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Catégorie : Technologie pour la sante

Des capteurs chimiques miniaturisés pour surveiller le fonctionnement du cerveau

Posted on by Priscille Rivière

©Stéphane Marinesco / Inserm, Photographie d’un capteur chimique implantable (en bas et en noir) constitué d’une fibre de carbone platinée et recouverte d’une enzyme de reconnaissance, placé à côté d’un cheveu humain (en haut et en marron).

Une équipe de chercheurs Inserm et CNRS a réussi à développer des capteurs chimiques de nouvelle génération pour surveiller le métabolisme du cerveau, notamment lors d’accidents vasculaires cérébraux, de traumas ou de crises épileptiques. D’une taille inférieure à 15 µm, ces outils permettent de suivre ce qui se passe dans le cerveau en minimisant les lésions du tissu nerveux afin d’obtenir des données beaucoup plus fiables et représentatives des échanges neurochimiques. Ces travaux ont été publiés dans la revue ACS Central Science.

L’analyse du liquide interstitiel du cerveau peut révéler des informations chimiques importantes sur l’état du cerveau. En clinique ou chez les animaux de laboratoire, détecter, au fil du temps, les concentrations de métabolites caractéristiques de l’énergie cérébrale (comme le glucose) peut aider à déceler l’apparition de lésions cérébrales afin de permettre aux médecins d’agir avant qu’il ne soit trop tard. De plus, l’activation des réseaux neuronaux qui entraîne une libération de neurotransmetteurs peut aussi être détectée dans le fluide interstitiel. Cependant, jusqu’à présent la taille des sondes et les lésions locales dues à leur implantation étaient des paramètres qui perturbaient la qualité des mesures. La rupture des petits vaisseaux cérébraux pendant l’implantation de la sonde représente notamment un déclencheur majeur de l’inflammation. Dès l’heure qui suit l’implantation, la composition chimique locale des tissus cérébraux peut être affectée.

La première innovation présentée par les chercheurs dans ce travail a consisté à développer des capteurs miniatures.

Invisibles à l’œil nu, ils ont un diamètre inférieur à 15 microns (contre 50 à 250 microns actuellement), soit inférieur à celui d’un cheveu. L’énorme avantage d’être arrivé à miniaturiser autant les capteurs est que leur implantation ne déclenche plus de lésion au niveau des tissus nerveux. « Leur taille est inférieure à la distance moyenne entre 2 capillaires du cerveau, donc ces derniers ne sont pas endommagés par le dispositif » explique Stéphane Marinesco, chercheur Inserm en charge de l’étude.

La seconde innovation a été de recouvrir les fibres de carbone par du platine puis par une couche très fine d’enzyme.

Jusqu’alors l’analyse électrochimique à l’aide de microélectrodes en fibre de carbone se limitait à un nombre très restreint de molécules dites « oxydables ». Les recouvrir de platine les rend compétentes pour y accrocher des enzymes et détecter un nombre potentiellement illimité de molécules. Pour Stéphane Marinesco, « si le dépôt de platine est une technique couramment utilisée dans le domaine de la microélectronique, elle est généralement réalisée avec des substrats plats en silicium. Nos résultats montrent que, malgré leur géométrie cylindrique inhabituelle, les fibres de carbone peuvent être recouvertes avec succès par une couche de platine. La sensibilité obtenue est similaire ou meilleure que celle des fils en platine massif plus épais qui sont disponibles sur le marché. »

Quand ces capteurs ont été implantés dans les cerveaux de rats lors de tests en laboratoire, aucune blessure au niveau des tissus ou des vaisseaux sanguins cérébraux n’a été détectée.

De plus, ces microélectrodes ont fourni des évaluations des taux de glucose, lactate et des concentrations d’oxygène plus fiables et plus précises en comparaison des capteurs conventionnels (ici un capteur est nécessaire pour chaque paramètre en implantant un « peigne » avec plusieurs microélectrodes). De nombreux tests ont été réalisés sur ces nouvelles microélectrodes notamment sur leur stabilité dans le temps puisqu’elles ont également été testées après 6 mois de stockage (température ambiante dans l’obscurité).

Stéphane Marinesco précise que : « Ce dispositif peu envahissant représente une avancée majeure dans notre capacité d’analyser le liquide interstitiel cérébral, ouvrant la voie à la mesure de nouveaux paramètres physiologiques et à de multiples applications. Ce nouvel outil pourrait être utilisé pour tester l’effet de certains médicaments sur le cerveau. Enfin, à plus long terme, le monitoring du cerveau humain pourrait fournir de précieuses informations aux médecins pour mieux comprendre comment un patient atteint de lésions cérébrales récupère après un traumatisme crânien ou un accident vasculaire cérébral. Ce dispositif pourrait également les aider à prendre les meilleures décisions thérapeutiques en fonction de l’évolution du patient ».

Plus de 6000 gènes de résistance aux antibiotiques découverts dans le microbiote intestinal

Posted on by Lea Roy

Coupe de tissu intestinal : Microscopie confocale. Sous-populations de cellules immunitaires dans l’intestin grêle révélées par imagerie spectrale à dix couleurs. ©CIML/INSERM/CNRS/Lelouard, Hugues/Mailfert, Sébastien/Fallet, Mathieu, 2017

Une étude européenne lève le voile sur la diversité des gènes de résistance aux antibiotiques présents dans les bactéries du microbiote intestinal. Des équipes des hôpitaux Beaujon et Bichat Claude-Bernard AP-HP, de l’Inra (MetaGenoPolis), de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, des universités Paris Diderot et Paris-Saclay ont développé une nouvelle méthode bioinformatique de prédiction de fonction des gènes basée sur la structure tridimensionnelle des protéines qu’ils codent. Les chercheurs, en collaboration avec d’autres équipes européennes, l’ont ensuite appliquée à un catalogue de plusieurs millions de gènes du microbiote intestinal. Grâce à cette méthode, ils ont identifié plus de 6000 gènes de résistance aux antibiotiques très différents des gènes connus. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Microbiology, illustrent la diversité des gènes de résistance des bactéries de notre microbiote intestinal. 

