2022 - Salle de presse de l'Inserm

Une découverte scientifique ouvre la voie à de nouveaux traitements d’immunothérapie plus efficaces

Posted on 21 décembre 202221 décembre 2022 by Graziella Cara

L’acidité des tumeurs nuit à l’efficacité des thérapies anticancéreuses, selon une étude internationale publiée dans la revue scientifique Science Immunology. Cette découverte significative dans le domaine des biothérapies émane notamment du travail de recherche des scientifiques du CHU de Lille, de l’Université de Lille, de l’Inserm et du CNRS au sein du laboratoire CANTHER ainsi que de l’institut ONCOLille. Ces résultats pourraient conduire à une nouvelle génération de traitements d’immunothérapie fondée sur leur activation possible dans un environnement plus acide.

Les tumeurs ont un environnement plus acide (pH 6, 5) que les tissus sains normaux (pH 7, 2). La nouvelle recherche, menée par les laboratoires lillois du chercheur Inserm Suman Mitra (CANTHER, ONCOLille, France), du Dr Ignacio Moraga, de l’École des sciences de la vie de Dundee, et du Dr Rahul Roychoudhuri (Cambridge), a montré pour la première fois que cette acidité bloque les activités des cytokines – protéines essentielles au développement de puissantes réponses anti-tumorales et utilisées en immunothérapie pour activer ou améliorer la réponse de l’organisme. Face à ce constat, les équipes de recherche ont décidé de concevoir de nouvelles cytokines capables de résister à l’acidité présente dans l’environnement tumoral, conduisant à des réponses anti-tumorales plus efficaces.

« De fortes doses d’un type de cytokine appelé interleukine 2 (IL-2) sont actuellement utilisées en clinique pour traiter le cancer et notre découverte aide à expliquer pourquoi ce traitement ne fonctionne pas pour la plupart des gens. L’IL-2 est une cytokine très puissante pour conduire l’activation des cellules T, qui sont essentielles pour éliminer les tumeurs, mais elle est également très sensible à l’environnement acide » explique Suman Mitra, qui a coordonné l’étude.

Face à ce constat, l’équipe de recherche a ensuite examiné différentes approches pour contourner cette limitation et a utilisé l’ingénierie des protéines pour manipuler la façon dont les cytokines réagissent dans l’environnement acide. Les scientifiques viennent ainsi de concevoir une variante de l’IL-2 capables d’activer les lymphocytes T du système immunitaire et de favoriser des réponses anti tumorales très puissantes.

Les équipes souhaitent désormais poursuivre le développement de ces nouvelles cytokines sélectives au pH et prévoient de démarrer de premiers essais cliniques d’ici quelques années. Ils espèrent ainsi pouvoir améliorer les thérapies actuelles et sauver des vies.

Des résultats prometteurs concernant la sûreté et la réponse immunitaire induite par la vaccination contre Ebola

Posted on 14 décembre 202228 mars 2023 by Graziella Cara

Des épidémies de maladies à virus Ebola surviennent périodiquement dans plusieurs pays d’Afrique sub-saharienne. Si des vaccins existent et ont déjà reçu une préqualification[1] de l’OMS contre l’espèce Ebolavirus Zaïre, il est essentiel de poursuivre et d’intensifier les efforts afin d’approfondir les données disponibles, pour développer une stratégie de vaccination sûre et efficace contre le virus Ebola, chez les adultes comme chez les enfants. Le consortium international PREVAC (voir encadré), qui inclut des scientifiques de l’Inserm et d’institutions africaines, américaines et britanniques, publie dans le New England Journal of Medicine les résultats d’un large essai clinique randomisé en Afrique de l’Ouest. Ceux-ci confirment la sûreté de trois schémas vaccinaux différents, ainsi que le maintien à 12 mois de la réponse immunitaire induite.

Dans un contexte où de nombreux pays d’Afrique subsaharienne font régulièrement face à des flambées épidémiques de la maladie d’Ebola, les vaccins sont plus que jamais considérés comme un outil central pour lutter contre sa propagation.

Depuis 2019, deux vaccins ont obtenu une préqualification de l’OMS contre l’espèce Ebolavirus Zaïre : le vaccin rVSVΔG-ZEBOV-GP, développé par Merck, Sharpe & Dohme, Corp., et la stratégie vaccinale comprenant les vaccins Ad26.ZEBOV et MVA-BN-Filo de Johnson & Johnson.

Au-delà de ces avancées, la recherche sur ces vaccins continue. En effet, il est nécessaire d’obtenir des données complémentaires pour établir leurs recommandations d’utilisation, notamment pour les différentes catégories de personnes susceptibles de les recevoir.

Trois schémas vaccinaux testés

C’est tout l’objectif du consortium international PREVAC. Débuté en 2017, un vaste un essai de phase 2 multicentrique, randomisé et contrôlé contre placebo a mobilisé des équipes de recherche africaines, européennes et américaines, travaillant ensemble au Libéria, en Guinée, en Sierra Leone et au Mali. À ce jour, il s’agit de l’un des essais les plus importants sur la vaccination contre le virus Ebola – à la fois chez des adultes et chez des enfants d’un an et plus.

L’essai visait à mesurer la rapidité, l’intensité et la durée des réponses immunitaires générées par trois différents schémas vaccinaux contre le virus Ebola, impliquant les vaccins évoqués plus haut. Il consistait également à évaluer l’innocuité et la tolérance des différents produits administrés.

