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Prix Inserm 2011 : La persévérance à l’honneur

Pour la douzième année consécutive, la cérémonie des Prix de l’Inserm récompensera, le 6 décembre prochain au Collège de France, sept chercheurs et ingénieurs de recherche. Zoom sur les lauréats du Grand Prix, du Prix international et du Prix d’honneur.

Alain Prochiantz, Grand Prix : Un chercheur intuitif et acharné

Copyright Inserm, P.Latron - Alain Prochiantz, Grand Prix Inserm 2011

© Inserm, P.Latron – Alain Prochiantz, Grand Prix Inserm 2011

Le lauréat de la plus haute distinction décernée par l’Inserm est un authentique érudit. Titulaire de la chaire « Processus morphogénétiques » du Collège de France, le neurobiologiste Alain Prochiantz a en effet toujours nourri ses réflexions et ses recherches de la lecture des auteurs classiques de la biologie, de celle aussi de nombreux philosophes et écrivains. L’écriture, en particulier de pièces de théâtre avec le metteur en scène Jean-François Peyret, est aussi pour lui une véritable source d’inspiration (cf. encadré).

En 1991, alors directeur de recherche au CNRS, il émet l’hypothèse que la forme des neurones du cerveau est régulée génétiquement par l’action d’ « homéoprotéines » (1) ces mêmes protéines qui déterminent l’ensemble du plan d’organisation d’un être vivant. Une expérience révèle alors des résultats inattendus : ces protéines sont capables de migrer d’une cellule vers une autre qui traduit alors directement cette information en décisions touchant sa physiologie ou son développement. Il faudra quinze ans à Alain Prochiantz pour démontrer in vivo la réalité de cette voie de signalisation inédite. Des recherches qui ont des conséquences en physiopathologie et sont à l’origine du fructueux champ pharmaceutique des vecteurs peptidiques, sortes de véhicules facilitant le transport d’agents thérapeutiques à l’intérieur des cellules.

Alain Prochiantz, ancien élève de l’Ecole normale supérieure, membre de l’Académie des sciences depuis 2003, étudie désormais les fonctions de ces homéoprotéines et de leur transfert : guidage axonal, régionalisation du système nerveux, plasticité du cortex cérébral, protection contre la dégénérescence neuronale ou étiologie des maladies neurologiques et psychiatriques.
Tenace et toujours exigeant, Alain Prochiantz est l’homme des chemins inexplorés.

Un spectacle de Jean François Peyret et Alain Prochiantz

« Ex vivo/In vitro » : du 17 novembre au 17 décembre au théâtre de la Colline.
Qu’est-ce qu’engendrer, être engendré, d’où viennent les enfants ? Les nouvelles méthodes de procréation relancent les questions qui n’ont jamais lâché l’humanité. Après /Tournant autour de Galilée/ et /Les Variations Darwin,/ Jean-François Peyret et Alain Prochiantz continuent de croiser avec ludisme et humour l’imaginaire du théâtre et celui de la science, et reprennent la question « naître ou ne pas naître », là où ils l’avaient laissée.
Extrait du site https://www.colline.fr/fr/spectacle/ex-vivo-vitro

Susan Gasser, Prix International : Le goût de l’abstraction

Inserm, P. Latron - Susan Gasser, Prix International Inserm 2011

© Inserm, P. Latron – Susan Gasser, Prix International Inserm 2011

Originaire d’une petite ville des Etats-Unis, Susan Gasser est convaincue qu’il faut traduire le monde en langue mathématique. La biologiste décrypte les mouvements intracellulaires à partir d’outils statistiques et informatiques innovants. En 2001, son équipe parvient à filmer par microscopie à haute résolution le mouvement des gènes dans le noyau d’une cellule de levure. Une première ! Ces résultats et l’étude du lien entre les lésions et les erreurs de positionnement chromosomique aident à mieux comprendre le vieillissement et le cancer.

Susan Gasser est très attachée à l’Europe et à la France, qu’elle a découverte étudiante lors d’un séjour décisif près de Nice : c’est là qu’elle a décidé de devenir biologiste. Après un doctorat à l’Université de Chicago, elle suit, en 1979, son futur mari en Suisse. Elle y mène une impressionnante carrière : directrice d’un laboratoire de biologie à l’Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), professeur à l’Université de Genève, puis, en 2004, directrice du prestigieux Institut Friedrich Miescher de Bâle. Ses recherches actuelles portent principalement sur la dynamique de réparation de l’ADN et sur les processus épigénétiques (2) impliqués dans la différenciation cellulaire.

Ethel Moustacchi, Prix d’honneur : Une aventurière engagée

Copyright Inserm, P. Latron - Ethel Moustacchi, Prix d’honneur Inserm 2011

© Inserm, P. Latron – Ethel Moustacchi, Prix d’honneur Inserm 2011

Jusqu’en 1985, Ethel Moustacchi analyse, sur des levures, les mécanismes biologiques de lésion et de réparation de l’ADN. Elle s’intéresse aux cellules humaines en culture. Elle fait ainsi des découvertes majeures sur les facteurs génotoxicologiques qui prédisposent au cancer. Elle consacre plus de dix ans à l’anémie de Fanconi (3) et lance l’alerte qui permettra de réduire fortement l’usage des psoralènes – des génotoxiques – en dermatologie et dans les crèmes à bronzer. Aujourd’hui conseillère scientifique pour le Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives, elle milite pour le développement de la recherche sur les effets sanitaires des faibles doses de rayonnements ionisants sur les travailleurs du nucléaire et les professionnels de santé.

Quatre autres chercheurs et ingénieurs de recherche ont été honorés : Pierre Léopold (4) (Prix Recherche) pour ses travaux fondamentaux sur le système drosophile ; Geneviève de Saint Basile (5) (Prix Recherche), dont les découvertes sur le système immunitaire relient recherche clinique et fondamentale ; Frédéric Fiore (6) (Prix Innovation), responsable technique d’une plate-forme originale de création de souris OGM ; Claude Delpuech (7) (Prix Innovation), qui conduit le département de magnétoencéphalographie du CERMEP (8) à Lyon.