Afin d’établir le recensement des gènes de résistance aux antibiotiques dans le microbiote intestinal, il n’était pas possible de se baser seulement sur la similarité de séquence de l’ADN. En effet, l’ADN des bactéries intestinales est bien différent de celui des bactéries connues, ce qui n’est pas sans poser des difficultés aux outils de prédiction des fonctions des gènes basés sur la similarité avec les séquences d’ADN connues (représentées par des lettres).

Deux gènes aux fonctions identiques peuvent avoir deux séquences d’ADN très différentes alors que les structures tridimensionnelles des protéines qu’ils codent sont superposables. Partant de ce constat, les chercheurs ont développé une méthode de prédiction de fonction des gènes basée sur la similarité de structure tridimensionnelle.

Cette méthode de prédiction tout à fait originale a permis d’identifier plus de 6000 gènes qui pourraient conférer une résistance aux antibiotiques, avec une moyenne de plus de 1000 gènes de résistance par individu.

Ces prédictions dites « in silico » ont pu être vérifiées au laboratoire sur certaines classes d’antibiotiques comme les bêta-lactamines. De plus, la composition en gènes de résistance était très liée à la composition en espèces bactériennes, et les chercheurs ont ainsi pu identifier six groupes d’individus en fonction de leurs gènes de résistance. Ces 6 groupes sont appelés “résistotypes” et sont connectés aux entérotypes décrits précédemment.

Cependant, la majorité de ces gènes de résistance n’ont jamais été retrouvés ni sur des éléments génétiques mobiles, ni dans des bactéries pathogènes, soutenant que leur transfert vers ces dernières est un événement rare.

Les chercheurs ont également observé que l’exposition aux antibiotiques influait sur le contenu en gènes de résistance : une exposition courte et forte altérait la composition du microbiote intestinal et diminuait paradoxalement l’abondance des gènes de résistance. En revanche une exposition chronique était associée à une augmentation de l’abondance des gènes de résistance en parallèle ici aussi d’une altération de la composition du microbiote.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives quant au rôle des gènes de résistance du microbiote intestinal qui semblent, dans leur majorité, peu à risque d’être transférés vers des bactéries pathogènes, et qui pourraient être bénéfiques en protégeant leurs hôtes de l’impact des antibiotiques dans le microbiote intestinal puisque des bactéries non pathogènes seraient ainsi protégées.

 

En savoir plus 

Le microbiote intestinal est composé de plusieurs centaines voire milliers d’espèces de microorganismes, principalement de bactéries. Ces dernières sont naturellement sensibles aux antibiotiques et pour s’en prémunir, certaines ont développé des mécanismes de résistance – les gènes qui les codent étant désignés « gènes de résistance aux antibiotiques ». Si les gènes de résistance aux antibiotiques portés par les bactéries pathogènes – comme le staphylocoque doré – sont bien connus, ce n’est pas le cas des bactéries intestinales en raison de la difficulté à les étudier. En effet, la plupart d’entre elles ne sont pas cultivables en laboratoire et les connaissances sur leurs propriétés sont largement basées sur le séquençage de leur ADN.

Les cancers sous pression : visualiser l’action du système immunitaire sur l’évolution des tumeurs

Posted on by Lea Roy

Cancérogenèse : Surexpression de TRF2, marqué en vert, dans les vaisseaux tumoraux, marquage rouge, dans un cancer ovarien. ©Inserm/Wagner, Nicole, 2014

À mesure que les tumeurs se développent, elles évoluent génétiquement. Comment le système immunitaire agit-il en présence de cellules tumorales ? Comment exerce-t-il une pression sur la diversité génétique des cellules cancéreuses ? Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, ont capté par vidéo in vivo l’action des cellules immunitaires lors de la prolifération de cellules cancéreuses, grâce à un marquage élaboré de coloration spécifique. Ces résultats seront publiés le 23 novembre 2018 dans la revue Science Immunology. Au fur et à mesure de leur prolifération incontrôlée, les cellules tumorales accumulent de nouvelles mutations et des modifications de leur génome. Ce processus progressif implique que chez un même patient, il existe une importante diversité génétique parmi les cellules cancéreuses. Si les cellules du système immunitaires et notamment les cellules T peuvent potentiellement éliminer ces cellules anormales, la diversité tumorale peut s’avérer délétère car elle rend difficile l’action du système immunitaire et peut rendre inefficaces certaines thérapies. Comprendre cette course effrénée entre évolution tumorale et réponse immunitaire est la clef du succès des futures immunothérapies. Les chercheurs de l’unité Dynamique des réponses immunes (Institut Pasteur / Inserm), dirigée par Philippe Bousso, en collaboration avec Ludovic Deriano, responsable de l’unité Intégrité du génome, immunité et cancer (Institut Pasteur) ont étudié comment les réponses immunitaires qui se développent spontanément contre les tumeurs modifient cette hétérogénéité tumorale. Ils ont montré par quels mécanismes les réponses immunitaires peuvent réduire très fortement la diversité tumorale et ainsi favoriser l’émergence de cellules tumorales plus homogènes génétiquement. Dans cette étude, les chercheurs sont parvenus à marquer de couleurs différentes chaque sous-clone de cellules cancéreuses chez un modèle murin. En suivant cet éventail de couleurs, ils ont pu ainsi caractériser dans le temps et dans l’espace, l’évolution de l’hétérogénéité tumorale. Ils ont pu de plus observer les contacts qu’ont les cellules T avec les cellules cancéreuses et déterminer comment une partie des cellules tumorales sont détruites. Ces travaux mettent en lumière l’effet drastique que peut avoir le système immunitaire pour façonner la tumeur en réduisant son hétérogénéité. Ce même effet sur l’hétérogénéité des cellules tumorales a également été observé lors de traitements fondés sur la levée de freins du système immunitaire, des immunothérapies dont le développement a été récompensé cette année par le prix Nobel de Médecine et de Physiologie. Ces travaux montrent que la prise en compte des interactions entre immunothérapies et hétérogénéité tumorale pourrait aider à définir les meilleures combinaisons et séquences thérapeutiques.