Le premier schéma vaccinal testé consistait à injecter une dose du vaccin ZEBOV suivie 56 jours plus tard d’une dose de MVA-BN-Filo;
Le deuxième schéma consistait à injecter une dose de rVSVΔG-ZEBOV-GP ;
Enfin le troisième schéma commençait par une dose de rVSVΔG-ZEBOV-GP suivie 56 jours après d’un rappel avec ce même vaccin.

Au total, l’essai a porté sur 1 400 adultes et 1 401 enfants âgés de 1 à 17 ans, qui ont été répartis en plusieurs groupes afin de tester et de comparer les trois schémas vaccinaux contre placebo.

Les données obtenues suggèrent que les trois schémas vaccinaux sont sûrs et bien tolérés chez les adultes et les enfants. Après la vaccination et dans les sept jours qui suivent, la majorité des participants rapportent des douleurs au point d’injection et d’autres symptômes sans gravité (fièvre, douleurs musculaires et articulaires, maux de tête…), qui disparaissent généralement au bout de sept jours.

Concernant la réponse immunitaire, les trois schémas vaccinaux ont permis une augmentation rapide, au bout de 14 jours, de la quantité d’anticorps dirigés contre le virus, avec un pic entre 1 et 3 mois après la première vaccination. S’il n’est pas possible d’affirmer que cette réponse immunitaire permet de prévenir l’infection, la littérature scientifique suggère qu’il existe une corrélation forte entre la quantité de ces anticorps et la protection contre le virus.

Cette quantité d’anticorps demeure détectable jusqu’à 12 mois après la première injection. Il est par ailleurs intéressant de constater que cette réponse immunitaire induite par la vaccination est plus élevée chez les enfants que chez les adultes.

« Les données collectées lors de cet essai clinique sont précieuses car elles permettent de confirmer la sécurité et l’efficacité potentielle des vaccins disponibles, ce qui va permettre d’affiner les recommandations de vaccination en période d’épidémie d’Ebolavirus Zaïre mais aussi en période inter-épidémies, chez les populations à risque », précise Yazdan Yazdanpanah, co-investigateur principal de l’essai, chercheur Inserm et directeur de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes.

« Cet essai est marqué par un fort taux de rétention des participants grâce à l’implication sans faille de tous les professionnels sur le terrain à et l’adhésion de la population à la recherche qui a permis d’aboutir à ces résultats », explique Mark Kieh, co-investigateur principal de l’essai.

« L’essai PREVAC est un véritable exemple de succès pour la recherche internationale. Nous montrons qu’avec une solide collaboration en nous appuyant sur des partenariats robustes, nous faisons avancer la recherche contre Ebola, dans les régions du monde les plus touchées par la maladie », souligne H. Clifford Lane, directeur adjoint du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) pour la recherche clinique et les projets spéciaux.

Les travaux du consortium PREVAC en Afrique de l’Ouest se poursuivent grâce à un financement européen de l’European & Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP) soutenu par l’Union européenne. Les participants sont désormais suivis pendant une durée de 5 ans pour évaluer leur sécurité à long terme et la durabilité de la réponse immunitaire. Il est crucial d’obtenir de telles données, qui apporteront des informations sur la nécessité de faire un rappel ou non à des personnes déjà vaccinées.

À propos de PREVAC

PREVAC (Partnership for Research on Ebola Vaccinations ou Partenariat pour la recherche sur la vaccination contre Ebola) est un consortium international qui mène des recherches en Afrique de l’Ouest pour évaluer la sécurité et l’efficacité de la vaccination contre Ebola.

Le projet bénéficie d’un cofinancement de l’Inserm, du NIAID, de la London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM) et du College of Medicine and Allied Health Sciences (Comahs), ainsi que d’un soutien de la Guinée, du Liberia, du Mali et de la Sierra Leone. Le soutien sur le terrain de l’ONG Alima a également été crucial pour favoriser l’adhésion de la population à la recherche et le suivi des volontaires. Les industriels Merck et Johnson & Johnson ont fourni les vaccins utilisés dans le cadre de l’essai.

Le projet a aussi bénéficié d’un financement supplémentaire pour continuer le suivi des volontaires sur le long terme (projet PREVAC-up coordonné par l’Inserm) via le programme EDCTP2 (European and Developing Countries Clinical Trials Partnership) soutenu par l’Union européenne.

Organisations partenaires de PREVAC-up

Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)*, France ; Vaccine Research Institute (VRI), France ; Centre national de formation et de recherche en santé rurale (CNFRSR)*, Guinée ; Institut Bouisson-Bertrand* (IBB) / Centre de recherche et de formation en infectiologie (CERFIG) France/Guinée ; London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM)*, Royaume-Uni ; University of Sierra Leone, College of Medicine and Allied Health Sciences (Comahs)*, Sierra Leone ; Alliance for International Medical Action (ALIMA)*, France ; Inserm-Transfert SA*, France ; National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), États-Unis ; Université des sciences, des techniques et des technologies de Bamako (USTTB)*, Mali ; Ministry of Health (Centre pour le développement des vaccins – Mali)*, Mali ; National Public Health Institute of Liberia (NPHIL), Libéria

*Signataires de la convention de subvention de l’EDCTP

Inserm’s participation in PREVAC is in part through a subcontract with Leidos Biomedical Research, Inc. which operates the Frederick National Laboratory for Cancer Research on behalf of the National Cancer Institute. The content of this publication does not necessarily reflect the views or policies of the Department of Health and Human Services, nor does mention of trade names, commercial products, or organizations imply endorsement by the U.S. government.