Notes :
(1) Homéoprotéines : facteurs de transcription qui régulent l’expression de gènes impliqués dans la morphogenèse.
(2) Processus épigénétiques : processus par lesquels l’environnement et l’histoire individuelle influent sur l’expression des gènes.
(3) Anémie de Fanconi : maladie génétique rare touchant la moelle osseuse qui ne parvient plus à produire suffisamment de cellules sanguines.
(4) UMR6543 Institut de signalisation, biologie du développement et cancer, Université Nice Sophia-Antipolis
(5) Unité 768 Inserm/Paris 5, Développement normal et pathologique du système immunitaire, hôpital Necker-Enfants malades
(6) Unité 631 Inserm/Aix-Marseille 2, Plateforme KO-KI Booster, Centre immunologique Marseille-Luminy (CIML)
(7) Unité 1028 Inserm/Lyon 1-Claude-Bernard, Centre de recherche en neurosciences de Lyon
(8) Centre d’étude et de recherche multimodal et pluridisciplinaire en imagerie du vivant

Signature d’un accord-cadre entre les membres fondateurs de l’AIRD

Le Cirad, le CNRS, la CPU, l’Inserm, l’Institut Pasteur et l’IRD, membres fondateurs de l’Agence inter-établissements de recherche pour le développement (AIRD), ont signé, le 10 novembre 2011, un accord-cadre de coopération. Ils pérennisent et renforcent ainsi leur engagement en faveur de la recherche pour le développement.

Renforcer l’engagement par un accord-cadre

Ayant fait preuve de leur motivation sur la nécessité d’agir collectivement sur les questions de recherche pour le développement, les six membres fondateurs de l’AIRD ont souhaité pérenniser et renforcer leur engagement en concluant un accord-cadre, pour une durée de trois ans. Ce dernier a ainsi été signé le 10 novembre 2011, par Gérard Matheron, Président du Cirad, Alain Fuchs, Président du CNRS, Louis Vogel, Président de la CPU, André Syrota, Président Directeur général de l’Inserm, Alice Dautry, Directrice générale de l’Institut Pasteur et Michel Laurent, Président de l’IRD. Regroupés au sein d’un Comité de coordination, les partenaires contribueront à la réflexion stratégique de l’agence, à la programmation des activités et à la mutualisation des moyens (humains, financiers, infrastructures scientifiques, expertise…).

Une agence d’objectifs, de programmes et de moyens

Créée en 2006, l’AIRD compte six membres fondateurs : le Cirad, le CNRS, la CPU, l’Inserm, l’Institut Pasteur et l’IRD. Désormais intégrée au sein de l’IRD (décret n°2010-594 du 3 juin 2010), elle a vocation à mobiliser, animer et coordonner les organismes et établissements de recherche et d’enseignement supérieur français sur toute question de science pour le développement, afin de co-construire une société de la connaissance au sud.

Ses champs d’action sont :

  • la recherche, pour faire avancer les connaissances et obtenir un réel impact au sud
  • la formation et le renforcement des capacités scientifiques
  • l’innovation, pour assurer la meilleure valorisation culturelle, économique et sociétale des résultats de recherche au Sud, la meilleure coordination de la recherche et la mise en place de moyens mutualisés


Agence d’objectifs
, l’AIRD recueille les problématiques et attentes du sud tant à partir de ses réseaux au sud qu’en s’appuyant sur son Conseil d’orientation, composé à parité Nord-Sud. Elle utilise ces attentes pour générer des programmes « Sud » dans les feuilles de route programmatiques françaises, voire européennes, des organismes de recherche et des agences de financement de la recherche.

Agence de programmes, l’AIRD apporte un soutien à l’ingénierie des grands programmes de recherche réalisés en partenariat Nord-Sud, en particulier en contribuant à assurer le tour de table financier. Elle a vocation à porter les grands programmes de recherche régionaux, multi-organismes et multithématiques, tels la Grande Muraille Verte (Afrique), Guyamaz (Brésil) ou la gestion des centres de recherche et de veille en matière de santé. Elle agit pour réaliser des programmes ou remplir des missions pour le compte de ses deux ministères de tutelles (recherche et affaires étrangères), telle la coordination des actions des organismes français de recherche pour l’aide à la reconstruction du système de recherche en Haïti. Elle procède en coordonnant des projets ou programmes et en gérant des appels d’offre.

Agence de moyens, l’AIRD dispose de la capacité à mobiliser les forces scientifiques françaises, en premier lieu celles de ses membres fondateurs, dont les équipes actives au Sud regroupent de l’ordre de 7000 personnes. Elle s’appuie aussi sur les implantations au sud de ses membres fondateurs, laboratoires, observatoires, stations satellitaires, centres de documentation… Elle dispose de représentants institutionnels installés dans les pays du Sud, au plus près des partenaires et à l’écoute de leurs besoins, qui :

  • assurent la liaison entre les acteurs locaux de la science, organismes ou ministères, et l’AIRD
  • apportent un soutien aux travaux réalisés par l’AIRD et ses membres ;
  • contribuent à faire remonter les problématiques et attentes du sud ;
  • suivent les axes et programmes du partenariat ;
  • sont garants de l’application régionale de la politique de l’AIRD et de la mise en œuvre des programmes en partenariat.


Le Cirad

Le Centre de coopération internationale en recherche agronomique pour le développement est le centre de recherche français qui répond, avec les pays du Sud, aux enjeux internationaux de l’agriculture et du développement. Il produit et transmet, en partenariat avec ces pays, de nouvelles connaissances, pour accompagner le développement agricole et contribuer au débat sur les grands enjeux mondiaux de l’agronomie. Le Cirad concentre ses recherches autour de 6 axes scientifiques prioritaires, partagés et développés dans de nombreux dispositifs de recherche à travers le monde, qui s’adossent à 12 directions régionales. Le Cirad emploie 1 800 agents, dont 800 ingénieurs chercheurs. Son budget s’élève à 214 millions d’euros dont les deux tiers proviennent de l’Etat français. www.cirad.fr

Le CNRS
Le Centre national de la recherche scientifique est un organisme public de recherche (Etablissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la tutelle du Ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche). Il produit du savoir et met ce savoir au service de la société. Avec plus de 34 000 personnes (dont 25 630 statutaires – 11 450 chercheurs et 14 180 ingénieurs, techniciens et administratifs), un budget primitif pour 2011 de 3,204 milliards d’euros dont 677 millions d’euros de ressources propres, une implantation sur l’ensemble du territoire national, le CNRS exerce son activité dans tous les champs de la connaissance, en s’appuyant sur plus de 1100 unités de recherche et de service. Des chercheurs éminents ont travaillé, à un moment ou à un autre de leur carrière, dans des laboratoires du CNRS. Avec 17 lauréats du prix Nobel et 11 de la Médaille Fields, le CNRS a une longue tradition d’excellence. www.cnrs.fr/

La CPU
Définie dans le code de l’Education, la Conférence des présidents d’université (CPU) rassemble les dirigeants des universités, des instituts nationaux polytechniques, des écoles normales supérieures, de grands établissements, et des pôles de recherche et d’enseignement supérieur (PRES). Depuis 40 ans, elle représente et défend les intérêts des établissements qu’elle regroupe. Véritable acteur du débat public sur toutes les questions universitaires, la CPU est force de proposition et de négociation auprès des pouvoirs publics, des différents réseaux de l’enseignement supérieur et de la recherche, des partenaires économiques et sociaux et des institutions nationales et internationales. Dans un contexte de profondes mutations du secteur de l’enseignement supérieur et de la recherche, la CPU a également un rôle de soutien aux présidents dans leurs nouvelles missions et de promotion de l’Université française et de ses valeurs. www.cpu.fr

