Transformation des cellules mammaires tumorales dans le cancer du sein. Crédits : Xavier Coumoul / Inserm/Université de Paris

Comme chaque année, le mois d’octobre est consacré à sensibiliser au dépistage du cancer du sein et à récolter des fonds pour la recherche. Avec plus de 54 000 nouvelles personnes touchées chaque année en France, le cancer du sein est la première cause de décès par cancer chez les femmes. Mieux comprendre le développement de la maladie chez les patientes est un enjeu de taille pour la recherche à l’Inserm, pour en améliorer le diagnostic et optimiser le parcours de soin. Deux publications récentes se sont penchées sur ce sujet.

Un algorithme pour prédire la fatigue sévère dès le diagnostic de cancer du sein

Plus du tiers des femmes traitées pour un cancer du sein déclarent subir une fatigue sévère plusieurs années après le diagnostic. En explorant les données issues de la cohorte CANTO une vaste cohorte de femmes atteintes d’un cancer du sein localisé (stade 1 à 3), des médecins-chercheurs de Gustave Roussy et de l’Inserm ont développé un algorithme prédictif de fatigue sévère qui calcule le score de risque lors du diagnostic de ce cancer.

Il s’agit d’un outil de prévention personnalisée essentiel pour orienter précocement vers des stratégies de prise en charge ciblées.

Les résultats de leur étude ont été publiés dans la revue Journal of Clinical Oncology (JCO).

Mieux comprendre la dissémination des cellules cancéreuses

Dans une publication dans la revue Cell, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Institut Curie, sont parvenus à identifier un des mécanismes à l’œuvre dans la dissémination des cellules cancéreuses des tumeurs mammaires.

Quand les cellules se multiplient et migrent, elles peuvent être comprimées et leur noyau se briser. Ce phénomène entraine des détériorations de leur ADN ce qui facilite la dissémination des cellules cancéreuses. En effet, la compression permet à l’ADN d’entrer en contact avec une enzyme destructrice pour lui, appelée TREX1. La fonction de cette enzyme est normalement de protéger la cellule en détruisant l’ADN des virus qui tenteraient de l’infecter, mais dans ces conditions inhabituelles elle s’attaque à l’ADN de la cellule.

Les scientifiques souhaitent maintenant identifier et tester des molécules qui pourraient bloquer l’activité de cette enzyme.

Dans la maladie d’Alzheimer, deux phénomènes pathologiques cérébraux ont déjà bien été documentés : l’accumulation de peptides béta-amyloïdes et la modification de Tau, une protéine, qui se retrouve sous la forme d’agrégats dans les neurones. © NIH/domaine public

La maladie d’Alzheimer est la forme la plus commune de démence, touchant en France à l’heure actuelle près d’un million de personnes. Elle provoque amnésie mais également aphasie (perte de la faculté de s’exprimer), agnosie (troubles de la reconnaissance des visages, des objets, etc.) et apraxie (difficulté à effectuer certains gestes). De nombreux travaux de recherche sont menés afin de mieux comprendre cette pathologie, d’améliorer la prévention et de retarder son apparition. L’Inserm revient sur deux études récentes ayant fait l’objet de publications scientifiques.

Mieux comprendre la maladie en identifiant les facteurs risques génétiques

En avril 2022, dans la revue Nature Genetics,  une équipe dirigée par le directeur de recherche Inserm Jean-Charles Lambert, a identifié 75 régions du génome associées à la maladie d’Alzheimer. Parmi elles, 42 étaient nouvelles, elles n’avaient encore jamais été impliquées dans la maladie. Une découverte qui a renforcé nos connaissances des mécanismes biologiques impliqués dans la pathologie et permet d’envisager de nouvelles pistes de traitement et de diagnostic.

Prédire la rapidité de l’évolution de la maladie d’Alzheimer pour une meilleure prise en charge du patient

En mars 2022, dans la revue Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, des chercheurs et chercheuses de l’équipe Inserm NIP (Neuroimagerie phamacologique, service hospitalier Frédéric Joliot à Orsay) rapportaient que l’évolution de la maladie d’Alzheimer pouvait être anticipée grâce à une technique d’imagerie spécifique : la Tomographie par Emission de Positons (TEP).

Cette technique permet de détecter in vivo l’accumulation des protéines anormales (tau et amyloïde) ainsi que leur répartition dans le cerveau.

Anticiper l’évolution potentielle des troubles cognitifs permettrait d’améliorer la prise en charge et l’accompagnement des patients en optimisant, par exemple, la conception des essais thérapeutiques en fonction de l’évolution attendue des troubles chez chaque patient.

