, ouvrant des perspectives inédites pour le diagnostic neurologique au lit du patient chez les bébés à terme et prématurés. Le détail de leurs travaux est publié dans la revue Science Translationnal Medicine datée du 11 octobre 2017.

La technique utilisée, appelée neuroimagerie fonctionnelle par ultrasons, a été inventée en 2009 à l’ESPCI Paris dans l’unité Inserm 979 « Physique des Ondes pour la Médecine » dirigée par Mickael Tanter, Directeur de recherche Inserm. Son originalité réside dans l’utilisation des ultrasons, une technologie portable et simple, contrairement aux autres modalités d’imagerie cérébrale. Les médecins utilisent généralement l’IRM (imagerie par résonance magnétique) ou la TEP (tomographie par émission de positrons) pour imager l’activité dans le cerveau. Malgré d’importants progrès techniques, ces méthodes sont contraignantes et coûteuses, avec de longs délais d’attente pour les patients.

Semblable en apparence aux échographes utilisés en obstétrique ou en échocardiographie, le prototype de recherche utilisé présente la particularité d’acquérir des images à très haute cadence. Grâce à cette cadence d’imagerie ultrarapide et des algorithmes de traitement de données de pointe, il est possible de cartographier avec une très grande sensibilité les variations subtiles de flux sanguins dans les petits vaisseaux cérébraux, variations liées à l’activité neuronale. La neuro-imagerie fonctionnelle par ultrasons combine une cadence ultrarapide avec une très bonne résolution spatiale et une grande profondeur d’imagerie. Jusqu’à présent, ces performances avaient été appliquées uniquement à des études précliniques, réalisées sur des modèles animaux.

Les travaux publiés aujourd’hui établissent ainsi la première preuve de concept non intrusive de l’imagerie neuro-fonctionnelle par ultrasons chez l’humain, réalisée au sein du service de néonatalogie et réanimation néonatale du Pr. Olivier Baud à l’hôpital Robert Debré, AP-HP, aujourd’hui dirigé par le Pr Valérie Biran. L’activité cérébrale de nouveau-nés prématurés a été enregistrée dans de larges régions du cerveau, au repos et lors de crises d’épilepsie, à 1000 images/sec et avec une résolution spatiale de 150 µm. Ces données inédites montrent une propagation des flux sanguins cérébraux entre et pendant les crises d’épilepsie, et permettent de localiser le foyer de ces crises. Grâce à un prototype d’échographe ultrarapide placé au chevet du nouveau-né, les acquisitions se font de manière totalement non-invasive, en plaçant une sonde échographique sur la tête du bébé, au-dessus de la fontanelle.

Pour Mickael Tanter et son collègue Charlie Demené, « cette première preuve de concept d’une neuroimagerie non invasive, permettant d’enregistrer l’activité neuronale sur une zone étendue du cerveau, marque l’entrée des ultrasons dans le monde des neurosciences cliniques avec une modalité très sensible, portable et utilisable directement au lit du patient». 

Cette étude démontre le potentiel de l’imagerie fonctionnelle par ultrasons pour le suivi de nouveau-nés prématurés, qui sont des patients délicats à examiner chez qui le diagnostic de troubles neurologiques est difficile à établir. Cette technologie  ne nécessite aucune manipulation lourde : pas de transport du patient, ni d’utilisation d’agents de contraste ou d’émission ionisante. Pour Olivier Baud, « la neuro-imagerie fonctionnelle par ultrasons pourrait offrir une véritable révolution en médecine en apportant de nouvelles connaissances sur la dynamique neuro-vasculaire, le développement cérébral, ou encore les mécanismes de neuro-protection du cerveau, mais aussi diagnostiquer de manière plus précoce des altérations de la connectivité fonctionnelle cérébrale».

