Des facteurs génétiques influencent la réponse immunitaire aux vaccins contre la maladie d’Alzheimer, l’une des pistes thérapeutiques les plus prometteuses contre cette pathologie. C’est ce qu’a étudié, dans un modèle chez la souris, l’équipe du professeur Pierre Aucouturier, Laboratoire Système Immunitaire et Maladies Conformationnelles (Inserm / UPMC) de l’Hôpital Saint-Antoine. Ces travaux montrent, qu’en plus des molécules du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH), qui présentent l’antigène vaccinal aux cellules immunitaires, des facteurs génétiques, contrôlant certaines cellules immunitaires, influencent la qualité de la réponse à la vaccination. Ces résultats pourraient permettre de prévenir des réactions neuroinflammatoires, obstacle majeur à l’utilisation du vaccin contre la maladie d’Alzheimer chez l’homme. Cette étude vient d’être publiée dans The Journal of Immunology.

© Inserm, M. Depardieu – Vaccination

Depuis le début des années 2000, la recherche sur la maladie d’Alzheimer s’est orientée en partie sur l’étude d’un vaccin constitué du peptide amyloïde ß (Aß), dont l’accumulation dans le cerveau est notamment responsable de la pathologie. La vaccination de patients avec ce peptide a entraîné des réactions neuro-inflammatoires graves chez 6% d’entre eux. Afin de mettre au point un vaccin plus sûr et plus efficace, il est donc primordial de comprendre les facteurs qui influencent les réponses de l’organisme au peptide Aß.

La clé du vaccin serait génétique

L’équipe mixte de recherche Inserm/UPMC de Pierre Aucouturier, avec Cécile Toly-Ndour et Guillaume Dorothée, a mené ses travaux sur des souris exprimant différentes formes du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH). Ces molécules, dont le rôle est de présenter les antigènes aux cellules immunitaires, présentent une importante diversité génétique qui peut expliquer des réponses différentes. En effet, des souris aux CMH différents présentent des réactions immunitaires cellulaires différentes après vaccination par le peptide Aß. Les chercheurs sont ensuite allés plus loin. En exprimant le CMH d’une lignée de souris chez une autre, ils ont montré que des facteurs indépendants du CMH mais liés au fond génétique, influencent de façon dominante la réponse anti-Aß. Ils ont ensuite prouvé que ces facteurs mettent en jeu une sous-population de globules blancs, les lymphocytes T régulateurs.

Ces résultats apportent une nouvelle piste pour orienter les cellules immunitaires de manière favorable, et ainsi améliorer l’approche immunothérapeutique, qui reste un des espoirs majeurs contre la maladie d’Alzheimer. Ces observations menées sur la souris demandent cependant à être validées chez l’homme.

Des chercheurs de l’Institut Pasteur et du CNRS, en collaboration avec l’Inserm et l’Université Paris Diderot, ont mis en évidence chez la souris le rôle d’un processus inflammatoire dans le développement du neuropaludisme, l’une des manifestations les plus graves du paludisme qui touche principalement les jeunes enfants. Cette découverte, si elle se confirmait chez l’homme, ouvrirait de nouvelles pistes thérapeutiques pour prévenir cette maladie. Cette étude vient de paraître sur le site de Journal of Experimental Medicine.

© Institut Pasteur – Neutrophile exprimant à sa surface les composants du récepteur de haute affinité pour l’IgE (vert, rouge et jaune) chez la souris infectée par le parasite Plasmodium

Le neuropaludisme est une forme très sévère du paludisme touchant principalement les enfants de moins de cinq ans. Cette maladie, qui se manifeste par une forte fièvre et des convulsions suivies de coma, est responsable, quand elle n’est pas mortelle, de séquelles neurologiques très graves.

Une étude de l’Institut Pasteur et du CNRS, en collaboration avec l’Inserm et l’Université Paris Diderot, s’est intéressée à la façon dont le neuropaludisme survient quand la réponse immunitaire est mal contrôlée au niveau du cerveau. Dirigés par Salaheddine Mécheri de l’unité de Biologie des interactions hôtes-parasites à l’Institut Pasteur, ces travaux ont pu démontrer que le développement du neuropaludisme n’était pas directement lié au parasite se développant dans le globule rouge mais à la mise en place de novo d’un processus inflammatoire de type allergique.

Dans des modèles murins mimant la pathologie humaine, les chercheurs ont montré que le parasite induit la production d’un récepteur pour les anticorps de type Immunoglobulines E (IgE), les acteurs essentiels de l’allergie, sur un type particulier de globules blancs, les neutrophiles. Or, les neutrophiles sont des cellules du système immunitaire généralement dépourvues de ce type de récepteur. Le couple IgE/récepteur ainsi formé provoque alors une cascade d’événements inflammatoires à l’origine du neuropaludisme.
Pour confirmer ce résultat, les chercheurs ont administré ces neutrophiles dotés du récepteur à des souris résistantes au neuropaludisme (dénuées de ce récepteur). Ils ont pu ainsi valider que la formation du couple IgE/récepteur était indispensable au développement de la maladie.