Ganglion modifié à distance par les facteurs sécrétés par le mélanome, avec une extension du réseau lymphatique (Rouge) et une invasion des lymphocytes B (Violet) dans la zone des lymphocytes T (Vert). Étape précédent la formation des métastases. © Virginie Prod’homme/Inserm

La France connaît des périodes de fortes chaleur ces dernières années, avec des canicules de plus en plus fréquentes entre juin et septembre. L’exposition aux rayons ultraviolets du soleil est la principale cause de cancer de la peau. A chaque exposition, l’action des rayons altère les cellules de la peau. Les cellules disposent de mécanismes d’adaptation qui leur permettent de réparer les dommages qu’elles subissent, mais ils ne sont pas inépuisables : en cas d’expositions brutales et répétées, la peau ne parvient plus à se défendre contre les dégâts causés et des cellules cancéreuses peuvent se développer.

Dans cet article, l’Inserm revient sur les avancées récentes de la recherche sur le cancer de la peau et plus particulièrement sur les récents travaux concernant le mélanome. Considéré comme le plus grave des cancers de la peau, le mélanome représente environ 4 % des cancers de la peau mais il est responsable de 80 % des décès liés à un cancer dermatologique notamment à cause de sa propension à évoluer rapidement vers des stades métastatiques.  En 2018, on estime que le mélanome a touché 15 500 personnes en France et causé 1 980 décès.

Mieux comprendre les mécanismes impliqués

Le mélanome est un cancer de la peau très agressif avec un fort potentiel métastatique. Cette agressivité est en partie due à la plasticité des cellules cancéreuses au cours de la progression métastatique.

Le ganglion lymphatique est souvent le premier tissu envahi par les cellules métastatiques et la première étape vers une dissémination systémique des métastases. Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Cancer Research, des chercheurs de l’unité 1065 Inserm (Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire/Université Côte d’Azur) se sont intéressés plus spécifiquement aux interactions entre les cellules de mélanome et leurs effets sur le ganglion. Selon leurs résultats, les propriétés biomécaniques des ganglions sont modifiées par les facteurs sécrétés par certaines cellules de mélanome : elles induisent la dilatation des ganglions lymphatiques et favorisent l’invasion des cellules tumorales.

Ces travaux suggèrent que cibler certains des mécanismes de reprogrammation précoces du ganglion lymphatique par le mélanome, ou d’autres cancers lymphophiles, pourrait limiter la dissémination métastatique et le risque de rechute des patients.

Identifier des facteurs de risque

L’obésité est associée à un risque accru de développer certains cancers et accroît l’agressivité des tumeurs. Une équipe Inserm (unité 1037 Inserm/CNRS/UTPS) au Centre de recherches en cancérologie de Toulouse a étudié les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ce phénomène dans le cas du mélanome.

Dans une récente publication dans la revue Journal of Investigative Dermatology, elle montre que les adipocytes issus de sujets obèses orchestrent la progression tumorale en réduisant de façon importante l’expression d’un suppresseur de tumeur − la protéine p16 − dans les cellules de mélanome.

La mise en évidence de ce mécanisme conforte l’existence d’une association causale entre l’obésité et un risque accru de développer des mélanomes agressifs. 

© Inserm/Frédérique Koulikoff

La fibromyalgie, ou syndrome fibromyalgique, est une forme de douleur chronique diffuse associée à d’autres symptômes invalidants tels que de la fatigue, des troubles du sommeil et de l’humeur, ou des troubles cognitifs. Entre 1,4 et 2,2 % des Français seraient concernés par cette maladie, mais l’absence de marqueur biologique spécifique rend le diagnostic difficile à poser.

A l’approche de la journée mondiale de la fibromyalgie le 12 mai, l’Inserm revient sur les principales conclusions délivrées à l’occasion de son expertise collective publiée en 2020[1]. Au total, ce sont près de 1 600 documents scientifiques publiés au cours des dix dernières années qui ont été analysés.

Une réalité clinique complexe

La fibromyalgie est une maladie très hétérogène dans son expression clinique avec une grande variabilité dans sa sévérité.

Si elle est avant tout associée à des douleurs chroniques diffuses fluctuantes, une grande majorité des patients souffre aussi de fatigue persistante, de difficultés de concentration et d’attention, et d’un déconditionnement physique (processus psychophysiologique conduisant à l’inactivité physique et au repli sur soi). Jusqu’à 85 % des personnes concernées présentent aussi des symptômes anxiodépressifs et 95 % d’entre eux se plaignent de troubles du sommeil.