L’Inserm
Créé en 1964, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du Ministère de l’Enseignement supérieur et de la recherche et du ministère de la Santé. Ses chercheurs ont pour vocation l’étude de toutes les maladies, des plus fréquentes aux plus rares, à travers leurs travaux de recherches biologiques, médicales et en santé des populations. L’Inserm soutient plus de 300 laboratoires répartis sur le territoire français. L’ensemble des équipes regroupe près de 13 000 chercheurs, ingénieurs, techniciens, gestionnaires…Afin de consolider son rôle de premier plan dans la recherche clinique, l’Institut privilégie la mise en place d’infrastructures dédiées à la recherche clinique et la promotion d’essais cliniques toujours plus innovants. L’Inserm est membre fondateur d’Aviesan, l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé. www.inserm.fr

L’Institut Pasteur
Centre de recherche biomédicale de renommée internationale, l’Institut Pasteur créé en 1887 par Louis Pasteur, est une fondation privée reconnue d’utilité publique. Il a pour mission de contribuer à la prévention et à la lutte contre les maladies, en France et dans le monde, par la recherche scientifique et médicale, l’enseignement et des actions de santé publique. Près de 2600 personnes travaillent sur son campus à Paris. Parallèlement à des recherches sur le fonctionnement du vivant, une grande partie de ses travaux est consacrée à l’étude des maladies infectieuses, de maladies génétiques, neuro-dégénératives ou de certains cancers. L’Institut Pasteur est au cœur d’un Réseau international qui regroupe 32 instituts sur les 5 continents. Depuis sa création, 10 chercheurs ont reçu le Prix Nobel de Physiologie ou Médecine. www.pasteur.fr ; www.aiderpasteur.fr

L’IRD
Etablissement public français à caractère scientifique et technologique, l’Institut de Recherche pour le Développement déploie ses activités à l’international depuis son siège, à Marseille, et ses deux centres métropolitains de Montpellier et de Bondy. Grâce à son action de recherche, de formation et d’innovation en partenariat, il rayonne dans plus d’une cinquantaine de pays en Afrique, sur le pourtour méditerranéen, en Asie, en Amérique latine et en outre-mer. Fondés sur l’interdisciplinarité, les projets menés conjointement traitent de questions cruciales pour les Suds : maladies tropicales et de civilisation, relations entre santé et environnement, changements climatiques, ressources en eau, sécurité alimentaire, écosystèmes tropicaux et méditerranéens, risques naturels, pauvreté, vulnérabilité et inégalités sociales, migrations, évolution du marché du travail…www.ird.fr

Les cellules dendritiques contrôlent la porte d’entrée des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques

Les cellules dendritiques, sentinelles du système immunitaire (découvertes en 1973 par Ralph Steinman, Prix Nobel de Médecine 2011), jouent un rôle essentiel dans le mécanisme de fabrication des vaisseaux sanguins HEV, véritables portes d’entrée des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques, les tissus enflammés et les tumeurs cancéreuses. C’est ce que viennent de montrer Christine Moussion et Jean-Philippe Girard (1), chercheurs à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier). Ces travaux (2) sont publiés en ligne par la revue Nature le 13 novembre 2011. Mieux connaître ces mécanismes pourrait conduire à des applications importantes pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques et du cancer.

Afin de lutter contre les infections virales et bactériennes, les lymphocytes, globules blancs circulants dans le sang, s’acheminent vers les ganglions lymphatiques (3). Ils pénètrent dans les ganglions grâce à un type particulier de vaisseaux sanguins, appelés HEV. Ces vaisseaux HEV constituent des portes d’entrée très efficaces puisque l’on estime que dans l’organisme, à chaque seconde au moins 5 millions de lymphocytes entrent dans les ganglions via les vaisseaux HEV.

Depuis plusieurs années, l’équipe de Jean-Philippe Girard, directeur de recherche Inserm, s’efforce de mieux comprendre comment un vaisseau sanguin normal se transforme en vaisseau HEV (et vice versa). En étudiant les cellules présentes au voisinage des vaisseaux HEV, les chercheurs toulousains viennent de mettre en évidence le rôle fondamental des cellules dendritiques dans la fabrication des vaisseaux HEV. Grâce à de longs prolongements, ces cellules de forme étoilée entrent en contact avec les vaisseaux sanguins afin de leur délivrer un signal indispensable à leur transformation en vaisseaux HEV. Sous l’action des cellules dendritiques, les vaisseaux sanguins qui constituaient une barrière infranchissable pour les lymphocytes deviennent alors capables de les faire entrer massivement dans les ganglions lymphatiques. Ce processus est un élément nécessaire à la surveillance immunitaire de l’organisme.

Visualisation en microscopie multiphotonique d’un vaisseau sanguin HEV (en vert) dans un ganglion lymphatique. Les autres vaisseaux sanguins du ganglion sont colorés en rouge. Les vaisseaux HEV permettent l’entrée dans le ganglion des lymphocytes circulant dans le sang.

© Jean-Philippe Girard – IPBS (CNRS/Université de Toulouse) – Visualisation en microscopie multiphotonique d’un vaisseau sanguin HEV (en vert) dans un ganglion lymphatique. Les autres vaisseaux sanguins du ganglion sont colorés en rouge. Les vaisseaux HEV permettent l’entrée dans le ganglion des lymphocytes circulant dans le sang.

En effet, les cellules dendritiques connues comme les sentinelles du système immunitaire, sont chargées de collecter et de présenter les antigènes étrangers provenant de virus, de bactéries ou de cellules cancéreuses, aux lymphocytes T. En contrôlant aussi l’accès des lymphocytes aux ganglions via les vaisseaux HEV, les cellules dendritiques vont permettre la rencontre entre les lymphocytes et les antigènes étrangers contre lesquels ils sont dirigés. Les cellules dendritiques jouent ainsi un nouveau rôle essentiel dans le système immunitaire, rôle insoupçonné jusqu’alors.

Les chercheurs ont également étudié les mécanismes mis en jeu dans le dialogue entre les cellules dendritiques et les vaisseaux HEV. Une meilleure connaissance de ces mécanismes pourrait avoir des applications importantes pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques et du cancer.

En effet, des vaisseaux HEV apparaissent dans la plupart des maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn, dermatite atopique, psoriasis, asthme, …) et contribuent à l’inflammation du tissu. Bloquer la fabrication des vaisseaux HEV permettrait donc de diminuer l’inflammation. A l’inverse, dans le cancer, les vaisseaux HEV ont un effet bénéfique car ils facilitent l’entrée dans les tumeurs des lymphocytes tueurs.