The PREVAC-UP project is funded by the European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP2) programme supported by the European Union and the UK Department of Health & Social Care (Grant number RIA2017S – 2014 -PREVAC-UP). Besides the EDCTP2 grant, PREVAC-UP benefits from co-funding from Inserm, the NIAID, the LSHTM and the COMAHS as well as host country support from Liberia, Sierra Leone, Guinea and Mali.

[1] La préqualification signifie qu’un vaccin satisfait aux normes de qualité, d’innocuité et d’efficacité de l’OMS. Sur la base de cette recommandation, les organismes du système des Nations unies et l’Alliance Gavi peuvent acheter le vaccin pour les pays à risque.

Covid-19 : troisième cause de décès en France en 2020, quand les autres grandes causes de décès baissent

Posted on 14 décembre 202230 mars 2023 by Graziella Cara

Covid-19: Observation intracellulaire d’épithélium respiratoire humain reconstitué MucilAir™ infecté par le SARS-CoV-2. © Manuel Rosa-Calatrava, Inserm ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre International de Recherche en Infectiologie U1111 Inserm – UMR 5308 CNRS – ENS Lyon – UCBL1). Colorisé par Noa Rosa C.

La Direction de la recherche, des études et de l’évaluation des statistiques (DREES), le Centre d’épidémiologie des causes médicales de décès de l’Inserm (CépiDc-Inserm) et Santé Publique France (SpFrance) analysent les causes médicales de décès des personnes résidentes et décédées en France en 2020. Ces travaux s’appuient sur la statistique nationale des causes de décès produite par le CépiDc-Inserm à partir du recueil exhaustif et de l’analyse des volets médicaux des certificats de décès. Ils renseignent sur les effets de l’épidémie de Covid-19 sur la mortalité, en dressant un panorama complet de l’ensemble des causes de décès en 2020. Les résultats de cette étude sont conjointement publiés dans Études et Résultats (DREES) et le Bulletin épidémiologique hebdomadaire (SpFrance).

L’épidémie de Covid-19 en 2020 constitue un épisode sanitaire sans précédent récent, tant sur le plan de son impact sanitaire et sociétal, que sur le plan des mesures exceptionnelles de gestion et de prévention qui ont été mises en place pour endiguer la diffusion du virus dans la population. La campagne de vaccination contre la Covid-19 démarrée le 27 décembre 2020 n’a, en revanche, pas concerné l’année 2020.

Covid-19, 69 000 décès en 2020

En 2020, l’épidémie de Covid-19 a directement causé le décès de 69 000 personnes en France (10,4% des décès), ce qui en fait la troisième cause de décès derrière les tumeurs et les maladies cardio-neurovasculaires. Les causes de décès les plus fréquentes en 2020 restent les tumeurs (25,6%) et les maladies cardio-neurovasculaires (20,2%).

Un peu plus de la moitié des victimes de la Covid-19 avaient 85 ans ou plus. Si les décès de la Covid-19 comptent autant d’hommes que de femmes, les hommes ont, à âge comparable, un taux de mortalité deux fois supérieur à celui des femmes. Cette surmortalité des hommes par rapport aux femmes n’est pas spécifique à la Covid-19 mais concerne la plupart des causes de décès. Elle est néanmoins légèrement plus marquée pour la Covid-19.

Une diminution de la mortalité hors Covid-19

Le taux de mortalité pour les causes autres que la Covid-19 a baissé. Par rapport à la période 2015-2017, la mortalité par tumeurs, maladies cardio-neurovasculaires, maladies du système nerveux, troubles mentaux et du comportement a diminué, notamment chez les personnes âgées de 85 ans ou plus. Une partie de cette baisse pourrait s’expliquer par le fait que certaines personnes qui seraient décédées dans l’année en raison de ces maladies ont pu décéder, à la place, d’une infection au SARS-CoV-2. Par ailleurs, les mesures de prévention accompagnant la gestion de la crise sanitaire ont pu avoir un effet protecteur expliquant en partie la baisse observée de la mortalité par maladies respiratoires ou infectieuses (hors Covid-19) ainsi que par accidents de transport. Ceci explique en partie pourquoi le nombre de décès en excès pour l’année 2020 comparée aux années précédentes, soit 47 000, soit moins élevé que les 69 000 décès dont la cause médicale identifiée est la Covid-19. D’autres impacts de cette épidémie et de son c

ontexte à court ou moyen terme, ne peuvent être exclus.

Encadré méthodologique – Sources et méthodes

Au cours de l’épidémie de Covid-19, dans un objectif d’aide à la gestion de la crise sanitaire, plusieurs sources de données ont permis d’approcher le nombre de décès en lien avec la Covid-19 de façon plus réactive, mais sans certitude sur la nature de la cause initiale du décès, celle qui a déclenché le processus conduisant au décès, ni sans être toujours exhaustif. Ces estimations se sont appuyées sur les certificats de décès contenant une mention de Covid-19 dans les textes libres des volets médicaux, que ce dernier en soit ou non la cause initiale, ainsi que sur les déclarations de décès remontées par les systèmes de surveillance des services hospitaliers (système SI-VIC) et des établissements médicaux sociaux (SurvESMS).

La statistique nationale des causes de décès dénombre finalement, en 2020, 69 000 décès dont la cause initiale de décès est, selon les règles de l’organisation mondiale de la santé, la Covid-19 : ce chiffre diffère de moins de 15% des précédentes estimations.