Reposant sur des critères cliniques en constante évolution, le diagnostic de la fibromyalgie reste difficile à poser, d’autant qu’aucun biomarqueur n’a pour le moment été identifié. Les résultats des études d’imagerie cérébrale qui ont été réalisées jusqu’à présent sont très variables et ne permettent pas d’aider au diagnostic.

Les recommandations de l’expertise collective

Face à ces divers constats issus de la littérature scientifique, et pour faire face à la réalité clinique complexe de la fibromyalgie, plusieurs recommandations ont été présentées dans l’expertise de l’Inserm :

• La nécessité de favoriser un accompagnement qui s’adapte et qui évolue en fonction des symptômes.
• Une remise en mouvement précoce via une activité physique adaptée. (Un tel programme d’activité physique devra être supervisé régulièrement par un professionnel de santé)
• Prévenir le mésusage médicamenteux, notamment en évitant la prescription d’opioïdes contre les douleurs diffuses (surtout chez les enfants et les adolescents).
• Promouvoir une recherche de qualité : développer et poursuivre des recherches de qualité sur la douleur chronique généralisée, dont la fibromyalgie.

[1] L’Inserm a été sollicité par la Direction générale de la santé pour réaliser une expertise collective afin de disposer d’un bilan des connaissances scientifiques de la fibromyalgie chez l’adulte, mais aussi d’explorer l’existence éventuelle d’un syndrome similaire chez les enfants et les adolescents. Cette expertise a également pour objectif d’émettre des recommandations d’actions et d’établir des priorités de recherche pour mieux comprendre la fibromyalgie et améliorer l’accompagnement des patients.

© Fotalia

700 000 : c’est le nombre de personnes en France qui seraient concernées par le trouble du spectre de l’autisme (TSA). Si les recherches scientifiques pour mieux comprendre le TSA ont largement progressé, en particulier au cours des vingt dernières années, les mécanismes biologiques impliqués et les causes de l’autisme restent encore mal compris.

A l’approche de la Journée mondiale de sensibilisation à l’autisme qui a lieu le le 2 avril, l’Inserm fait un point sur l’évolution ainsi que sur l’état des recherches scientifiques qui tentent de mieux définir les différents facteurs de risque et leur part dans le développement du TSA.

« Exposition aux écrans, une cause de l’autisme, vraiment ? »

Les causes du TSA sont multifactorielles. L’impact d’une vulnérabilité génétique, vraisemblablement multigénique, a pu être mis en évidence dans différents travaux. Par ailleurs, des facteurs de risques environnementaux sont aujourd’hui étudiés et joueraient aussi un rôle, même s’il reste encore du travail pour bien les caractériser.

La recherche tente actuellement de mieux définir ces différents facteurs de risque et leur part dans le développement des troubles mais aussi de déterminer comment ils se combinent. Dans son récent article « Exposition aux écrans, une cause de l’autisme, vraiment ? », Canal Détox fait le point sur ce que l’on sait à l’heure actuelle et sur les enjeux de la recherche dans les années à venir.

On estime à 1,5 million le nombre de Françaises qui seraient atteintes d’endométriose. Ce chiffre est sans doute sous-estimé car bien que fréquente, cette maladie gynécologique demeure encore mal repérée. En effet, les connaissances sur l’endométriose par les professionnels de santé restent insuffisantes et les retards de diagnostic importants. A l’Inserm, des équipes de recherche travaillent depuis plusieurs années pour mieux appréhender la maladie et améliorer la vie des patientes touchées par des douleurs souvent invalidantes, causes de fatigue, de dépression, ou d’anxiété. 

A l’approche de la 18^ème semaine européenne de prévention et d’information sur l’endométriose qui se déroulera du 7 au 13 mars, l’Inserm fait un point sur les travaux de recherche en cours et sur le nouveau souffle donné à la recherche avec l’annonce d’une stratégie nationale de lutte contre l’endométriose, dans laquelle l’Inserm s’est vu confier un rôle clé.

Qu’est-ce que l’endométriose ?

L’endométriose est une maladie caractérisée par la présence anormale, en dehors de la cavité utérine, de fragments de tissu semblable à celui de la muqueuse de l’utérus. Ces fragments vont s’implanter et proliférer sur de nombreux organes sous l’effet de stimulations hormonales.  Les principaux symptômes sont des douleurs (douleurs pelviennes notamment, surtout pendant les règles) et, dans certains cas, une infertilité.

L’approche épidémiologique : l’étude de cohorte ComPaRe-Endométriose

Plusieurs projets de recherche en épidémiologie sont actuellement en cours en France sous l’impulsion de l’Inserm à travers l’équipe de Marina Kvaskoff, épidémiologiste à l’Inserm. Parmi ceux-ci, une cohorte de patientes dédiée à l’étude de l’endométriose mise en place depuis 2018 : la cohorte ComPaRe-Endométriose.