Mieux comprendre les mécanismes de fabrication des vaisseaux HEV pourrait permettre d’augmenter la quantité de ces vaisseaux dans les tumeurs afin d’améliorer l’éradication des cellules cancéreuses par les cellules tueuses.

Notes
(1) Directeur de recherche Inserm.
(2) Ces travaux ont bénéficié du soutien financier de la Ligue Nationale Contre le Cancer (Equipe Labellisée Ligue 2009), et de l’Association pour la Recherche contre le Cancer (ARC) et de la Fondation RITC (bourses doctorale et post-doctorale).
(3) Les ganglions lymphatiques sont le lieu de prolifération et de différenciation des cellules immunitaires. Les vaisseaux lymphatiques amènent un antigène (souvent issu d’un pathogène), du tissu jusqu’aux ganglions, permettant ainsi d’entraîner une réponse immunitaire spécifique en activant les lymphocytes T et B.

Hépatite alcoolique sévère: une combinaison de deux traitements efficace

Une étude multicentrique française coordonnée par le service d’Hépato-Gastroentérologie du CHU d’Amiens et l’équipe de recherche Inserm 24 « Alcoolisation précoce et vulnérabilité à la dépendance » (Université de Picardie), démontre l’efficacité d’un traitement associant un anti-oxydant et un anti-inflammatoire, chez 174 patients atteints d’hépatite alcoolique sévère. Leurs travaux sont publiés dans la revue The New England Journal of Medicine datée du 10 novembre 2011.

L’hépatite alcoolique aiguë sévère est une des formes les plus graves de la maladie alcoolique du foie, touchant des personnes ayant une consommation excessive et chronique d’alcool, généralement supérieure à 50 grammes d’alcool par jour (5 verres) pendant plus de 3 à 6 mois. La maladie est caractérisée par une défaillance du foie (une insuffisance hépatique) et une jaunisse intense (ictère), pouvant conduire à un coma par défaillance du foie (une encéphalopathie hépatique), puis de 40 à 45% de décès dans les 6 premiers mois. Le traitement de référence associe l’arrêt de la consommation d’alcool (abstinence alcoolique) et de la cortisone (corticothérapie de 1 mois), en raison du caractère très inflammatoire de la maladie. Malgré ce traitement, 30 à 35 % des malades ayant une hépatite alcoolique aiguë sévère meurent encore au terme d’un suivi de 6 mois, car le traitement par la cortisone reste insuffisant.

Le but de l’étude coordonnée par le Professeur Nguyen-Khac (CHU Amiens et Equipe de recherche Inserm) a été d’associer un traitement anti oxydant avec le traitement anti inflammatoire classique, compte tenu du déficit fréquent en capacité anti-oxydante du foie alcoolique déjà documenté, associé à l’inflammation. Les résultats montrent une amélioration de la survie des patients souffrant d’une hépatite alcoolique aiguë sévère et ayant reçu les 2 médicaments, avec significativement moins de décès à 1 mois de traitement par rapport au groupe ayant reçu la cortisone seule. La tolérance du traitement était bonne. Le nouveau médicament (N-acétylcystéine) est une très ancienne molécule, utilisée dans les hépatites dues à certains médicaments tels que le paracétamol, ou comme mucolytique pour fluidifier les sécrétions bronchiques, avec un coût très faible.

Ces résultats améliorent le pronostic vital de l’hépatite alcoolique aiguë sévère.

Effacer les marques de vieillissement des cellules : c’est possible

L’équipe AVENIR Inserm « Plasticité génomique et vieillissement » dirigée par Jean Marc Lemaitre, chargé de recherche Inserm à l’Institut de génomique fonctionnelle (Inserm/CNRS/Université de Montpellier 1 et 2), vient de parvenir à rajeunir des cellules de donneurs âgés, vieilles de plus de 100 ans. Ces cellules âgées, reprogrammées in vitro en cellules souches pluripotentes (iPSC pour « Induced pluripotent stem cells ») ont retrouvé leur jeunesse et les caractéristiques des cellules souches embryonnaires (hESC): elles peuvent se différencier à nouveau en cellules de tous types après une véritable cure de « jouvence ». Ces résultats constituent une avancée significative pour la recherche sur les cellules iPSC et une nouvelle étape vers la médecine régénérative. Les résultats sont publiés dans la revue Genes & Development datée du 1er novembre 2011.


© Inserm/Disc/ F.Koulikoff/F.Launay – Figure 1: Differenciation cellulaire

Les cellules souches embryonnaires humaines (hESC) sont des cellules « à tout faire » qui sont indifférenciées. Par leurs divisions, elles assurent la mise en place de toutes les cellules adultes différenciées de l’organisme (neurones, cellules cardiaques, cellules de peau, cellules du foie…cf. figure 1).

Depuis 2007, quelques équipes de recherche dans le monde sont capables de reprogrammer des cellules adultes humaines en cellules souches pluripotentes (iPSC), qui présentent des caractéristiques et un potentiel similaires aux cellules souches embryonnaires humaines (hESC). Cette reprogrammation (cf. figure 1 ci-contre en rouge), offre la possibilité de reformer tous les types cellulaires de l’organisme en dehors des contraintes éthiques liées à l’utilisation de cellules souches de type embryonnaires. Jusqu’alors, les résultats de recherches publiés montraient que la sénescence, point ultime du vieillissement cellulaire, restait une limite à l’utilisation de cette technique pour des applications thérapeutiques chez des patients âgés.

Aujourd’hui, Jean Marc Lemaitre, chargé de recherche à l’Inserm et son équipe, viennent de franchir cette limite. Les chercheurs sont parvenus à rajeunir des cellules de donneurs âgés, jusqu’à plus de 100 ans, et ont ainsi démontré la réversibilité du processus du vieillissement cellulaire.
Pour ce faire, ils ont utilisé une stratégie adaptée qui consiste à reprogrammer des cellules, grâce à un « cocktail » spécifique de 6 facteurs génétiques tout en effaçant les marques du vieillissement. Les chercheurs ont montré que les cellules souches iPSC obtenues ont alors la capacité de reformer tous les types cellulaires de l’organisme. Elles possèdent des caractéristiques physiologiques de cellules « jeunes », tant du point de vue de leur capacité proliférative que de leur métabolisme cellulaire.

Un cocktail de 6 facteurs génétiques…


© Inserm/Disc/F.Koulikoff/F.Launay – Figure 2 : reprogrammation de cellules sénescentes âgées

Les chercheurs ont d’abord multiplié des cellules de la peau (fibroblastes) d’un donneur de 74 ans pour atteindre la sénescence caractérisée par l’arrêt de la prolifération des cellules. Ils ont ensuite procédé à la reprogrammation in vitro de ces cellules. Dans cette étude, Jean Marc Lemaitre et son équipe ont d’abord confirmé que cela n’était pas possible avec le lot de 4 facteurs génétiques classiquement utilisé (OCT4, SOX2, C MYC et KLF4) et ont ajouté 2 facteurs supplémentaires (NANOG et LIN28) qui ont permis de franchir cette barrière (cf. figure 2).