Visualisation de l’action des cellules immunitaires colorées. Cette vidéo représente en gris les cellules tumorales. En violet, les cellules T spécifiques de la tumeur, ont des contacts avec les cellules cancéreuses et les détruisent. Les cellules tuées apparaissent en bleu. En vert, les cellules de contrôle circulent mais ne tuent pas les cellules tumorales. © Institut Pasteur / Philippe Bousso

Visualisation des différents amas de différents clones de cellules cancéreuses. Cette vidéo illustre comment les sous-clones de la tumeur marqués chacun par une couleur différente (bleu, orange ou vert) se développent au sein de la moelle osseuse. Les vaisseaux apparaissent en blanc. © Institut Pasteur / Philippe Bousso

 
Ces travaux ont été financés en plus des organismes cités plus haut, par la Fondation de France, l’Inca et par l’ERC (European Research Council).

Les outils, des organes des sens à part entière ?

Posted on by Lea Roy

©Photo by Adi Goldstein on Unsplash

Et si un humain tenant un outil était capable de percevoir tactilement son environnement non pas uniquement avec l’extrémité de l’outil mais avec l’intégralité de ce dernier ? C’est ce que montre une étude de chercheurs de l’Inserm au sein du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm/Université Jean Monnet Saint-Etienne/Université Claude Bernard Lyon 1/CNRS) qui met en évidence la capacité du cerveau humain à intégrer un outil comme un véritable organe des sens. Ces travaux, parus dans Nature, posent la question d’un nouveau paradigme concernant le sens du toucher, de son interprétation dans le développement de l’utilisation des outils par l’homme et dans ses applications médicales, notamment en prothétique.

Le sens du toucher intervient de façon capitale dans le contrôle qu’un individu a de ses mains et par extension des outils à travers lesquels le toucher lui permet de percevoir son environnement.

Des chercheurs de l’Inserm au sein du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm/Université Jean Monnet Saint-Etienne/Université Claude Bernard Lyon 1/CNRS) se sont intéressés aux mécanismes permettant au cerveau de localiser le toucher à travers les outils. Pour cela, ils ont utilisé trois approches complémentaires à travers plusieurs expériences de localisation d’un coup porté sur un bâton tenu en main.

La première approche consistait à frapper à différents endroits un bâton tenu en main par un volontaire dont la vision était obstruée et de lui demander de localiser l’impact. La précision de cette localisation s’est avérée aussi efficace lorsque le choc était administré sur le bâton, quel que soit l’endroit, que lorsqu’il était administré sur le bras du volontaire.

Ces résultats démontrent la capacité humaine à «incorporer » l’ensemble d’un outil tenu en main comme s’il faisait partie de son propre corps, le cerveau l’intégrant comme un organe des sens à part entière.

La seconde approche se basait sur l’enregistrement des vibrations du bâton perçues à la base de sa poignée et sur la peau de la main le tenant. Les chercheurs ont observé que les caractéristiques des vibrations du bâton transmises à la main dépendaient de façon prédictible de l’endroit de l’impact.

Enfin, dans la troisième approche, les caractéristiques des vibrations enregistrées dans la seconde approche ont été traitées par un simulateur informatique des réponses cutanées, permettant ainsi de modéliser les réponses aux vibrations des mécano-récepteurs (neurones sensoriels de la peau) en contact avec le bâton. L’équipe de recherche a ainsi observé que les mécano-récepteurs étaient capables de déchiffrer très précisément les motifs vibratoires du bâton. Ceux-ci étant strictement dépendants de l’endroit de l’impact, le cerveau est capable d’interpréter leur « profil » envoyé par les mécano-récepteurs et par conséquent de localiser la zone d’impact.

Cette étude montre que le cerveau humain traite les outils comme des extensions sensorielles du corps de l’utilisateur, un mécanisme que l’équipe de recherche se propose d’appeler « perception étendue par les outils ». Ce phénomène nouvellement décrit ici représente un nouveau paradigme qui pourrait permettre d’améliorer la compréhension des phénomènes d’incorporations d’outils chez l’être humain et de la perception sensorielle des non-voyants, ainsi que l’appréhension de l’utilisation des prothèses chez les personnes amputées.