L’étude s’inscrit dans le cadre du projet FUSIMAGINE financé par le Conseil Européen de la Recherche (ERC) pour développer l’imagerie neuro-fonctionnelle ultrasonore (https://fultrasound.eu)

Thérapie génique : la micro-dystrophine restaure la force musculaire dans la myopathie de Duchenne

Posted on by Priscille Rivière

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Dans le cadre d’une collaboration internationale, les équipes de Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon, de l’Inserm (Unité mixte Inserm/Université de Nantes/CHU de Nantes1089 « Thérapie génique translationnelle des maladies génétique) et de l’université de Londres (Royal Holloway), ont démontré l’efficacité d’une thérapie génique innovante dans le traitement de la myopathie de Duchenne. En effet, après une injection de micro-dystrophine (une version « raccourcie » du gène de la dystrophine) via un vecteur-médicament, les chercheurs sont parvenus à restaurer la force musculaire et à stabiliser les symptômes cliniques de chiens naturellement atteints de la myopathie de Duchenne. Une première. Ces travaux publiés ce jour dans Nature Communications ont été réalisés grâce au soutien du Téléthon.

La myopathie de Duchenne est une maladie génétique rare évolutive qui touche de l’ensemble des muscles de l’organisme et qui concerne 1 garçon sur 3500. C’est la plus fréquente des maladies neuromusculaires de l’enfant. Elle est liée à des anomalies du gène DMD, responsable de la production de la dystrophine, une protéine essentielle au bon fonctionnement du muscle. Ce gène a la caractéristique d’être l’un des plus grands de notre génome (2.3 millions de paires de bases dont plus de 11000 sont codantes). Du fait de cette taille, il est techniquement impossible d’insérer l’ADN complet de la dystrophine dans un vecteur viral (ni même les  seules 11000 paires de bases codantes), comme cela est habituellement fait pour la thérapie génique.

Pour faire face à ce défi, les équipes du laboratoire Généthon, ont donc développé, en collaboration avec l’équipe du Dr Dickson (Université de Londres), et produit un médicament de thérapie génique associant un vecteur viral de type AAV et une version raccourcie du gène de la dystrophine (environ 4000 paires de bases), permettant la production d’une protéine fonctionnelle. L’équipe du Dr Le Guiner ont testé ce traitement innovant chez 12 chiens naturellement atteints de la myopathie de Duchenne. En injectant cette micro-dystrophine par voie intraveineuse, donc dans le corps entier des chiens, les chercheurs ont constaté la réexpression d’un haut niveau de dystrophine et une restauration significative de la fonction musculaire avec une stabilisation des symptômes cliniques observée pendant plus de 2 ans après l’injection du médicament (voir vidéo). Aucun traitement immunosuppresseur n’a été administré au préalable et aucun effet secondaire n’a été observé.

« Cette étude préclinique démontre la sécurité et l’efficacité de la micro-dystrophine et permet d’envisager le développement d’un essai clinique chez les patients. En effet, c’est la première fois que l’on parvient à traiter le corps entier d’un animal de grande taille avec cette protéine. De plus, cette approche innovante permettrait de traiter l’ensemble des patients atteints de myopathie de Duchenne quelle que soit la mutation génétique en cause » déclare Caroline Le Guiner, ingénieur hospitalier au CHU de Nantes, auteure principale de cette étude.

Pour Frédéric Revah, directeur général de Généthon : « Pour la première fois, les chercheurs ont obtenu un effet thérapeutique systémique sur une maladie neuromusculaire chez le chien en utilisant la micro-dystrophine, et sans traitement immunosuppresseur. Cette technologie de pointe très complexe a été développée dans le cadre d’un effort collaboratif exceptionnel entre notre laboratoire Généthon, des équipes académiques britanniques et françaises. Désormais, c’est à nos experts de la bioproduction de produire en quantité suffisante et dans des conditions BPF, ces nouveaux vecteurs-médicaments pour l’essai clinique ».