Grâce à ce nouveau « cocktail » de 6 facteurs, les cellules sénescentes, reprogrammées en cellules souches pluripotentes iPSC fonctionnelles, réacquièrent les caractéristiques de cellules souches pluripotentes de type embryonnaires. En détail, elles ont retrouvé leur capacité d’autorenouvellement et leur potentiel de différentiation d’antan, ne conservant aucune trace de leur vieillissement antérieur.

Pour vérifier les caractéristiques « rajeunies » de ces cellules, les chercheurs ont testé le processus inverse. Les cellules iPSC rajeunies ont été à nouveau différenciées en cellules adultes (cf. figure 1) et comparées aux cellules âgées d’origine ainsi qu’à celles obtenues à partir de cellules souches pluripotentes de type embryonnaires (hESC). « Les marqueurs de l’âge des cellules ont été effacés et les iPSC, que nous avons obtenues peuvent produire des cellules fonctionnelles, de tous types avec une capacité de prolifération et une longévité accrues », explique Jean Marc Lemaitre qui dirige l’équipe AVENIR de l’Inserm.

…testé sur des cellules âgées de plus de 100 ans


© Inserm – Cure de jouvence pour cellules par Jean Marc Lemaitre

Les résultats obtenus ont conduit l’équipe de recherche à tester le cocktail sur des cellules plus âgées de 92, 94, 96 jusqu’à 101 ans. « Notre stratégie a fonctionné sur les cellules de centenaires. L’âge des cellules n’est définitivement pas une barrière à la reprogrammation », conclut-il. « Ces travaux ouvrent la voie à l’utilisation thérapeutique des iPS à terme, en tant que source idéale de cellules adultes tolérées par le système immunitaire, pour réparer des organes ou des tissus chez des patients âgés », ajoute le chercheur.
Ce travail a fait l’objet d’une demande de brevet auprès d’Inserm Transfert.

Pourquoi le virus de la rougeole est-il si contagieux ?

Une collaboration internationale impliquant l’Inserm (Unité Inserm 891 « Centre de recherche en cancérologie de Marseille ») a permis de comprendre comment le virus de la rougeole quitte un organisme infecté pour contaminer un nouvel individu. Les chercheurs ont identifié un récepteur clé, localisé au niveau de la trachée, permettant au virus de propager très rapidement l’infection d’un organisme à l’autre et ce par voie aérienne. Ce récepteur appelé nectine-4 est également connu pour être un biomarqueur de certains cancers. Ces travaux font l’objet d’une lettre dans la revue Nature datée du 2 novembre 2011.

Le virus de la rougeole est un des pathogènes humains les plus contagieux et peut entraîner de graves complications, parfois mortelles. Il est transmis d’hôte à hôte principalement par voie aérienne (postillons, éternuements…). Ce phénomène est à l’origine de la propagation rapide de ce virus dans les populations à risque (non ou mal vaccinées) et interfère avec les programmes mondiaux de vaccination visant à l’éradiquer. Ainsi, on dénombre plus de 10 millions d’enfants malades et 120 000 décès par an dans le monde. La France est également confrontée à une épidémie de rougeole préoccupante. Alors qu’une quarantaine de cas seulement étaient déclarés chaque année en 2006 et 2007, on assiste, depuis 2008 à une nette augmentation (déjà 14 600 cas recensés depuis le début de l’année 2011) (1).

La découverte rapportée dans la revue Nature explique pourquoi ce virus se propage si rapidement. Les virus se servent généralement de récepteurs cellulaires pour initier et propager l’infection dans l’organisme. C’est le cas pour le virus de la rougeole qui infecte les cellules immunitaires présentes au niveau des poumons pour entrer et se propager dans l’organisme. L’étude montre, pour la première fois, comment le virus de la rougeole « sort » de son hôte en utilisant un autre récepteur (la nectine-4). La nectine-4 est spécifiquement localisée au niveau de la trachée, un site anatomique « privilégié » pour faciliter la contagion par voies aériennes.

Des perspectives intéressantes dans le domaine du traitement des cancers

La nectine-4 est un biomarqueur dans certains cancers comme le sein, l’ovaire et le poumon. Des thérapies utilisant une souche vaccinale modifiée du virus de la rougeole sont actuellement en cours de développement pour le traitement de certains cancers. En effet, ce virus se réplique préférentiellement dans les cellules cancéreuses et induit leur destruction. Ainsi, la prise en compte de la présence de ce biomarqueur dans les tumeurs est essentielle à l’amélioration de l’efficacité de ces thérapies innovantes.

 

Note
(1) Source INPES octobre 2011 – Epidémie de rougeole : présentation de la campagne de communication

Quand des neurones se taisent pour améliorer nos performances…

Pour porter son attention vers le monde, il faut « éteindre » momentanément une partie de soi, et c’est précisément ce que fait le cerveau. Mais pourquoi « éteindre » des neurones au moment où nous en avons le plus besoin ? Une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigée par Jean Philippe Lachaux et Karim Jerbi (Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon) vient de démontrer qu’un réseau de neurones spécifiques appelé « réseau par défaut » fonctionne en permanence même lorsque nous n’avons rien à faire. Ils démontrent surtout que, lorsque nous devons nous concentrer, ce réseau perturbe la mise en route d’autres neurones spécialisés quand il n’est pas suffisamment désactivé. Ces travaux viennent d’être publiés dans The journal of neuroscience.

Lorsque nous portons notre attention vers ce qui nous entoure, certaines régions du cerveau s’activent : c’est le réseau de l’attention, bien connu des neurobiologistes. Mais d’autres régions interrompent dans le même temps leur activité, comme si elles gênaient d’ordinaire l’orientation de l’attention vers le monde extérieur. Ces régions forment un réseau très étudié en neurobiologie, et appelé communément « réseau par défaut », parce qu’il a longtemps semblé s’activer quand le cerveau n’a rien de particulier à faire. Cette interprétation a été raffinée par dix ans de recherche en neuroimagerie, qui ont fini par associer ce réseau mystérieux (« l’énergie noire du cerveau » selon l’un de ses découvreurs, Marcus Raichle) à de nombreux phénomènes intimes et privés de notre vie mentale : perception de soi, évocation de souvenirs, imagination, pensées …

Une étude réalisée par une équipe du Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (menée par Tomas Ossandon et dirigée par Jean-Philippe Lachaux, directeur de recherche à l’Inserm et Karim Jerbi, chargé de recherche à l’Inserm) vient de révéler comment ce réseau interfère avec notre capacité à porter attention, en mesurant pour la première fois l’activité des neurones du réseau par défaut dans le cerveau humain à l’échelle de la milliseconde; grâce à une collaboration avec le service d’épilepsie de Philippe Kahane à Grenoble.