20 % des réactions aux produits de contraste en radiologie sont de réelles allergies

Posted on by Lea Roy

©Adobestock

Une équipe du Pôle Imagerie-Explorations-Recherche de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, de l’université Paris Descartes et de l’Inserm pilotée par le Pr Olivier Clément, et une équipe du CHU et de l’université de Caen Normandie, dirigée par le Dr Dominique Laroche, ont mené la première étude multicentrique prospective nationale sur les réactions allergiques aux produits de contraste en radiologie. 31 centres en France réunissant des investigateurs radiologues, allergologues, anesthésistes et biologistes ont permis d’étudier 245 cas d’hypersensibilité aux produits de contraste. Promue par l’AP-HP, cette étude, financée par le programme hospitalier de recherche clinique régional de 2003, montre que l’allergie est responsable de plus de 20% des réactions d’hypersensibilité aux produits de contraste et recommande que les patients diagnostiqués allergiques, ayant un grand risque de récidive, fassent l’objet d’un suivi s’appuyant sur des tests cutanés réalisés chez un allergologue spécialisé en allergologie médicamenteuse. Ces travaux ont été publiés dans la revue EClinicalMedicine du Lancet dans son numéro de juillet 2018.

 En radiologie, les patients peuvent manifester des réactions d’hypersensibilité immédiate aux produits de contraste iodés (pour les scanners) et gadolinés (pour les IRM) qu’on leur injecte lors de l’examen. Les réactions sont de type urticaire, angioedème, bronchospasme, hypotension ou choc anaphylactique. Les réactions sévères, rares, surviennent quelques minutes après l’injection et nécessitent de la part des équipes d’imagerie un diagnostic et une prise en charge rapides.

Pour les produits de contraste iodés, les réactions ont été longtemps faussement étiquetées « allergie à l’iode » et confondues avec les réactions aux produits de la mer ou aux désinfectants cutanés.

Mais la réelle allergie à un produit de contraste est diagnostiquée par une élévation des marqueurs plasmatiques de tryptase et d’histamine durant la première heure suivant la réaction et par des tests cutanés intradermiques à réaliser entre six semaines et six mois après celle-ci. Les quelques études rétrospectives menées a posteriori sur la performance de ce type de test cutané ont montré qu’entre 13 et 65% des réactions étaient réellement d’origine allergique, selon les populations testées. Néanmoins ces études péchaient par un manque de données cliniques, en particulier le nom du produit injecté, ou par des tests incomplets ou pratiqués tardivement, ou elles mélangeaient les réactions immédiates et les réactions retardées.

Une équipe du Pôle imagerie-explorations-recherche de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, de l’université Paris Descartes et de l’Inserm, pilotée par le Pr Olivier Clément, et une équipe du CHU et de l’université de Caen Normandie, dirigée par le Dr Dominique Laroche, ont étudié de manière prospective les réactions d’hypersensibilité immédiate aux produits iodés et gadolinés. Cette étude multicentrique a été menée dans 31 centres français équipés pour réaliser les tests cutanés six semaines à six mois après une réaction. 

Après avoir reçu un produit de contraste pour un examen de radiologie, 245 patients présentant une réaction immédiate ont eu un prélèvement sanguin dans la première heure suivant celle-ci afin de mesurer le taux d’histamine et de tryptase dans leur plasma. Ils se sont vus proposer, six semaines après, un rendez-vous chez l’allergologue afin de tester tous les produits de contraste existants (10 iodés ou 5 gadolinés).

Les tests cutanés ont révélé trois types de réactions : allergiques (si test positif au produit de contraste dilué); potentiellement allergiques (si test positif uniquement au produit pur) et non allergiques. Ils ont permis d’identifier 41 patients allergiques aux produits iodés et 10 patients allergiques aux produits gadolinés.

Les résultats obtenus ont montré que plus la réaction était sévère, plus le mécanisme allergique révélé par le test cutané était fréquent : 9,5% dans les réactions cutanées ; 22,9% dans les réactions modérées ; 52,9% dans les réactions mettant en jeu le pronostic vital et 100% quand il y avait arrêt cardiaque.

De la même façon, les taux d’histamine et de tryptase plasmatique augmentaient en fonction de la sévérité de la réaction. La présence de signes cardiovasculaires était également très fortement liée à un mécanisme allergique. 

Le groupe de patients potentiellement allergiques présentait des symptômes cliniques et des dosages d’histamine et de tryptase intermédiaires entre le groupe des patients allergiques et ceux non allergiques. Ce qui suggère qu’une partie d’entre eux sont véritablement allergiques au produit de contraste.

Les équipes ont également étudié les réactions croisées avec d’autres produits de contraste différents de celui responsable de la réaction : 62,7% des patients allergiques avaient une réaction croisée à un ou plusieurs produits testés purs. 

Cette étude montre ainsi que 21% des réactions d’hypersensibilité en radiologie sont véritablement dus à une allergie aux produits de contraste.

Les patients allergiques présentent un grand risque de récidive si on leur réinjecte un produit de contraste donnant un test cutané positif.

Les patients ayant manifesté des symptômes sévères (choc anaphylactique ou signes cardiovasculaires) devraient bénéficier d’un dosage d’histamine et de tryptase au décours de la réanimation et de tests allergologiques dans les six mois qui suivent, afin de déterminer l’origine allergique ou non de leur réaction, et surtout de savoir quels produits seront contre indiqués ou autorisés pour les injections futures.

Nouvelle classification des myosites, maladies rares du muscle : une étape déterminante vers un meilleur diagnostic et des traitements personnalisés

Posted on by Priscille Rivière

Coupe transversale de muscle humain, régénération de fibres musculaires après un traitement de la myopathie de Duchenne. Crédits: Inserm/Fardeau, Michel

L’équipe « Myopathies inflammatoires et thérapies innovantes ciblées »  de l’Institut de Myologie, dirigée par le Pr Olivier Benveniste, a mis en évidence une nouvelle classification des myosites, maladies inflammatoires du muscle. Désormais, 4 nouveaux types de myosites, prenant en compte tous les critères cliniques des patients, sont définis. Ces travaux impliquant des équipes de recherche de l’Institut de Myologie, de l’Inserm, de l’AP-HP et de Sorbonne Université, publiés ce jour dans la revue JAMA, ouvrent la voie à un diagnostic fiable et à des traitements personnalisés.