« Cette nouvelle preuve d’efficacité de la thérapie génique dans la myopathie de Duchenne vient renforcer l’arsenal thérapeutique en cours de développement (saut d’exon, CRISPR Cas-9, pharmaco-génétique…) et les premiers résultats sont là. Il faut accélérer encore pour franchir la dernière étape et transformer ces succès scientifiques en médicaments pour les enfants » souligne Serge Braun, directeur scientifique de l’AFM-Téléthon.

Le stress prénatal affecte la longévité

Posted on by Priscille Rivière

certificat

Extrait d’un acte de naissance d’un enfant déclaré pupille de la nation (A) après avoir été associé au certificat de décès militaire de son père (B)

(A) Archives de Bordeaux / (B) mémoire des hommes.

Un stress prénatal majeur fait perdre plus de 2 ans de durée de vie à l’âge adulte. Les chercheurs de l’Inserm ont obtenu ces résultats en étudiant une cohorte d’enfants nés entre 1914 et 1916 et dont certains, avant même leur naissance, avaient perdu leur père au combat. Le stress subi par la maman semble fragiliser le fœtus, à un moment de son développement caractérisé par une grande plasticité. Ces résultats sont  publiés dans PNAS par une équipe de l’Unité Inserm 1169 « Thérapie génique, génétique, épigénétique en neurologie, endocrinologie, cardiologie et développement de l’enfant « ,  par  Nicolas Todd, avec Pierre Bougnères et Alain-Jacques Valleron.

La littérature rapporte qu’un stress subi dans l’enfance peut avoir des répercussions tout au long de la vie. C’est par exemple le cas lors d’une exposition à la famine pendant la grossesse qui augmente le risque des maladies cardiovasculaires, métaboliques et mentales sur la progéniture. Néanmoins, les conséquences d’un tel stress à long terme sur la mortalité restent en grande partie inconnues. Pour essayer d’en savoir plus sur cette question, des chercheurs de l’Inserm ont étudié une cohorte d’enfants nés en 1914-1916, cohorte aujourd’hui éteinte, et examiné plus de 90 000 actes de naissance. Après rapprochement avec la base de données du Ministère de la Défense décrivant les 1,4 millions de morts de la première guerre mondiale, ils ont identifié 2 651 pupilles de la Nation dont le père était mort au combat lors de cette période.

Le parcours de chaque orphelin de guerre a été comparé à celui d’un enfant témoin né en même temps, dans la même commune, d’une mère d’âge comparable, et leur longévité respective confrontées les unes aux autres. La durée de vie des enfants dont le père est mort après leur naissance était égale à celle de leurs témoins. Mais les enfants dont le père est mort avant leur naissance ont eu une durée de vie adulte écourtée de 2,4 ans, et de 4 ans si cette mort a eu lieu au dernier trimestre de grossesse. Cette étude historique révèle pour la première fois que le stress maternel prénatal fragilise le fœtus, à un moment de son développement caractérisé par une grande plasticité, notamment épigénétique.

L’article évoque les mécanismes maternels, placentaires et fœtaux, qui auraient pu imprimer à long terme la marque du deuil sur les orphelins prénataux. C’est le cas par exemple de la variation des taux de cortisol, une hormone stéroïde qui contrôle diverses étapes du développement fœtal mais qui, à d’autres périodes de la vie, est impliquée dans la réponse de l’organisme au stress.

Du contexte au cortex : à la découverte des neurones sociaux

Posted on by Priscille Rivière

Crowd

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L’existence de nouveaux neurones sociaux vient d’être mise en évidence par des chercheurs de l’Institut de neurosciences des systèmes (Aix-Marseille Université/Inserm), du Laboratoire de psychologie sociale et cognitive (Université Clermont Auvergne/CNRS) et de l’Institut de neurosciences de la Timone (Aix-Marseille Université/CNRS). Ces recherches menées chez le singe ont montré que lorsque l’animal est amené à réaliser une tâche, des neurones différents s’activent selon la présence ou non d’un congénère. Ces résultats, publiés dans la revue Social Cognitive and Affective Neuroscience, améliorent notre compréhension du cerveau social et permettent de mieux comprendre le phénomène de facilitation sociale1.