Les résultats montrent sans ambigüité que lorsque nous cherchons un objet autour de nous, les neurones de ce réseau par défaut interrompent leur activité. Mais cette interruption ne dure que le temps strictement nécessaire à la recherche : aussitôt l’objet trouvé, et en un dixième de seconde à peine, le réseau par défaut reprend son activité comme avant. Et si parfois notre réseau par défaut ne se désactive pas suffisamment, nous mettons plus de temps pour trouver l’objet. Ces résultats attestent d’une compétition féroce au sein du cerveau pour nos ressources attentionnelles, qui, lorsqu’elles ne sont pas utilisées pour l’analyse active de notre environnement sensoriel, sont instantanément redirigées vers des processus mentaux plus internes. Le cerveau a donc horreur du vide et ne reste jamais sans rien faire, pas même pendant un dixième de seconde.

Lorsque nous cherchons attentivement un objet autour de nous, les régions cérébrales indiquées en rouge s’activent ; mais dans le même temps, il tout aussi nécessaire que celles indiquées en bleu se désactivent.

Lorsque nous cherchons attentivement un objet autour de nous, les régions cérébrales indiquées en rouge s’activent ; mais dans le même temps, il tout aussi nécessaire que celles indiquées en bleu se désactivent.

Progéria : résultats prometteurs d’une nouvelle thérapie génique chez l’animal

Depuis quelques années, la recherche scientifique autour de la Progéria, maladie qui entraine un vieillissement prématuré des enfants, avance à grand pas. En 2003 le gène a été découvert par l’équipe de Nicolas Lévy et en 2008 douze enfants ont pu entrer dans un essai clinique combinant deux molécules dans le but de ralentir les effets du vieillissement précoce caractéristique de la maladie. Toutefois, les chercheurs poursuivent leurs efforts, pour, cette fois-ci, tenter de corriger les conséquences du défaut génétique à l’origine de la Progéria. Jusqu’alors aucun modèle mimant exactement les effets de la maladie chez l’homme n’existait. Les travaux menés en étroite collaboration depuis plusieurs années par l’équipe Inserm/Université de la Méditerranée de Nicolas Lévy (1) et Annachiara De Sandre-Giovannoli avec l’équipe de Carlos López-Otín (Université d’Oviedo) (2) a permis de créer un tel modèle. Le traitement des souris par thérapie génique a permis de rallonger significativement la durée de vie et d’améliorer plusieurs paramètres chez des souris traitées. Ces travaux publiés le 26 octobre 2011 dans Science Translational Medicine ont été soutenus par l’AFM grâce aux dons du Téléthon.

La Progéria est une maladie génétique rare. Les enfants qui en souffrent donnent l’impression d’un vieillissement accéléré (cheveux rares, douleurs articulaires, peau fine et glabre, problèmes cardiovasculaires). En 2003, l’origine de la maladie est identifiée par Nicolas Levy et son équipe qui découvrent l’implication du gène LMNA codant des protéines nucléaires, les lamines A et C. La mutation entraîne la production d’une protéine raccourcie, la progérine, qui s’accumule dans les noyaux des cellules, et exerce un effet toxique provoquant leur déformation et différents dysfonctionnements. Il a depuis été montré que la progérine s’accumule progressivement dans les cellules normales, établissant un lien entre la maladie et le vieillissement physiologique.

En 2008, un essai clinique européen démarre chez 12 enfants atteints de Progéria. Ce traitement repose sur une combinaison de deux molécules existantes : les statines (indiquées dans le traitement et la prévention de l’athérosclérose et des risques cardiovasculaires) et les amino-bisphosphonates (indiquées dans le traitement de l’ostéoporose et dans la prévention des complications de certains cancers). L’utilisation de ces deux molécules vise à modifier chimiquement la progérine afin d’en réduire la toxicité. Cependant, si cette thérapie a pour objectif de ralentir l’évolution de la maladie, elle ne permet pas de réduire les quantités de progérine. Afin d’étudier cet aspect, il manquait aux chercheurs un modèle animal pertinent.

Un modèle « authentique » de Progeria…

Pour générer un tel modèle, les collaborateurs Espagnols et Français ont pensé à introduire chez des souris une mutation génétique (G609G) équivalente à celle identifiée chez l’homme (G608G) afin de reproduire le mécanisme pathologique exact en œuvre chez les enfants, pour pouvoir le bloquer. Ces souris modèles ont été générées sous la direction de Bernard Malissen par la plateforme IBISA localisée au Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy (3). Cette démarche a permis d’obtenir des souriceaux qui produisaient la progérine, caractéristique de la maladie chez l’homme. Les souris mutées présentent à partir de 3 semaines de vie, des défauts de croissance, une perte de poids des déformations osseuses ainsi que des anomalies cardiovasculaires et métaboliques mimant le phénotype humain et réduisant considérablement leur durée de vie (103 jours en moyenne vs 2 ans chez des souris sauvages). La progérine produite s’accumule dans les cellules murines selon un mécanisme génétique (épissage anormal) identique à celui observé chez l’homme, à l’origine des anomalies caractéristiques de la maladie.

… pour une thérapie génique ciblée

Grâce à ce modèle animal unique de Progéria, les chercheurs se sont attelés à la mise en place d’une thérapie ciblée sur la mutation, afin de réduire et si possible d’empêcher la production de la progérine. Pour cela, ils ont utilisé la technologie dite des oligonucléotides antisens « vivo-morpholino ». « Cette technologie, explique Nicolas Levy, est basée sur l’introduction chez les souris malades d’un oligonucléotide antisens synthétique. Cette séquence sert à bloquer, comme dans la progéria, ou au contraire à faciliter la production d’une protéine fonctionnelle par un gène. Dans le cas présent, la production de progérine mais aussi de Lamine A issues du gène, ont été réduites ».

Les souris traitées par cette nouvelle technologie ont ainsi vu leur espérance de vie augmenter de façon très significative, passant à 155 jours en moyenne avec un maximum de 190 jours.

L’équipe de Nicolas Lévy, toujours en collaboration avec celle de Carlos López-Otín, a l’intention de traduire ces travaux précliniques dans un nouvel essai thérapeutique à proposer aux enfants, éventuellement en association avec d’autres molécules pharmacologiques. D’autres recherches sont menées en parallèle afin de trouver des voies alternatives d’administration des oligonucléotides antisens.