Les myosites (ou myopathies inflammatoires) constituent un groupe de maladies rares auto-immunes du muscle, c’est-à-dire des maladies dans lesquelles le système immunitaire, chargé de protéger l’organisme contre des attaques extérieures (microbe, virus…), se dérègle et s’attaque à l’organisme (ici le muscle). Elles concernent entre 3 000 et 5 000 adultes et enfants en France.

Si toutes les myosites ont une composante auto-immune, chacune possède des mécanismes de déclenchement qui lui sont propres. Jusqu’à présent, la classification identifiait 3 types de myosites (polymyosite, dermatomyosite, myosite à inclusions) selon un système de classification établi en 1975 puis mis à jour en 2017 (critères ACR,/EULAR des Rhumatologues) et fondé essentiellement sur des critères cliniques et histologiques. Le Pr Olivier Benveniste, responsable de l’équipe « Myopathies inflammatoires et thérapies innovantes ciblées » à l’Institut de Myologie, suivant quotidiennement des patients depuis 20 années à l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, a identifié des erreurs diagnostiques graves liées à cette classification incomplète et, de fait, non-homogène, de ces pathologies générant parfois même des erreurs dans le traitement donné aux patients. Certains patients diagnostiqués par erreur comme ayant une myosite à inclusions ont pu être ainsi traités avec une forte dose de corticoïdes alors que ces derniers aggravent leur état.

C’est pourquoi, avec son équipe et en collaboration avec le centre de référence des maladies neuromusculaires de l’Institut de Myologie, il a lancé une étude sur 260 patients dont il a recueilli et analysé toutes les caractéristiques cliniques et notamment la présence d’auto-anticorps, parfois causes ou conséquences de la maladie. Par des méthodes statistiques innovantes et sans a priori, c’est à dire l’algorithme mathématique agrège les patients qui se ressemblent (analyse en cluster) sans intervention des chercheurs,  ces derniers ont mis en évidence une nouvelle classification avec 4 grands types de myosites : myosite à inclusions, dermatomyosite, myopathie nécrosante auto-immune, syndrome des anti-synthétases (les polymyosites ne constituant plus un type de myosite en tant que tel).

Caractéristiques des 4 types :

▪ Myosite à inclusions : Cette myosite affecte plus souvent les hommes de plus de 60 ans. Elle est lentement progressive mais induit finalement un déficit moteur très handicapant. Elle touche plus particulièrement les quadriceps (muscle des cuisses qui servent à monter les escaliers, se relever d’une chaise, être stable à la marche…), les muscles qui servent à fermer et serrer les mains et les muscles de la déglutition. Cette maladie résiste aux traitements immunosuppresseurs classiques comme les corticoïdes. Elle est due à la présence dans le muscle d’une réaction inflammatoire (la myosite) et d’un processus neurodégénératif apparenté à la maladie d’Alzheimer (donnant les inclusions).

▪ Dermatomyosite : Elle touche plus souvent les femmes. Les enfants peuvent être atteints. Un risque de cancer associé apparait chez les sujets les plus âgés (généralement après 60 ans). Outre la myosite avec qui entraine une faiblesse musculaire prédominante aux épaules, cette maladie est caractérisée par la présence de lésions dermatologiques typiques. Cette maladie est due à un dérèglement du système immunitaire mettant en jeu l’interféron de type 1 qui permet de se défendre contre les virus. De nouveaux traitements ciblant spécifiquement cette voie de l’interféron sont en cours de développement. Les anticorps spécifiques des dermatomyosites sont les anti-Mi2, anti-SAE, anti-NXP2, ou anti-TIF1gamma.

▪ Myopathie nécrosante auto-immune : Il s’agit d’une atteinte purement musculaire touchant les patients de tout âge. C’est la myosite qui en l’absence de traitement conduit à l’atrophie musculaire la plus sévère et handicapante. Cette maladie est liée à la présence de deux anticorps spécifiques anti-SRP ou anti-HMGCR qui attaquent et détruisent directement les muscles. Les anti-HMGCR peuvent apparaitre après la prise de statines. Le traitement vise ici à faire disparaitre ces anticorps.

▪ Syndrome des anti-synthétases : Cette maladie touche le muscle mais aussi les articulations (donnant un rhumatisme), et les poumons (donnant un essoufflement parfois sévère). Ici aussi, certains anticorps semblent responsables. Il s’agit des anti-Jo1, anti-PL7 ou anti-PL12.

Cette nouvelle classification est déterminante pour poser un diagnostic et proposer un traitement personnalisé aux malades.

«Nous nous sommes rendu compte que la classification actuelle des myosites n’était pas adaptée et pouvait souvent conduire à l’échec d’un traitement potentiel en raison de groupes de patients non-homogènes dans un même essai. Notre but était donc de définir une classification fondée des critères phénotypiques, biologiques et immunologiques afin de pouvoir mieux diagnostiquer les différents types de myosites et de trouver, à terme, des traitements adaptés pour les malades. Cette nouvelle classification devient une référence puisque même la FDA, qui utilisait jusqu’alors la classification américaine, recommande de se baser sur nos travaux. » explique le Pr Benveniste.