Un enjeu majeur des neurosciences est de comprendre le fonctionnement du cerveau dans son environnement social. La collaboration inédite d’un spécialiste de la neurophysiologie du primate avec un spécialiste de psychologie sociale expérimentale vient de révéler l’existence de deux nouvelles populations de neurones dans le cortex préfrontal : des « neurones sociaux » et des « neurones asociaux ».

La plupart des aires cérébrales sont associées à des tâches spécifiques. Certaines, connues pour être spécialisées dans le traitement de l’aspect social des informations, constituent le cerveau social. Dans le cadre de la thèse de Marie Demolliens2, Driss Boussaoud et Pascal Huguet, chercheurs CNRS, ont proposé à des singes une tâche durant laquelle ils devaient associer une image (présentée sur un écran) à l’une des quatre cibles qui leur étaient également présentées (aux quatre coins de l’écran). Cette tâche associative implique le cortex pré-frontal mais pas les aires cérébrales dites sociales. Les chercheurs ont alors enregistré de manière quotidienne l’activité électrique de neurones dans cette région cérébrale pendant que les singes réalisaient la tâche demandée en présence ou en l’absence d’un congénère.

Bien que les neurones enregistrés dans le cortex préfrontal soient avant tout impliqués dans la réalisation de la tâche visuo-motrice, l’étude a révélé que la plupart se montrent sensibles à la présence ou l’absence du congénère. Ainsi, certains neurones ne s’activent fortement sur la tâche proposée que lorsque le congénère est présent (d’où leur nom de « neurones sociaux ») alors que d’autres ne s’activent fortement qu’en l’absence du congénère (« neurones asociaux »). De manière encore plus surprenante, plus les neurones sociaux s’activent en présence du congénère, plus le singe réussit la tâche proposée. Les neurones sociaux sont donc à la base de la facilitation sociale. De même, plus les neurones asociaux s’activent en l’absence du congénère, plus le singe réussit la tâche proposée (cependant moins bien qu’en condition de présence du congénère et donc d’activation des neurones sociaux). Les chercheurs ont également montré que si les neurones sociaux s’activent en l’absence du congénère ou si les neurones asociaux s’activent en sa présence (deux cas beaucoup plus rares), la performance du singe diminue.
   
Ces travaux révèlent l’importance du contexte social dans le fonctionnement de l’activité neuronale et ses conséquences comportementales : pour une même tâche, le cerveau n’utilise pas nécessairement les mêmes neurones selon la présence ou non d’un congénère. Les neurones sociaux pourraient ainsi ne pas être réductibles aux régions cérébrales réputées éminemment sociales mais être distribués à l’échelle du cerveau tout entier pour permettre la réalisation de différentes tâches (qu’elles soient sociales ou non). Ce résultat permet de repenser le cerveau social ainsi que certains troubles du comportement caractéristiques de l’autisme ou de la schizophrénie.

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Figure 1 : Cette image illustre une mobilisation différente des neurones sociaux et asociaux, selon que le singe qui effectue la tâche sur l’écran tactile se trouve en présence ou en absence de son congénère.

© M.Demolliens

 

1 La facilitation sociale est observable chez toutes les espèces vivant en groupe (espèces sociales). Elle correspond à l’amélioration de la performance pour une activité en présence d’un congénère.

2 Sous la co-direction de Driss Boussaoud et de Pascal Huguet.

Autisme et déficiences intellectuelles : la communication entre les neurones mise en cause

Posted on by Priscille Rivière

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© Fotolia

Une étude collaborative internationale, coordonnée par Frédéric Laumonnier (Unité 930 « Imagerie et Cerveau » Inserm/ Université de Tours) et Yann Hérault de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/ CNRS/ Université de Strasbourg), apporte des données nouvelles et originales sur le rôle physiopathologique des zones de contact entre les neurones dans certains troubles cérébraux. L’étude révèle que la mutation d’un des gènes impliqués dans les déficiences intellectuelles et l’autisme entraine un dysfonctionnement au niveau des synapses, structures essentielles pour la communication neuronale. Les travaux sont parus le 18 avril 2017 dans la revue Molecular Psychiatry.