André Syrota élu Vice-Président de Science Europe, un regroupement de 50 agences de financement et organismes de recherche en Europe

Science Europe, association regroupant 50 agences de financement et organismes de recherche issus de 23 pays européens vient de naître le 21 octobre à Berlin. Il s’agit d’une structure qui vise à promouvoir les intérêts de ses membres pour renforcer la recherche européenne et participer à la construction de l’Espace européen de la recherche.

Science Europe devient le représentant reconnu des principaux organismes de recherche et agences de financement nationaux en Europe. Il interagit avec des entités telles que les universités européennes, les organismes scientifiques intergouvernementaux européens et la Commission européenne afin de promouvoir un espace européen de la recherche cohérent. Les structures et actions de Science Europe visent à prendre en considération les intérêts et opinions des chercheurs de l’ensemble des systèmes de recherche en Europe.Science Europe comprendra 6 comités scientifiques couvrant toutes les disciplines y compris les sciences humaines et sociales.

Les 50 premiers organismes membres de Science Europe réunis en Assemblée le 21 octobre dernier à Berlin viennent d’élire leur Président, leurs 2 Vice-Présidents ainsi que leur comité de gouvernance composé de 7 membres (cf. détails ci-dessous).

Le président de Science Europeest Paul Boyle, Chief Executive of the Economic and Social Research Council (ESRC) and Research Council UK (RCUK).

André Syrota, P-DG de l’Inserm et nouveau Vice-Président de Science Europe se réjouit de cette initiative et s’efforcera de répondre au mieux aux préoccupations spécifiques des organismes de recherche.Les organismes de recherche membres deScience Europe représentent plus de la moitié des financements de la recherche en Europe.

Cette nouvelle structure basée à Bruxelles a vocation à accélérer la mise en œuvre des actions de la feuille de route pour la réalisation de l’espace européen de la recherche établie en 2009 par les EuroHORCS (1) et l’ESF (2).

Science Europe:
President: Paul Boyle, Chief Executive of the Economic and Social Research Council (ESRC) and Research Council UK (RCUK)
Vice-President: André Syrota, President and CEO of the French National Institute of Health and Medical Research (Inserm)
Vice-President: PärOmling, former General Director of the Swedish Research Council (VR)
Governing Board members:
– Franci Demšar, Director of the Slovenian Research Agency (ARRS)
– Matthias Kleiner, President of the German Research Foundation (DFG)
– Christoph Kratky, President of the Austrian Science Fund (FWF)
– Toivo Maimets, Chairman of the Estonian Science Foundation (ETF)
– Karl Ulrich Mayer, President of the Leibniz Association, Germany
– Elisabeth Monard, Director General of the Research Foundation Flanders (FWO)
– József Pálinkás, President of the Hungarian Academy of Sciences (MTA)

Notes

(1) EUROHORCs (European Heads of Research Councils) était une association européenne des dirigeants des organismes de recherche et agences de financement. Elle a été dissoute le 20 octobre 2011.
(2) European Science Foundation

Découverte d’un gène de prédisposition commun au mélanome et au cancer du rein

Une étude, réalisée par l’Inserm et l’Institut de cancérologie Gustave Roussy (IGR) de Villejuif et coordonnée par le Dr Brigitte Bressac-de Paillerets, chef du Service de Génétique de l’IGR, a permis d’identifier une mutation génétique responsable d’une prédisposition commune au mélanome (cancer de la peau) et au carcinome rénal (cancer du rein). La mutation concernée est appelée Mi-E318K, elle apparait sur le gène codant pour une protéine appelée MITF (Facteur de Transcription associé à la Microphthalmie) et confère à ce gène muté une suractivité entrainant une augmentation de risque de mélanome et de cancer du rein chez les individus porteurs de cette mutation. Les résultats de cette étude (1) viennent d’être publiés sous forme de lettre dans la revue scientifique Nature, en ligne sur leur site Internet.

Une étude récente a montré la coexistence de mélanome et de carcinome rénal chez certains patients. Le cancer du rein est fréquemment découvert après un diagnostic de mélanome, lors du bilan d’extension. A ce jour, aucun facteur de risque environnemental commun au mélanome et au cancer du rein n’a été mis en évidence. Cela suggère l’existence d’une prédisposition génétique commune à ces deux types de cancer.

Un groupe multicentrique (2) rassemblant des cliniciens, généticiens, biologistes, pathologistes, biostatisticiens,… a émis l’hypothèse que le gène MITF pouvait être impliqué dans ce phénomène car il a été décrit comme oncogène (accélérateur de cancer) dans le mélanome et qu’il est également connu pour intervenir dans une voie d’activation cellulaire impliquée dans le développement de cancer du rein.

L’équipe a réussi à identifier une anomalie dans la séquence de l’ADN, sur le codon 318, du gène MITF. Cette anomalie a été retrouvée chez 8% des patients atteints à la fois de mélanome et de cancer du rein. « L’anomalie, appelée Mi-E318K, quand elle est présente chez les individus, multiplie par 5 le risque de développer un mélanome, un cancer du rein ou les deux. Cette anomalie génétique, héritée et transmissible, empêche une modification, appelée « sumoylation », de la protéine MITF en réponse à un stress, ce qui lui confère un caractère oncogénique« , explique le Dr Brigitte Bressac-de Paillerets de l’Institut Gustave Roussy.

« L’hypothèse résultant de nos travaux est qu’une voie de signalisation cellulaire impliquant MITF serait normalement activée en réponse à un stress oxydant de la cellule causée par les ultraviolets (UV) ou par un manque d’oxygène. Quand MITF est normal, cette voie permettrait la réparation de la cellule ou la mort de la cellule si elle n’est pas réparable. La mutation du gène MITF, quand elle est présente, déséquilibrerait cette voie de signalisation cellulaire et aboutirait à un risque plus élevé de développer un mélanome et/ou un carcinome rénal », précisent les Drs Corine Bertolotto et Robert Ballotti, chercheurs au sein de l’Unité Inserm 895 à Nice.

Ces résultats ouvrent de nombreuses perspectives de développement en applications cliniques et en recherche. « En clinique, un test de dépistage pourrait être développé afin de rechercher cette mutation chez les personnes atteintes soit de mélanome soit de cancer du rein. La mutation deviendrait un bio-marqueur de risque, qui, si elle est présente, indiquerait la nécessité d’une surveillance particulière au niveau du rein et de la peau. Des conseils de prévention solaire pourraient aussi être donnés aux personnes atteintes de carcinome rénal, ayant une peau claire et/ou étant porteurs de nombreux grains de beauté », explique le Pr Marie-Françoise Avril (Hôpital Cochin-Tarnier, AP-HP, Paris). En recherche, ces travaux apportent un éclairage nouveau, à approfondir, sur les voies de signalisations impliquées dans le stress oxydant (UV et/ou hypoxie) et le développement de cancer. « Nos travaux démontrent la puissance de l’approche utilisée qui a permis d’identifier des variants génétiques rares conférant un risque modéré de cancer, ce qui représente actuellement un des défis majeurs de la recherche en génétique de maladies multifactorielles comme le cancer. Il convient maintenant d’identifier les co-facteurs génétiques et/ou environnementaux impliqués dans la coexistence du mélanome et du cancer du rein et, potentiellement, d’autres cancers », souligne le Dr Florence Demenais, directrice de l’Unité 946 Inserm-Université Paris Diderot.