Celle-ci compte actuellement des milliers de patientes (environ 12 000) atteintes d’endométriose et/ou d’adénomyose[1]. Deux analyses en cours ont déjà permis d’obtenir de premiers résultats.

Une première analyse s’est intéressée au délai de diagnostic de la maladie, c’est-à-dire au temps écoulé entre l’apparition des premiers symptômes et l’obtention d’un diagnostic d’endométriose ou d’adénomyose, avec l’objectif de décrire les facteurs associés à un délai plus ou moins important.

Les résultats préliminaires font état d’un délai de diagnostic de 10 ans en moyenne dans une analyse portant sur plus de 5500 patientes. L’âge, un niveau socioéconomique plus faible, le fait d’avoir un indice de masse corporel plus élevé, ou d’autres pathologies chroniques en plus de l’endométriose étaient associés à un délai de diagnostic plus long.

Cette étude, actuellement en cours, permettra d’identifier les profils de patientes ayant un délai un délai de diagnostic plus long et ainsi mener des actions ciblées pour améliorer la prise en charge de la maladie.

Le groupe de recherche s’est parallèlement intéressé à la prise en charge des patientes dans un sous-échantillon de 1000 patientes. La question « Si vous aviez une baguette magique, que changeriez-vous dans votre prise en charge ? » a été posée aux participantes de la cohorte.

Les 3 thèmes les plus importants identifiés dans cette étude étaient :

• améliorer la connaissance et la reconnaissance de l’endométriose par les soignants,
• mettre fin aux violences médicales (c’est-à-dire d’affirmer que les symptômes sont d’origine psychologique, mettre fin à des positions paternalistes ou infantilisantes),
• améliorer la prise en charge des symptômes et soins spécifiques à l’endométriose (soit une meilleure gestion des douleurs, de l’infertilité et des problèmes liés à la vie sexuelle).

Les résultats de cette étude pourraient être utiles pour concevoir une meilleure prise en charge de l’endométriose en tenant compte du point de vue des patientes.

L’approche génétique : Comparaison génétique dans une même famille

Sous la supervision du directeur de recherche Inserm Daniel Vaiman, des chercheurs et chercheuses à l’Institut Cochin tentent de mieux comprendre les prédispositions génétiques de la maladie.

Une étude en cours vise à identifier les gènes impliqués dans l’endométriose en comparant entre porteuses d’endométrioses et candidats sains, les mutations ou variations génétiques qui seraient similaires et/ou différentes. Cette analyse est rendue possible grâce à la collecte d’ADN par prélèvement salivaire ou prise de sang d’une dizaine de familles présentant au moins un diagnostic d’endométriose. Actuellement, 35 individus ont participé à cette analyse appartenant à 10 familles avec des cas d’endométriose.

Immunologie : contrôler la réaction des cellules de l’immunité

Plusieurs équipes de recherche de l’Inserm sont mobilisées pour identifier les mécanismes d’initiation de l’endométriose et s’intéressent à ce titre à la réaction du système immunitaire.

Le groupe de recherche toulousain dirigé par Julie Tabiasco^[2], chercheuse en immunologie et spécialiste du microenvironnement tissulaire dans l’équipe du Dr Nabila Jabrane-Ferrat, est parvenue à reproduire en préclinique un modèle d’endométriose (souris) avec l’objectif de trouver un traitement pouvant permettre d’empêcher l’implantation des lésions. Les chercheurs ont ainsi pu cibler une molécule qui permet de déclencher une réponse immunitaire spécifique à l’endométriose.

Une telle réponse pourrait à terme permettre l’élimination des fragments de tissus qui se développent en dehors de la cavité utérine, caractéristiques de l’endométriose.

L’Inserm, un acteur clé de la recherche sur l’endométriose

En janvier 2022, le président de la République a annoncé le lancement de la stratégie nationale de lutte contre l’endométriose. Afin de placer la France aux avant-postes de la recherche et de l’innovation sur l’endométriose, le 1er comité de pilotage de cette stratégie nationale qui s’est tenu le 14 février 2022, a confié à l’Inserm la mise en place d’un programme et équipement prioritaire de recherche (PEPR) doté de plus de 20 millions d’euros sur cinq ans. Il regroupera l’ensemble des meilleurs chercheurs de toutes les disciplines pouvant intervenir dans le champ de l’endométriose.  

[1] L’adénomyose est usuellement définie comme étant de l’endométriose interne à l’utérus. 

[2] UMR 1291 Institut Toulousain des maladies infectieuses