L’autisme et les déficiences intellectuelles (DI) sont des troubles psychiatriques apparaissant principalement au cours de la période du développement cérébral et qui persistent souvent à l’âge adulte. On constate chez les personnes atteintes d’autisme des incapacités à établir des interactions sociales et à communiquer, des troubles du comportement ; en outre les sujets ayant une DI présentent des difficultés de compréhension, de mémoire et d’apprentissage. Si les origines sont encore mal connues, on sait désormais qu’une part significative d’entre elles sont associées à des mutations génétiques.

Au cours du développement du cerveau, la formation des synapses est indispensable pour les fonctions cérébrales comme la mémoire et l’apprentissage. Les synapses sont les zones de contact entre les neurones, assurant la connexion et la propagation de l’information entre eux. Certaines sont inhibitrices et d’autres excitatrices, pour permettre la mise en place de réseaux neuronaux fonctionnels. Or, des mutations d’un gène nommé PTCHD1 (Patched Domain containing 1), localisé sur le chromosome X et qui permet l’expression d’une protéine potentiellement impliquée dans le fonctionnement des synapses, ont récemment été identifiées chez des garçons atteints des troubles cités précédemment. Ces mutations entrainent la perte d’expression du gène.

Afin de valider l’implication des mutations du gène PTCHD1 dans les troubles de l’autisme et des DI, Yann Hérault et ses collaborateurs ont créé un modèle murin n’exprimant plus le gène PTCHD1. Ils ont observé chez ces animaux des défauts importants de mémoire, ainsi que des symptômes significatifs d’hyperactivité confirmant ainsi l’implication du gène dans l’autisme et les DI. Des études menées en parallèle par l’équipe de Frédéric Laumonnier ont permis, d’une part, de montrer que la protéine PTCHD1 était présente au niveau des synapses excitatrices et, d’autre part, de déceler chez ces mêmes souris, des modifications au niveau des synapses.

Ces altérations de la structure et de l’activité synaptique dans les réseaux neuronaux excitateurs sont particulièrement significatives dans une région au centre du cerveau appelée l’hippocampe. Cette région joue un rôle majeur dans les processus cognitifs, notamment la mémoire et la formation de nouveaux souvenirs.

Des anomalies génétiques impactant la structure ou de la fonction de ces synapses constituent une cible physiopathologique dans l’autisme et la DI. Dans ce cadre, ces travaux définissent une nouvelle « maladie » des synapses causée par une mutation du gène PTCHD1. Ce dysfonctionnement apparait au cours du développement du système nerveux central et est associé aux déficiences intellectuelles et à l’autisme. La compréhension des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent ces troubles neuro-développementaux, notamment grâce à l’étude d’organismes modèles, est essentielle pour améliorer les stratégies thérapeutiques.

L’immunothérapie pour traiter la maladie d’Alzheimer

Posted on by Priscille Rivière

CRCNA UMR 892 Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers

©Inserm/Latron, Patrice

L’implication du système immunitaire dans les maladies neurologiques suggère que l’immunothérapie, qui a montré son efficacité dans le domaine du cancer et des maladies auto-immunes, a également un intérêt majeur dans le traitement des  maladies neurodégénératives. C’est ce que montrent les équipes de Nathalie Cartier-Lacave (Directrice de recherche Inserm, Unité mixte Inserm-CEA 1169 « Thérapie génique, génétique, épigénétique en neurologie, endocrinologie, cardiologie et développement de l’enfant ») et de David Klatzmann (Directeur de l’Unité mixte Inserm-Université Pierre et Marie Curie 959 « Immunologie, immunopathologie, immunothérapie » et chef du service de biothérapies à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP) ) dont les travaux sont publiés ce jour dans la revue Brain. Les chercheurs  ont prouvé qu’une molécule du système immunitaire appelée interleukine-2 (IL-2), est capable de contrôler l’inflammation dans les cellules du cerveau, en cause dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et de rétablir des fonctions cognitives altérées dans le modèle animal.