Ce travail est un bel exemple de recherche translationnelle : le point de départ est une observation clinique, suscitant une question que vont résoudre les équipes de recherche, aboutissant à un retour à plus ou moins long terme vers une meilleure prise en charge des patients. Cette découverte en laboratoire pourra être exploitée en clinique par la mise au point d’un test de dépistage pour une prise en charge personnalisée d’une population maintenant définie. A moyen terme, elle conduira peut-être à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Enfin cette découverte peut aussi être exploitée en recherche puisqu’elle met en lumière de nouveaux mécanismes d’action cellulaire et participe à une meilleure compréhension de la cancérogenèse.

Notes :
(1) “A sumoylation defective MITF germline mutation predisposes to melanoma and renal carcinoma” – Bertolotto C et al, Nature
Published online 19 October 2011
(2) Institut de cancérologie Gustave Roussy ; INSERM ; Université de Nice Sophia-Antipolis ; Centre Hospitalier Universitaire de Nice ; Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire ; CNRS ; Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité ; Institut Universitaire d’Hématologie ; Fondation Jean Dausset ; Centre d’Etude du Polymorphisme Humain ; AP-HP ; Centre Léon Bérard ; Hôpital Saint-Joseph ; Centre Hospitalier Universitaire de Dijon ; Centre Hospitalier Universitaire Lyon Sud ; Hôpital Charles Nicolle ; CHU Rouen ; CHU Hôpital Nord de Saint-Etienne ; Faculté de Médecine, Université Paris-Sud 11 ; Centre Expert National Cancers Rares ; INCa ; Van Andel Research Institute ; National Cancer Center Singapore ; University of Genoa ; Hospital Clinic, IDIBAPS, and CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III, Barcelona ; University Hospital Lund ; Hôpital René Huguenin – Institut Curie ; Commissariat à l’Energie Atomique, Centre National de Génotypage ; Université d’Evry Val d’Essonne ; Institut Paoli Calmettes.

Une solution contre la toxicité du mercure pour le cerveau

Des chercheurs de l’Inserm (Unité 968 « Institut de la Vision ») et du CNRS (laboratoire « Environnements et paléoenvironnements océaniques et continentaux (CNRS/Universités Bordeaux 1 et 4)) viennent d’identifier des agents protecteurs contre la neurotoxicité du mercure. Ces agents, appelés chimiokines, déjà connus pour leur rôle dans l’infection et l’inflammation, démontrent leur efficacité à protéger le cerveau des souris dont l’alimentation est contaminée par du mercure. Les résultats obtenus démontrent que le mercure peut provoquer une neuroinflammation, et que la chimiokine CCL2 agit comme un système d’alarme neuroprotecteur dans les déficits neuronaux induits par le mercure. Ces résultats viennent d’être publiés dans la revue Toxicological Sciences.

Les pollutions chimiques et industrielles restent présentes dans notre environnement et sont une inquiétude pour la santé humaine. Les métaux lourds représentent les agents les plus polluants, et parmi eux le mercure. Son dérivé, le méthylmercure (MeHg) agit sur différents organes (fonction rénale et de reproduction) et sur le cerveau.

Des chercheurs français menés par William Rostène, directeur de recherche Inserm en collaboration avec des équipes japonaises ont étudié les effets neurotoxiques du MeHg et le blocage possible de cette toxicité via un système physiologique, celui des chimiokines. La première originalité de ce travail repose sur le modèle expérimental utilisé qui a pu reproduire chez la souris l’intoxication alimentaire des amérindiens Wayanas vivant en Guyane (1). Une perte d’environ 30% des cellules nerveuses dans le cortex des souris contaminées par le MeHg a été observée dès 3 mois de traitement avec des croquettes contenant de la chair de poisson Aimara Hoplias contaminé péché en Guyane.

Le second aspect original de cette étude a porté sur le fait qu’une chimiokine, le CCL2, a un effet protecteur vis-à-vis de la neurotoxicité au mercure. Les chimiokines sont de petites protéines connues initialement pour participer, dans le système immunitaire, à la maturation et à la migration des leucocytes, en particulier au cours de l’infection et de l’inflammation. Cependant les auteurs de cette étude ont récemment montré que les cellules nerveuses (neurones et cellules gliales) pouvaient également fabriquer et libérer ces chimiokines, dont le CCL2, et jouer ainsi un rôle de neuromédiateur dans le cerveau. Les chercheurs ont observé que le MeHg induisait une diminution des concentrations en CCL2 dans le cortex ainsi qu’une activation des microglies. D’une manière intéressante, les souris dépourvues du gène CCL2 présentent déjà une perte des neurones de 30%, perte qui est exacerbée par le MeHg. Cela suggère que la présence de CCL2 est nécessaire à la survie neuronale dans des conditions normales. En complément de ces expériences in vivo, des études réalisées sur des cultures de neurones ont montré que le blocage de la transmission de CCL2 augmentait la mort neuronale induite par le MeHg via un mécanisme faisant intervenir le système d’oxydoréduction (gènes SOD et glutathion).

Toxicité neuronale du mercure - copyright Inserm, Disc, F. Launay

Toxicité neuronale du mercure – copyright Inserm, Disc, F. Launay

L’ensemble de ces résultats démontre que le MeHg peut provoquer une neuroinflammation et que la chimiokine CCL2 agit comme un système d’alarme neuroprotecteur dans les déficits neuronaux induits par le MeHg. Ils viennent compléter et confirmer d’autres études récentes montrant les effets toxiques du mercure sur le métabolisme énergique et ses effets neurotoxiques.

Note :
(1) Dans le bassin amazonien, les populations amérindiennes et riveraines de certains fleuves sont contaminées par le MeHg présent dans le poisson (Aimara hoplias), la chaîne alimentaire étant elle-même contaminée par l’activité d’orpaillage et par le lessivage des sols naturellement riches en mercure. En 2005, 84% des amérindiens Wayanas vivant sur les berges du haut Maroni en Guyane française présentaient une concentration en mercure dans les cheveux dépassant la limite fixée par l’Organisation Mondiale de la Santé (10 μg/g) selon Thierry Cardoso. Une étude de l’Inserm menée par Sylvaine Cordier et ses collaborateurs en 2002 et portant sur les enfants du Haut-Maroni a montré une association entre l’imprégnation mercurielle et des déficits cognitifs et moteurs.

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