Tableau A1- Site du CépiDc – Inserm : www.cepidc.inserm.fr

Syndrome de surcroissance : les mutations du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses à l’origine de modifications de leur métabolisme et de graves perturbations endocriniennes.

Posted on 12 décembre 2022 by Graziella Cara

insuline_Canaud

Co-marquage insuline (vert)/glucagon (rouge) et noyaux (bleu) © Guillaume Canaud et Sophia Ladraa – Institut Necker-Enfants Malades (Université Paris Cité, AP-HP, Inserm)

Dans de très récents travaux, des scientifiques Université Paris Cité, Inserm et AP-HP dirigés par le professeur Guillaume Canaud à l’Institut Necker-Enfants Malades (équipe de recherche Médecine Translationnelle et Thérapies Ciblées), viennent de démontrer l’efficacité de l’alpelisib pour prévenir et améliorer la croissance du tissu adipeux des patients atteints du syndrome de surcroissance et pour inverser les anomalies métabolomiques, à la fois dans les modèles pré-cliniques et chez les patients. Cette découverte s’inscrit dans la poursuite des travaux de l’équipe qui avaient conduit, au printemps dernier, la FDA^[1] à autoriser le repositionnement de l’alpelisib, médicament anticancéreux, dans ce syndrome.

Le syndrome de surcroissance, au cœur des travaux conduit par l’équipe du Pr Guillaume Canaud à l’Institut Necker-Enfants Malades, est dû à la mutation du gène PIK3CA, mutation qui provoque un excès de prolifération de cellules et de tissus dans l’organisme. Ces mutations, dites somatiques mosaïques, sont présentes uniquement dans les tissus et non dans le sang, ce qui les rend non-transmissibles.

Dans les précédents travaux de l’équipe, le modèle pré-clinique utilisé permettait de reproduire le syndrome de Cloves dans lequel plusieurs tissus sont affectés par cette mutation. Les études conduites avaient alors permis de démontrer l’efficacité de l’alpelisib, médicament initialement indiqué dans le traitement de certaines formes de cancers du sein, et qui a induit chez ces patients une amélioration notable de l’ensemble des paramètres cliniques, biologiques ou encore radiologiques.

Désormais et parce que de plus en plus de patients sont traités, l’équipe progresse dans la compréhension des mécanismes en jeu dans cette maladie qui se traduit par des présentations cliniques très diverses de ces mutations du gène PIK3CA. Certains patients présentent en effet plus de malformations veineuses, pour d’autres ce sont les tissus osseux les plus affectés, pour d’autres encore ce sont les tissus musculaires. L’équipe s’applique, depuis près de 3 ans, à étudier les différentes mutations du gène PIK3CA à l’origine de ces différentes malformations dans chaque type de tissus et à tester l’efficacité de ce traitement dans chaque cas. Pour ce faire, ils créent des modèles pré-cliniques spécifiques de ces différentes mutations qu’ils examinent indépendamment les unes des autres afin de mieux caractériser cette pathologie multiforme. Si différents tissus peuvent être affectés, il s’avère que le tissu adipeux est fréquemment impliqué (hypertrophies graisseuses) et que cela s’accompagne souvent de perturbations endocriniennes et métaboliques.

Les chercheurs se sont donc attachés à étudier les mécanismes en jeu dans le développement et la progression de la maladie lorsqu’elle est liée à des mutations du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses. Ils avaient constaté chez les patients un phénomène anormal et jusque-là inexpliqué : la coexistence contradictoire d’un très faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) associé à un taux d’insuline^[2] lui aussi extrêmement faible. Leurs investigations leur permettent aujourd’hui d’expliquer les mécanismes moléculaires à l’origine de ce phénomène : la mutation du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses provoque une ouverture permanente des canaux permettant le passage du sucre vers les cellules. Le sucre s’accumulant dans les cellules graisseuses, son taux dans le sang s’effondre ce qui engendre, de façon logique cette fois, un effondrement du taux d’insuline dans le sang.

Leurs travaux ont aussi permis de mettre en évidence que la mutation de PIK3CA modifie également le métabolisme des cellules graisseuses, qui se comportent, avec un effet de type Warburg, de manière similaire aux cellules cancéreuses. Ces cellules graisseuses produisent une quantité importante de lactate qu’elles utilisent ensuite pour auto-entretenir leur prolifération et leur croissance cellulaire. La suite de leurs travaux a conduit les chercheurs à tester l’efficacité de l’alpelisib sur les malformations graisseuses.

Les résultats sont particulièrement encourageants puisque, chez les patients traités, l’alpelisib prouve son efficacité à plusieurs niveaux : diminution des malformations graisseuses, diminution des perturbations endocriniennes et modification du métabolisme des cellules graisseuses qui se traduit par une diminution de l’effet de type Warburg et donc une diminution de leur prolifération.

L’équipe de recherche a identifié plusieurs marqueurs dans le sang qui permettent de suivre l’évolution de cet effet Warburg et de déterminer à quel moment le patient commence à répondre favorablement au traitement.

L’équipe du professeur Guillaume Canaud finalise actuellement ses travaux sur l’ensemble des autres tissus affectés par cette mutation du gène PIK3CA et devrait, dans les mois qui viennent, pouvoir évaluer de façon précise les formes de cette maladie répondant bien au traitement par l’alpelisib.

[1] Food and Drug Administration (Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux)

[2] L’insuline est l’hormone qui permet de réguler le taux de sucre dans le sang. Son taux est d’autant plus élevé que le taux de sucre l’est également.