Cette étude apporte de nouveaux éclairages dans la compréhension du neuropaludisme expérimental. Les chercheurs s’attachent maintenant à identifier la présence de ces neutrophiles et de ce mécanisme chez l’homme, une avancée qui ouvrirait la voie vers une cible thérapeutique potentielle. En effet, les traitements anti-allergiques, dirigés contre les récepteurs des IgE pour prévenir les phénomènes d’allergie chez certains individus, pourraient alors être utilisés comme traitement préventif contre le neuropaludisme.

Une découverte présentée par Raphaël Scharfmann, biologiste Inserm et publiée dans le numéro de septembre de The Journal of Clinical Investigation.

C’est une nouvelle première scientifique ! Des chercheurs de l’Insermet du CNRS viennent de créer des cellules β pancréatiques humaines, ces cellules défectueuses dans les deux types de diabète 1 et 2 et si importantes pour réguler le taux de sucre dans l’organisme. Ces travaux ont été dirigés par Raphael Scharfmann, directeur de recherche Inserm au sein de l’Unité 845 « Centre de recherche Croissance et signalisation » en collaboration avec l’équipe CNRS de Philippe Ravassard du Centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/UPMC/Inserm)EndoCells, la start-up née de cette collaboration scientifique a permis la production de ces cellules attendues par les chercheurs du monde entier depuis près de 30 ans. Ces résultats sont publiés dans la revue The Journal of Clinical investigation.

Le pancréas est un organe complexe,à la fois site de production d’hormones et acteur de leur libération dans l’organisme.La partie endocrine (productrice d’hormones) du pancréas est composée entreautres, de cellules alpha, et beta qui produisent respectivement du glucagon et de l’insuline, deux hormones qui régulent le taux de sucre dans l’organisme. Ces cellules sont organisées dans le pancréas en ilots, appelés ilots de Langerhans.

La destruction des cellules β productrices d’insuline conduit au diabète de type 1 tandis que la perturbation du fonctionnement de ces cellules conduit au diabète de type 2.Ces maladies touchent plus trois millions de personnes en France. Depuis 30 ans, les chercheurs du monde entier tentent sans succès de reproduire ces cellules β en laboratoire pour les étudier et comprendre leurs dysfonctionnements.

Dans cette nouvelle étude, Raphaël Scharfmann, directeur de recherche à l’Inserm en collaboration avec l’équipe de Philippe Ravassard au CNRS a réussi à générer les premières lignées de cellules bêta pancréatiques humaines fonctionnelles productrices et sécrétrices d’insuline.

Un protocole complexe en plusieurs étapes

Dans un premier temps, un vecteur viral comprenant un gène « immortalisant » sous contrôle d’un promoteur spécifique des cellules β est transféré dans un fragment de pancréas fœtal humain. En d’autres termes, ce vecteur viral peut s’intégrer dans l’ADN de très nombreuses cellules (finalement au hasard), mais le gène immortalisant a la spécificité de ne s’exprimer que dans les cellules β. Ce transfert de gènes assure donc un avantage sélectif aux cellules β qui vont alors se multiplier sans jamais mourir.

Le tissu pancréatique est ensuite transplanté dans l’organisme d’une souris immunodéficiente (scid) permettant la différenciation et l’amplification des cellules β matures. Après plusieurs mois, la tumeur formée est retirée et dissociée. Les cellules générées sont amplifiées en culture et des lignées de cellules β stables obtenues.

Grâce à ce protocole innovant, les chercheurs ont réussi à obtenir plusieurs lignées. « Certaines d’entre elles ont des propriétés moléculaires et fonctionnelles très proches d’une cellule β humaine adulte. Ces cellules expriment tous les gènes d’une cellule β. Aucune expression significative des autres hormones du pancréas endocrine ni des marqueurs du pancréas exocrine n’a été retrouvée, explique Raphaël Scharfmann, directeur de recherche à l’Inserm ».
Pour tester l’efficacité des cellules ainsi obtenues, les chercheurs les ont ensuite greffées à une souris diabétique chez laquelle elles restaurent alors parfaitement le contrôle de la glycémie indique Philippe Ravassard, co auteur de cette étude.

Grâce à cette découverte, de nombreuses équipes de recherche vont maintenant pouvoir travailler avec ces cellulesβ humainestant attendues et tenter de mieux connaitre leurs propriétés et leur dysfonctionnement ou leur destruction observées dans les diabètes de type 2 et 1.

Ces cellules permettront également derechercher de nouvelles molécules régulant la prolifération et la fonction des cellules β humaines ou d’être utilisées comme modèles précliniques de thérapie cellulaire du diabète.

Bien qu’il reste encore quelques étapes à franchir avant de pouvoir faire de ces cellules un véritable traitement pour les diabétiques, ces travaux représentent une base solide pour la définition de nouvelles approches thérapeutiques des diabètes.