Prédire la réponse à l’immunothérapie grâce à l’intelligence artificielle

Posted on by Priscille Rivière

Photo by Ken Treloar on Unsplash

Une étude publiée dans The Lancet Oncology établit pour la première fois qu’une intelligence artificielle peut exploiter des images médicales pour en extraire des informations biologiques et cliniques. En concevant et en entrainant un algorithme à analyser une image de scanner, des médecins-chercheurs de Gustave Roussy, CentraleSupélec, l’Inserm, l’Université Paris-Sud et TheraPanacea (spin-off de CentraleSupélec spécialisée en intelligence artificielle pour l’oncologie-radiothérapie et la médecine de précision) ont créé une signature dite radiomique. Cette signature qui définit le niveau d’infiltration lymphocytaire d’une tumeur détermine un score prédictif de l’efficacité de l’immunothérapie chez un patient.    
À terme, le médecin pourrait donc utiliser l’imagerie pour identifier des phénomènes biologiques d’une tumeur située dans n’importe quelle partie du corps sans avoir à réaliser de biopsie.

Jusqu’à présent, aucun marqueur ne permet d’identifier de manière certaine les patients qui vont répondre à une immunothérapie anti-PD-1/PD-L1 permettant de restaurer les fonctions immunitaires contre la tumeur alors que seulement 15 à 30 % des patients répondent au traitement. Sachant que plus l’environnement immunologique d’une tumeur est riche (présence de lymphocytes), plus l’immunothérapie a de chance d’être efficace, les chercheurs ont cherché à estimer cet environnement grâce à l’imagerie pour le corréler à la réponse clinique des patients. C’est l’objectif de la signature radiomique créée et validée par IA de l’étude publiée dans The Lancet Oncology.

Dans cette étude rétrospective, la signature radiomique a été apprise, entrainée et validée sur 500 patients présentant une tumeur solide (toutes localisations) issus de quatre cohortes indépendantes. Elle a été validée au niveau génomique, histologique et clinique ce qui la rend particulièrement robuste.

Dans une démarche basée sur le machine learning, les chercheurs ont d’abord appris à l’algorithme à exploiter les informations pertinentes extraites des scanners de patients inclus dans l’étude MOSCATO* qui comportait aussi les données génomiques tumorales des patients. Ainsi, en se basant uniquement sur des images, l’algorithme a appris à prédire ce que la génomique aurait révélé de l’infiltrat immunitaire tumoral notamment par rapport à la présence de lymphocytes T cytotoxiques (CD8) dans la tumeur et a établi une signature radiomique.  

Cette signature a été testée et validée dans d’autres cohortes dont celle du TCGA (The Cancer Genome Atlas) démontrant ainsi que l’imagerie pouvait prédire un phénomène biologique, à savoir évaluer l’infiltration immunitaire d’une tumeur.

Puis, pour tester la pertinence de cette signature en situation réelle et la corréler à la prédiction de l’efficacité de l’immunothérapie, elle a été évaluée à partir des scanners réalisés avant la mise sous traitement de patients inclus dans 5 essais d’immunothérapie anti-PD-1/PD-L1 de phase I. Les chercheurs ont montré que les patients chez qui l’immunothérapie fonctionnait après 3 et 6 mois présentaient un score radiomique plus élevé, tout comme ceux qui avaient une meilleure survie.

Une prochaine étude clinique consistera à évaluer la signature de manière rétrospective et prospective, d’augmenter le nombre de patients et de les segmenter par type de cancers pour affiner la signature.

Il s’agira aussi d’utiliser des algorithmes plus sophistiqués d’apprentissage automatique et d’intelligence artificielle pour prédire la réponse des patients à l’immunothérapie. Pour cela, les chercheurs comptent sur l’intégration globale de données venant de l’imagerie, de la biologie moléculaire et de l’analyse des tissus. C’est tout l’objet de la collaboration entre Gustave Roussy, l’Inserm, l’Université Paris-Sud, CentraleSupélec et TheraPanacea qui permettra d’identifier les patients qui sont les plus à même de répondre au traitement, et aussi d’améliorer le rapport coût/efficacité de la prise en charge.

*Résultats de l’étude publiés dans Cancer Discovery : https://www.gustaveroussy.fr/fr/cancer-discovery-etude-MOSCATO-interet-des-analyses-genomiques-haut-debit
A propos de la radiomique
En radiomique, on considère que l’imagerie (scanner, IRM, échographie…) ne reflète pas seulement l’organisation et l’architecture des tissus mais aussi leur composition moléculaire ou cellulaire. Cette technique consiste à analyser de manière objective par des algorithmes une image médicale afin d’en extraire des informations invisibles à l’œil nu comme la texture d’une tumeur, son microenvironnement, son hétérogénéité… C’est une approche non invasive pour le patient qui peut être répétée tout au long de la maladie pour suivre son évolution.

Fièvre jaune : nouvelle méthode pour tester l’innocuité du vaccin

Posted on by Lea Roy

Une tri-culture Minibrain. © Marie-Christine Cumont et Monique Lafon – Institut Pasteur.

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et de Sanofi Pasteur viennent de développer une nouvelle méthode alternative à l’expérimentation animale, qui permettra à terme de tester l’innocuité de vaccins comme celui contre la fièvre jaune. Cette démarche originale, repose sur la mise au point d’un dispositif in cellulo utilisant un modèle de culture 3D, le « BBB-Minibrain », pour évaluer l’innocuité de vaccins vivants à usage humain. Ce modèle a été développé par l’Institut Pasteur et une demande de brevet a été déposée par l’Institut Pasteur et l’Inserm. Il permet d’envisager une limitation du recours aux animaux dans le contrôle qualité, notamment pour les tests effectués par l’industrie pharmaceutique pour répondre aux demandes des autorités. Les résultats de cette étude ont été publiés dans la revue Biologicals en mai 2018, et en ligne le 24 mars.