L’ensemble de ces travaux a bénéficié des soutiens financiers du Fonds de dotation Emmanuel BOUSSARD (Paris, France), European Research Council (CoG 2020 grant number 101000948), Agence Nationale de la Recherche—Programme d’Investissements d’Avenir (ANR-18-RHUS-005 to G.C.), Agence Nationale de la Recherche—Programme de Recherche Collaborative (19-CE14-0030-01 to G.C.). CLOVES Syndrome Community (West Kennebunk, USA), Association Syndrome de CLOVES (Nantes, France), Fondation d’entreprise IRCEM (Roubaix, France), Fondation DAY SOLVAY (Paris, France), Fondation TOURRE (Paris, France), Fondation BETTENCOURT SCHUELLER (Paris, France), Fondation Simone et Cino DEL DUCA (Paris, France), Fondation Line RENAUD-Loulou GASTE (Paris, France), Fondation Schlumberger pour l’Éducation et la Recherche (Paris, France), Association Robert Debré pour la Recherche Médicale, WonderFIL smiles—A Facial Infiltrating Lipomatosis community (Norway), INSERM, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, l’Université Paris Cité

Prix Inserm 2022 : faire front commun pour notre santé

Posted on 6 décembre 202229 mars 2023 by Graziella Cara

« La remise des prix Inserm constitue un moment clé dans la vie de l’Institut, qui permet d’abord de montrer tout le talent de nos collaborateurs, ainsi que la grande richesse des recherches que nous menons pour faire front commun au service de la santé de nos concitoyens. Mais c’est aussi l’occasion de rappeler notre implication au cœur de la société, notre engagement en faveur d’une recherche scientifique efficace, éthique et accessible au plus grand nombre », souligne Gilles Bloch, PDG de l’Inserm.

Cette année les prix Inserm sont attribués à cinq lauréates et lauréats dont les résultats et l’engagement en faveur d’une recherche de qualité témoignent de l’excellence scientifique et de la place centrale de l’Institut au sein de la société. Le Grand Prix Inserm 2022 est décerné à Olivier Delattre, oncopédiatre dont le travail a permis des découvertes majeures dans les cancers pédiatriques.

Olivier Delattre, Grand Prix Inserm

Olivier Delattre © Inserm/François Guénet

« Pédiatre un jour, pédiatre toujours », c’est peut-être la formule qui décrit le mieux l’engagement d’Olivier Delattre. Directeur du laboratoire Cancer, hétérogénéité, instabilité et plasticité (unité 830 Inserm/Institut Curie), ce chercheur a débuté sa carrière par des études de médecine, durant lesquelles il s’est tourné vers la pédiatrie. Un passage dans le service d’oncologie pédiatrique de l’institut Curie à Paris l’incitera à se spécialiser sur les cancers de l’enfant et à reprendre des études de biologie en parallèle de son activité de médecin.

Au début des années 1990, il décide de se consacrer entièrement à la recherche dans le but d’améliorer la compréhension, le diagnostic et le traitement des cancers pédiatriques et rejoint donc l’Inserm. Dès 1992, il est impliqué dans une première mondiale quand son équipe identifie et caractérise les gènes à l’origine du sarcome d’Ewing, un cancer des os de l’enfant. Dans les années qui suivent, les découvertes s’accumulent avec des avancées significatives dans la compréhension des tumeurs rhabdoïdes, des cancers rares, très agressifs.

En 2018, autre étape clé de son parcours, il fonde le centre SIREDO (Soins, innovation, recherche en oncologie de l’enfant, de l’adolescent et de l’adulte jeune), au sein de l’institut Curie à Paris qu’il dirige depuis. Une initiative qui a permis de réunir en un même lieu des équipes de soins et de recherche qui se consacrent aux tumeurs solides touchant les moins de 25 ans. Dans ce centre précurseur, l’ambition est de collaborer plus efficacement et de faire en sorte que les recherches fondamentales puissent bénéficier rapidement aux patients.

C’est cette volonté d’aller toujours plus loin au service de la santé des jeunes patients et de leurs familles, en continuant sans relâche à œuvrer pour mieux comprendre leurs maladies et les soigner, qui vaut aujourd’hui à Olivier Delattre de recevoir le Grand Prix Inserm.

Valérie Gabelica, Prix Recherche

Valérie Gabelica © Inserm/François Guénet

La spectrométrie de masse, outil de chimie analytique vieux de plus d’un siècle, a connu un coup de jeune grâce aux travaux de Valérie Gabelica et de son équipe.

Chercheuse au sein du laboratoire ARNA (unité 1212 Inserm/CNRS/Université de Bordeaux), cette chimiste a notamment développé avec ses collègues une méthode innovante couplant spectrométrie de masse et lumière polarisée circulairement permettant de mieux étudier la structure des acides nucléiques – ADN et ARN – et leurs interactions avec d’autres molécules. Or comprendre ces interactions, c’est aider la recherche à découvrir de nouveaux médicaments par exemple.

Un travail de longue haleine, qui permet d’offrir à la recherche biomédicale de nouveaux outils très précieux, et qui témoigne de l’importance et de l’excellence de la recherche transdisciplinaire menée à l’Inserm.