Il existe de nombreuses interactions entre le système nerveux central et le système immunitaire. Les cellules du système immunitaire circulent dans le cerveau et peuvent jouer un rôle – direct ou indirect – dans les maladies neurologiques. Ainsi, un rôle direct est démontré dans la sclérose en plaques et un rôle indirect est retrouvé à travers l’inflammation. La neurodégénérescence entraîne une neuroinflammation qui contribue à amplifier la neurodégénérescence initiale, générant un cercle vicieux qui aggrave la pathologie. Dans la maladie d’Alzheimer, le peptide amyloïde β (Aß) s’agrège dans les plaques séniles extracellulaires autour desquelles s’accumulent des astrocytes réactifs et des cellules microgliales activées. Ces cellules contribuent à dissoudre ces plaques et secrètent des cytokines qui régulent l’intensité de la réponse immunitaire du cerveau.

Or, des travaux récents ont montré que les souris déficientes en IL-2 ont des facultés d’apprentissage et de mémoire affaiblies qui rappellent la maladie d’Alzheimer (MA). De plus, l’IL-2 est actuellement en évaluation dans le traitement de plusieurs maladies auto-immunes pour sa capacité à stimuler les lymphocytes T régulateurs (Tregs) dont le rôle est de contrôler l’inflammation.

Les auteurs ont tout d’abord mis en évidence une diminution importante des taux d’IL-2 dans des biopsies cérébrales de patients décédés de la maladie d’Alzheimer. Cela les a conduits à évaluer le potentiel thérapeutique de cette molécule dans un modèle de maladie d’Alzheimer chez la souris. Les souris ont été traitées à un stade où elles avaient déjà des atteintes cérébrales. Ce traitement chronique (a induit une expansion et une activation des lymphocytes T régulateurs dans le cerveau, et entraîné une réduction des plaques amyloïdes.

Les chercheurs montrent que cette diminution de la « charge » amyloïde s’accompagne d’un important remodelage tissulaire marqué par une amélioration de la structure et de la fonction des synapses. Cette amélioration est synonyme de récupération des déficits de mémoire.

Alors que les souris non traitées échouaient dans les tests de mémoire,  les souris traitées avaient des résultats comparables aux souris normales. Ces effets bénéfiques sur les plaques amyloïdes et la plasticité synaptique s’accompagnent, autour des plaques, de l’activation des astrocytes, ces cellules dont le rôle protecteur a été identifié dans la maladie d’Alzheimer.

« Ce travail fait la preuve de l’intérêt des immunothérapies pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, et notamment de l’intérêt de l’interleukine-2, estiment les auteurs. Ce traitement s’attaque aux conséquences de la maladie, la perte des synapses et les symptômes cognitifs qui l’accompagnent. Son potentiel thérapeutique devra maintenant être évalué chez l’homme », concluent-ils.

Ces résultats viennent confirmer ceux obtenus en février dernier par une autre équipe de chercheurs français dirigée par Guillaume Dorothée et réaffirment l’excellence des recherches menées à l’Inserm dans ce domaine.

Légende de la photo : Béatrice Clémenceau de l’équipe 8 « Sélection et modifications fonctionnelles des lymphocytes T pour l’immunothérapie. Etude des lymphocytes T capables d’ADCC ». Conservation de cellules de patients dans l’azote liquide au laboratoire de l’unité 892 « Centre de Recherche en Cancérologie Nantes – Angers ».