Depuis plusieurs années et suite à la directive européenne 2010/63/EU1, la communauté scientifique cherche activement à réduire le recours à l’expérimentation animale. Néanmoins, cette volonté reste entravée, pour de nombreuses applications, par l’absence d’alternatives acceptées par les agences règlementaires. C’est en particulier le cas des tests règlementaires qui exigent, pour les vaccins vivants viraux comme le vaccin contre la fièvre jaune, de contrôler que les lots de semences utilisés pour produire les lots de vaccins mis sur le marché ne comportent pas un risque neurotoxique. Ces tests sont actuellement effectués chez l’animal en recherchant, dans le système nerveux central, l’apparition de signes cliniques évocateurs d’effets secondaires neurotoxiques.

Dans ce contexte, des chercheurs de l’Institut Pasteur ont mis au point en 2014 un modèle de culture 3D mimant l’interface sang-cerveau de l’homme, le « BBB-Minibrain ». Ce modèle, formé d’une barrière hémato-encéphalique (« blood–brain barrier » – BBB) associée à une culture mixte de neurones, astrocytes et microglie (Minibrain), permet de détecter l’entrée des virus dans le cerveau au travers de la BBB, leur multiplication dans le Minibrain et l’apparition d’éventuels effets neurotoxiques. Il a fait l’objet de la demande de brevet WO2016038123.

Les chercheurs ont proposé d’éprouver la capacité du BBB-Minibrain à repérer et amplifier les rares particules mutantes neuro-invasives et neurovirulentes qui pourraient être présentes dans les lots de semences des vaccins viraux vivants. Pour cela, ils ont choisi d’utiliser deux souches vaccinales du virus de la fièvre jaune, dont la souche à partir de laquelle le vaccin est actuellement produit et qui est dénuée de neurotoxicité.

En collaboration avec les équipes de recherche de Sanofi Pasteur, ils ont démontré que le « BBB-Minibrain » permet d’identifier les rares particules virales qui, à partir des préparations vaccinales, ont acquis la propriété d’entrer dans le cerveau et de s’y multiplier. Ce test devrait donc permettre, à l’avenir, d’écarter les lots de semences qui contiennent des virus mutants capables de pénétrer dans le cerveau et de devenir neuro-virulents.

Comme l’explique Monique Lafon, auteure principale de l’étude et directrice du département de Virologie à l’Institut Pasteur, « le remplacement des tests sur animaux est un défi majeur posé à la recherche. Le modèle BBB-Minibrain est un outil ingénieux qui va nous permettre de mieux analyser les bases de la neurovirulence de ces virus qui colonisent le cerveau par la voie sanguine ».

Ce travail de recherche représente donc une première preuve de concept et de faisabilité de la mise au point d’un test substitutif dans le cadre de la mise en œuvre de la règle des 3Rs. Le travail de développement de ce test est en cours. A terme, l’objectif est que ce nouveau test puisse être validé par les autorités.

Le modèle « BBB-Minibrain » permet d’espérer le développement d’une méthode de remplacement pour la réalisation, par l’industrie pharmaceutique, de tests réglementaires sur les vaccins viraux vivants. Cette méthode vise ainsi à limiter l’utilisation d’animaux tout en assurant un suivi rigoureux des bénéfices et avancées scientifiques réalisés pour la santé humaine.

 

1 Cette directive a instauré la règle des 3Rs : les soins et l’utilisation d’animaux vivants à des fins scientifiques sont régis par des principes de Remplacement, de Réduction et de Raffinement établis sur le plan international.

Anaelle Da Costa est récipiendaire du prix Hub France R&D awards 2017 (November 2017), Sanofi Pasteur et du prix Global R&D awards 2017, we’R hope award, Innovative Post Doctoral Reasearch (May 2018), Sanofi Pasteur.

Un programme informatique capable de détecter et d’identifier automatiquement des lésions cérébrales

Posted on by Lea Roy

 ©Emmanuel Barbier – Inserm/Inria/Univ. Grenobles Alpes  – Figure d’IRM chez l’homme obtenue ici en présence d’une tumeur cérébrale. En gris, des IRM classiques, en couleur, des IRM quantitatives.

La radiologie du futur viendra-t-elle du machine learning ? C’est en tous cas ce que pensent des chercheurs de l’Inserm et d’Inria qui travaillent en collaboration au sein d’Univ. Grenoble Alpes et qui ont développé un programme capable de localiser et de diagnostiquer différents types de tumeurs cérébrales par analyse d’images d’IRM. Ces analyses ont montré des résultats de haute fiabilité avec 100% de localisations exactes et plus de 90% de diagnostics corrects du type de tumeurs. Cette méthode innovante et ses résultats font l’objet d’une étude publiée dans la revue IEEE-TMI.

L’IRM, ou imagerie par résonance magnétique, est la technique d’imagerie médicale de référence dans l’obtention d’images très détaillées du cerveau car elle permet de mettre en évidence de nombreuses caractéristiques des tissus cérébraux.  L’IRM peut produire des images dites quantitatives, c’est-à-dire qui cartographient chacune un paramètre mesurable du cerveau (par exemple le débit sanguin, le diamètre vasculaire…). Bien que la qualité de ces images quantitatives soit plus indépendante du calibrage des appareils de mesure que celle des images classiques obtenues par IRM et qu’elle soit donc plus fiable, ce type de technique est encore peu utilisé en IRM clinique. 