Valérie Crépel, Prix Innovation

Valérie Crépel © Inserm/François Guénet

Parmi les épilepsies, celle du lobe temporal est la plus fréquente chez l’adulte. En 2005, Valérie Crépel, directrice de recherche Inserm à l’Institut de neurobiologie de la méditerranée à Marseille, a montré que les récepteurs kaïnate du glutamate, un neurotransmetteur clé du système nerveux, y sont impliqués. Son collègue Christope Mulle découvrira peu après que ces récepteurs sont un élément clé de la genèse de cette épilepsie dans l’hippocampe et une cible thérapeutique potentielle.

Accompagnés par Inserm Transfert, la fililale de l’Inserm pour le tech transfer, les scientifiques ont déposé un premier brevet en 2013. Le projet n’a ensuite cessé de se développer, aboutissant à la création en 2019 de la start-up Corlieve Therapeutics. Celle-ci est ensuite devenue, en 2021, une filiale de la biotech néerlandaise uniQure. Des années de recherche dans le domaine de l’épilepsie et des efforts de valorisation qui ont donc payé : ce travail va donner lieu à un essai clinique pour tester un traitement chez les personnes malades.

Justine Bertrand-Michel, Prix Appui à la recherche

Justine Bertrand-Michel © Inserm/François Guénet

Chimiste de formation, Justine Bertrand-Michel a toujours dédié sa carrière à soutenir le travail des chercheurs. Depuis 2021, elle dirige d’une main de maître la plateforme MetaToul, la plus importante en France avec 6 équipes, 40 ingénieurs, 23 systèmes d’analyse et 4 robots.

Cette plateforme de métabolomique permet l’analyse des métabolites, les composés issus du métabolisme de tout être vivant (glucose, acides aminés, nucléotides…).

Un travail qui la passionne et qui suppose de bien connaître les enjeux des équipes de recherche pour proposer des prestations, développer des méthodes, former des nouveaux personnels tout en assurant un équilibre budgétaire.

Priscille Rivière, Prix Science et société-Opecst

Priscille Rivière © Inserm/François Guénet

Directrice adjointe du département de l’Information scientifique et de la communication de l’Inserm, Priscille Rivière œuvre au service d’une diffusion claire, transparente et rigoureuse de la science auprès du grand public.

La pandémie de Covid-19 s’est aussi accompagnée d’un essor de la désinformation dans le domaine de la santé.

Les différentes initiatives qu’elle a mises en place avec l’équipe communication – de la série Canal Détox au développement d’un réseau de chercheurs référents pour répondre aux médias, baptisé cellule Riposte – permettent aujourd’hui à l’Inserm d’apporter une véritable pierre à l’édifice dans la lutte plus globale contre les fausses infos. Et de bâtir un dialogue fondé sur la confiance entre scientifiques et citoyens, pour améliorer la santé de tous.

Les Prix Inserm

Le Grand Prix rend hommage à un acteur de la recherche scientifique française dont les travaux ont permis des progrès remarquables dans la connaissance de la physiologie humaine, en thérapeutique et, plus largement, dans la recherche en santé.

Le Prix Recherche distingue un chercheur, un enseignant-chercheur ou un clinicien chercheur dont les travaux ont particulièrement marqué le champ de la recherche fondamentale, de la recherche clinique et thérapeutique et de la recherche en santé publique.

Le Prix Innovation revient à un chercheur dont les travaux ont fait l’objet d’une valorisation entrepreneuriale.

Le Prix Appui à la recherche est décerné à un ingénieur, technicien ou administratif pour des réalisations marquantes au service de l’accompagnement de la recherche.

Enfin, le Prix Science et société-Opecst récompense un chercheur, ingénieur, technicien ou administratif qui s’est distingué dans le domaine de la valorisation de la recherche et par sa capacité à être en dialogue avec la société et à l’écoute des questions des citoyens sur leur santé.

TSA : Vers une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de l’autisme

Posted on 1 décembre 20226 décembre 2022 by Graziella Cara

Images montrant l’anatomie cérébrale humaine sur deux plans de coupes axiales obtenue par IRM (partie gauche), puis les images correspondantes en imagerie moléculaire montrant une quantité plus élevée de récepteurs mGluR5 dans le cerveau d’un sujet adulte avec TSA (partie droite) comparativement à un témoin (partie centrale). © Laurent Galineau

Si la compréhension des troubles du spectre de l’autisme (TSA) a grandement progressé au cours des dernières années, les mécanismes moléculaires sous-jacents demeurent assez mal documentés. Plusieurs hypothèses ont été évoquées concernant un possible dysfonctionnement de certains neurotransmetteurs dans le cerveau, mais des études scientifiques rigoureuses manquent encore pour les valider. Dans une nouvelle publication, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université de Tours, au sein du laboratoire Imagerie & Cerveau, ont montré que des récepteurs particuliers du glutamate, un des neurotransmetteurs les plus importants du système nerveux, sont exprimés en grande quantité dans le cerveau d’adultes avec TSA. Toutefois, cette surexpression des récepteurs ne se retrouve pas à des stades plus précoces du développement. L’étude, promue par le CHU de Tours et publiée dans Molecular Psychiatry, ouvre la voie à une meilleure compréhension des TSA pour permettre d’affiner les recherches thérapeutiques.

Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) résultent de particularités du neuro-développement et concernent environ 700 000 personnes en France. Ce terme regroupe des réalités cliniques très hétérogènes et les besoins spécifiques de chaque personne sont ainsi très variés. Le développement de traitements ciblant de façon spécifique les troubles sévères liés à l’autisme a longtemps été freiné en raison d’une connaissance parcellaire des mécanismes moléculaires et génétiques sous-jacents.