Un minimum d’effort pour un maximum d’effet

Posted on by Priscille Rivière

Dix jours après le décollage de l’astronaute Thomas Pesquet dans l’espace pour la mission Proxima, les questions restent nombreuses concernant l’adaptation de l’Homme à la gravité. L’équipe de recherche de l’Unité Inserm 1093 « Cognition, action et plasticité sensori-motrice » (Inserm/Université de Bourgogne) s’intéresse à la façon dont sont réalisés les mouvements dépendants de ce paramètre. Depuis 30 ans, on pensait que le cerveau à l’origine de la commande motrice compensait en permanence les effets de la gravité. Dans cette étude, les chercheurs révèlent qu’il se sert de la gravité pour minimiser les efforts que nos muscles doivent déployer. Ces résultats sont parus dans eLife.

De nombreuses activités humaines et animales nécessitent que les mouvements de nos membres s’opèrent de manière précise. (C’est le cas des danseurs professionnels qui ont une parfaite maitrise de leur corps.) Pour qu’un mouvement soit réussi, le cerveau doit générer des contractions musculaires en tenant compte des facteurs environnementaux susceptibles d’affecter ce mouvement. L’un des plus importants est la gravité. Le cerveau développe une représentation interne de la gravité qu’il peut ainsi utiliser pour anticiper ses effets sur notre corps. Mais comment ça marche? Jusqu’à présent, les chercheurs pensaient que le cerveau compensait à chaque instant les effets de la gravité pour réaliser un mouvement. Mais les chercheurs de l’Inserm ont avancé une nouvelle hypothèse. Le cerveau utiliserait la représentation interne de la gravité pour en tirer avantage et économiser de l’énergie.

Pour percer ce mystère, l’équipe de recherche a demandé à des volontaires de réaliser des mouvements du bras en condition de gravité normale et en condition de microgravité. En gravité normale, 15 volontaires ont réalisé des mouvements du bras droit dans 17 directions différentes.

Chaque mouvement est composé de deux phases qui déterminent la durée totale du mouvement: une phase d’accélération (ex: lever le bras si la trajectoire initiale est « vers le haut ») et une phase de décélération (ex: pour stopper le bras dans sa course). C’est ce que l’on appelle l’organisation temporelle du mouvement.

Si le cerveau compensait les effets de la gravité en permanence, comme on le croyait, les durées des phases d’accélération et de décélération seraient constantes. En gravité normale, la phase d’accélération ou de décélération commandée par le cerveau s’est avérée plus ou moins grande selon l’orientation du mouvement. Cette observation corrobore l’hypothèse d’une adaptation de l’Homme pour tirer avantage de la gravité en modulant la durée de ces phases pour ne pas solliciter inutilement les muscles.

Pour confirmer et valider ces résultats, les chercheurs ont recréé l’apesanteur dans un avion. Les volontaires ont réitéré les mouvements du bras dans les 17 directions. Alors qu’au début de l’expérience, la façon de réaliser les mouvements est la même que sur Terre, peu à peu, les durées des phases d’accélération et décélération ont changé.

 

Volontaire effectuant des mouvements en condition de microgravité dans un avion suivant un arc parabolique © Jérémie Gaveau / Inserm

« Cette observation montre bien que notre cerveau capte les informations de l’environnement, se reprogramme et s’adapte à la nouvelle gravité » explique Jérémie Gaveau, premier auteur de ce travail. Une fois qu’il a compris, il intègre les nouveaux paramètres et envoie les commandes qui permettent de réaliser les mouvements en fournissant le moins d’efforts possible.

« La comparaison de ces résultats à ceux de simulations numériques révèle un comportement sophistiqué de l’individu. En effet, nos mouvements sont organisés pour tirer avantage des effets de la gravité, ceci afin de minimiser les efforts que nos muscles doivent déployer » conclut-il.

C’est un réel changement de paradigme. Cette avancée pourrait à terme être utilisée pour programmer correctement le « cerveau » des robots humanoïdes ou d’aide au mouvement pour les personnes handicapées.

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