C’est sur des protocoles d’exploitation de ces images quantitatives que travaillent des chercheurs de l’Inserm en collaboration avec une équipe de recherche de d’Inria au sein d’Univ. Grenoble Alpes. Les chercheurs ont combiné différents outils mathématiques innovants, pour apprendre à un programme informatique à analyser les images quantitatives issues d’IRM cérébraux et à diagnostiquer d’éventuelles tumeurs.

Dans un premier temps, le programme a appris à reconnaître les caractéristiques de cerveaux en bonne santé. Confronté ensuite à des images de cerveaux atteints de cancers, il est ainsi devenu capable de localiser automatiquement les régions dont les caractéristiques divergent de celles des tissus en bonne santé et d’en extraire les particularités.

Enfin, pour apprendre à l’intelligence artificielle à discriminer les différents types de tumeurs, les chercheurs lui ont ensuite indiqué le diagnostic associé à chacune des images de cerveaux malades qui lui avaient été présentées.

Afin de tester les capacités du programme à différencier les tissus sains des tissus pathologiques, l’équipe de recherche lui a fourni des images qui lui étaient inconnues, issues tantôt de cerveaux en bonne santé, tantôt de cerveaux malades. Le programme devait indiquer si une tumeur était présente dans ces images et être capable de la caractériser. Et l’intelligence artificielle s’est montrée très bonne élève en réussissant à localiser parfaitement (100%) les lésions et à les diagnostiquer de façon très fiable (plus de 90%).

« Aujourd’hui, l’obtention d’images quantitatives ne correspond pas à ce qui se fait en routine clinique dans les services d’IRM », précise Emmanuel Barbier, chercheur Inserm responsable de l’étude. « Mais ces travaux montrent l’intérêt d’acquérir ce type d’images et éclairent les radiologues sur les outils d’analyse dont ils pourront disposer prochainement pour les aider dans leurs interprétations. »

D’ici là, l’équipe de recherche va s’intéresser aux images les plus pertinentes à acquérir pour diagnostiquer le plus finement et avec la plus grande fiabilité possible les tumeurs cérébrales. Elle va donc poursuivre le développement des outils mathématiques destinés à l’amélioration des capacités d’auto-apprentissage de ce programme ; l’objectif à terme étant de parvenir à étendre le potentiel diagnostique de cette intelligence artificielle à d’autres pathologies cérébrales, telles que Parkinson.

Ces outils de machine learning par IRM quantitative appliqués aux tumeurs cérébrales sont actuellement en cours d’évaluation dans le cadre du Plan Cancer porté par l’Inserm, au sein du Programme Hétérogénéité Tumorale et Ecosystème.

Leur développement dans le cadre du diagnostic de la maladie de Parkinson est également en cours via le projet pluridisciplinaire NeuroCoG sur financement IDEX de l’Université Grenoble Alpes.

Une nouvelle molécule gélifiante pour la culture de neurones en 3D

Posted on by Priscille Rivière

Une équipe pluridisciplinaire de chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier a mis au point un hydrogel permettant de cultiver des cellules souches neurales, les faire se développer et se différencier. Ce biomatériau pourrait apporter de nouvelles perspectives pour l’élaboration de modèles cellulaires du tissu cérébral in vitro ou la reconstruction tissulaire in vivo. Ces travaux sont publiés dans la revue ACS Applied Materials & Interfaces le 14 mai 2018.

Bien que la culture de cellules soit aujourd’hui bien maîtrisée sur une surface en deux dimensions, cela n’est pas représentatif de l’environnement réel des cellules dans un organisme vivant. En effet, dans le tissu cérébral, les cellules sont organisées et interagissent en trois dimensions dans une structure souple. Ainsi, l’objectif principal pour les chercheurs était d’imiter au mieux ce tissu. Ils ont donc mis au point un hydrogel répondant à des critères de perméabilité, de rigidité et de biocompatibilité adaptés et sur lequel ils ont cultivé des cellules souches neurales humaines 1 .

La N-heptyl-galactonamide est une molécule nouvellement synthétisée par ces scientifiques et fait partie d’une famille de gélifiants habituellement connue pour donner des gels instables. Biocompatible, de structure très simple et rapide à produire, cette molécule présente de nombreux avantages. En travaillant sur les paramètres de formation du gel, les chercheurs des laboratoires Interactions moléculaires et réactivité chimique et photochimique (CNRS/Université Toulouse III-Paul Sabatier), Toulouse Neuro Imaging Center (Inserm/Université Toulouse III-Paul Sabatier) et du Laboratoire d’analyse et d’architecture des systèmes du CNRS ont obtenu un hydrogel stable, très peu dense et de très faible rigidité. Il permet ainsi aux cellules souches neurales d’y pénétrer et de s’y développer en trois dimensions.

L’hydrogel présente également un maillage composé de différents types de fibres, les unes droites et rigides ; les autres courbes et flexibles. Cette diversité permet aux neurones de développer un réseau d’interconnexions à courtes et longues distances telles qu’elles sont observées dans le tissu cérébral.

Ce nouveau biomatériau pourrait donc permettre de développer des modèles de tissu cérébral en trois dimensions dont le fonctionnement se rapprocherait des conditions in vivo. À terme, il pourrait être utilisé pour évaluer l’effet d’un médicament ou permettre la transplantation de cellules avec leur matrice dans le cadre de réparations de lésions cérébrales.

 

 1 Les cellules souches neurales sont issues de biopsies de patients (CHU de Toulouse – Pôle Neurosciences). Ces cellules sont capables de se différencier en neurones et en cellules gliales, les principaux types cellulaires du tissu cérébral.

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