À l’heure actuelle, les personnes concernées peuvent donc avoir recours à des traitements pour d’éventuelles comorbidités comme les troubles du sommeil ou l’épilepsie, mais il n’existe pas de solution thérapeutique permettant d’améliorer les troubles du comportement ainsi que les altérations des interactions sociales associées.

Parmi les pistes avancées pour expliquer le développement du TSA, figure celle d’un dysfonctionnement du glutamate – le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Des études ont récemment suggéré que des récepteurs du glutamate appelés « mGluR5 » (voir encadré) seraient exprimés en quantité augmentée dans certaines régions du cerveau chez les personnes concernées par les TSA.

mGluR5 et glutamate

mGluR5 est un récepteur abondamment exprimé au niveau du système nerveux central et en particulier au niveau du cortex cérébral, de l’hippocampe, du septum latéral, du striatum dorsal et du noyau accumbens, autant de régions cérébrales impliquées dans la cognition, le contrôle moteur et l’émotivité.

mGluR5 appartient à un sous-groupe de huit récepteurs qui sont activés par le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central.

L’intervention pharmacologique sur ces récepteurs, et en particulier le blocage de mGluR5, est déjà en cours d’évaluation pour divers troubles comme l’anxiété, la dépression, la schizophrénie, la maladie de Parkinson, ou encore les addictions.

Mécanisme de compensation

Afin d’aller plus loin dans la compréhension des mécanismes moléculaires du TSA, l’équipe menée par Frédérique Bonnet-Brilhault au sein du laboratoire Imagerie & Cerveau (unité 1253 Inserm/Université de Tours) a cherché à mieux caractériser les dysfonctionnements du glutamate dans le cerveau d’adultes avec TSA.

Dans un premier temps, ils ont quantifié les niveaux de glutamate dans le cortex cingulaire de 12 adultes avec TSA et de 14 adultes sans TSA (participants « témoins »), en utilisant plusieurs approches méthodologiques. Dans un second temps, ils se sont intéressés à l’expression des récepteurs mGluR5 dans le cerveau des participants.

Les scientifiques ont ainsi observé que les niveaux de glutamate étaient très hétérogènes chez les adultes avec TSA. En revanche, ils ont constaté que la quantité de récepteurs mGluR5 exprimés était particulièrement élevée dans le cerveau de tous ces individus, comparativement aux témoins.

Ensuite, pour mieux comprendre comment la quantité de mGluR5 varie à différents stades du développement, l’équipe a aussi quantifié ces récepteurs dans le cerveau de jeunes rats – des modèles animaux de TSA et des animaux « témoins ».

Les analyses montrent que les quantités de mGluR5 des « rats TSA » et des « rats témoins » ne différaient pas pendant l’enfance. Cependant, à l’adolescence, ces récepteurs étaient présents en quantité plus importante dans certaines régions du cerveau des « rats TSA ».

Le fait que les récepteurs mGluR5 soient exprimés en grande quantité chez les adultes TSA qui participaient à l’étude, mais pas aux stades les plus précoces du développement dans les modèles animaux, suggère que la surexpression de ces récepteurs ne serait pas une cause de ce trouble, mais plutôt une conséquence qui apparaîtrait progressivement au cours de la vie.

« Nos résultats suggèrent que les changements dans la quantité des récepteurs mGluR5 exprimés au cours du développement pourraient être un mécanisme de compensation en réponse à des dysfonctionnements précoces des systèmes de communication du cerveau, plutôt qu’un élément primaire à l’origine du développement des TSA », explique Frédérique Bonnet-Brilhault.

À l’heure où la recherche chez les adultes TSA est une réelle priorité, ces travaux pointent la nécessaire compréhension de la trajectoire de développement de chaque individu avec TSA pour distinguer les causes des mécanismes d’adaptation.

Le point sur les TSA

L’autisme « typique », décrit par le pédopsychiatre Leo Kanner en 1943, est aujourd’hui intégré dans un ensemble plus vaste, celui des « troubles du spectre de l’autisme (TSA) ». Ce terme permet de rendre mieux compte de la diversité des situations. Ces troubles se caractérisent par :

des altérations des interactions sociales ;
des problèmes de communication (langage et communication non verbale) ;
des troubles du comportement : un répertoire d’intérêts et d’activités restreint et répétitif (stéréotypies : tendance à répéter les mêmes gestes, paroles ou comportements) ;
des réactions sensorielles inhabituelles.

Les TSA peuvent également être associés à des comorbidités : troubles anxieux, problèmes de sommeil, déficits de la fonction motrice, épilepsie…

Au sein de cette grande diversité clinique, il est important de relever les « atouts » ou « talents » qui peuvent découler de ce développement cérébral atypique. Le développement de thérapeutiques doit donc cibler ce qui correspond aux plaintes des personnes tout en préservant leurs particularités.

Tuberculose : dans les pays à forte incidence, les enfants hospitalisés pour pneumonie sévère devraient bénéficier d’un dépistage

Posted on 24 novembre 20222 décembre 2022 by newround

Dans les pays à forte incidence de tuberculose, la maladie peut être une cause de pneumonie sévère de l’enfant et contribuer à sa mortalité chez les plus jeunes d’entre eux. © TB-Speed

La tuberculose touche 1 million d’enfants chaque année dont moins de la moitié sont diagnostiqués et traités, ce qui entraîne plus de 200 000 décès par an. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et cliniciens de l’Université de Bordeaux, de l’Institut de recherche pour le développement (IRD) de l’Inserm et MU-JHU (collaboration de recherche entre l’Université de Makerere et l’Université de John Hopkins en Ouganda) regroupés au sein du consortium TB-Speed, ont montré que le dépistage de la tuberculose à l’admission des enfants souffrant de pneumonie sévère était faisable.

Par ailleurs, un tel dépistage avec un test appelé l’Xpert Ultra permettrait d’améliorer le diagnostic de la tuberculose chez les enfants des pays à forte incidence de la maladie. Les résultats de l’étude plaident en faveur d’une utilisation plus systématique de l’Xpert Ultra, chez ces enfants, notamment chez ceux souffrant de malnutrition aiguë sévère. Ils confirment enfin l’importance de la tuberculose comme cause de pneumonie sévère de l’enfant. Les résultats sont publiés depuis le 15 novembre 2022 dans The Lancet Infectious Diseases.

Dans les pays à forte incidence de tuberculose, la maladie peut être une cause de pneumonie sévère de l’enfant et contribuer à sa mortalité chez les plus jeunes d’entre eux. Habituellement, le diagnostic de la tuberculose n’est envisagé que chez les enfants présentant des symptômes prolongés, chez ceux en échec d’un ou plusieurs traitements antibiotiques d’une pneumonie communautaire ou chez ceux avec une histoire de contact avec une personne malade. Ainsi, de nombreux cas de tuberculose ne sont pas identifiés ou sont diagnostiqués tardivement, augmentant le risque de mauvaise évolution et de décès.

Or, les enfants présentant une pneumonie liée à la tuberculose ont très souvent des symptômes aigus et ne sont pas considérés comme des cas présomptifs de tuberculose. Dans ce contexte, le consortium TB-Speed a émis l’hypothèse qu’un dépistage de la tuberculose chez les jeunes enfants admis pour une pneumonie sévère suivi d’un traitement rapide pour ceux dont le dépistage est positif, pourrait réduire la létalité des pneumonies sévères liées à la tuberculose.

TB-Speed Pneumonia est le premier essai international randomisé en grappes à grande échelle visant à évaluer l’effet d’un dépistage moléculaire de la tuberculose en plus du traitement standard de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) chez les enfants admis pour une pneumonie grave. L’étude, financée par Unitaid et l’Initiative, et promue par l’Inserm, a été menée dans 16 hôpitaux tertiaires de six pays à forte incidence de tuberculose (Côte d’Ivoire, Cameroun, Ouganda, Mozambique, Zambie et Cambodge).

Elle a évalué l’impact sur la mortalité d’une détection moléculaire systématique de la tuberculose à l’aide du test diagnostique moléculaire rapide Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra) réalisé sur un échantillon d’aspiration nasopharyngée et un échantillon de selles, rajoutée au standard de soins recommandée par l’OMS pour les pneumonies sévères (qui comprend un traitement antibiotique à large spectre, de l’oxygène si indiqué et le traitement des comorbidités comme l’infection par le VIH et la malnutrition grave). Les hôpitaux ont été randomisés pour commencer progressivement les tests moléculaires et le flux des échantillons été organisé de manière à réduire le délai d’obtention des résultats à 3 heures. Tous les enfants ayant des résultats ultra positifs ont été immédiatement mis sous traitement antituberculeux. Les enfants ont été suivis pendant 12 semaines après l’enrôlement.

Au total, 2 570 enfants ont été inclus dans l’étude (1401 dans le bras de contrôle et 1169 dans le bras d’intervention) entre mars 2019 et mars 2021. 95 % des enfants ont eu des aspirations nasopharyngées et 80 % ont eu des selles recueillies et testées avec le test Ultra.

Bien que ce dépistage n’ait pas permis de réduire la mortalité toutes causes confondues à 12 semaines de suivi par rapport au standard de soins, il a augmenté le nombre d’enfants diagnostiqués pour la tuberculose et notamment ceux avec une confirmation microbiologique et il a réduit le délai d’instauration du traitement.

De plus, la létalité et le taux de détection de la tuberculose étaient quatre à cinq fois plus élevés dans le sous- groupe des enfants souffrant de malnutrition aiguë sévère par rapport aux autres enfants. L’étude a aussi montré que collecter et tester avec Xpert Ultra des échantillons nasopharyngés et des échantillons de selles était faisable chez des enfants très vulnérables et était bien toléré.

Une nouvelle stratégie de thérapie génique contre la drépanocytose et la bêta-thalassémie

Posted on 22 novembre 20222 décembre 2022 by newround

Globules rouges en forme de faucille (drépanocytose) ©Inserm/Chevance de Boisfleury, Anne-Marie

La drépanocytose et la bêta-thalassémie sont deux maladies génétiques affectant l’hémoglobine et regroupées, par conséquent, dans la catégorie des bêta-hémoglobinopathies. Une équipe de scientifiques de l’Inserm, d’Université Paris Cité et de l’AP-HP au sein de l’Institut Imagine, a montré l’efficacité d’une approche de thérapie génique contre ces deux maladies. Le principe est de réactiver chez les patients la production d’une protéine – la globine fœtale – qui cesse normalement d’être exprimée après la naissance. Dans une étude publiée dans la revue Nature Communications, l’équipe de recherche décrit ainsi une approche prometteuse pour de futures applications thérapeutiques.

La drépanocytose et la bêta-thalassémie sont des maladies génétiques appelées bêta-hémoglobinopathies. Elles sont en effet causées par des mutations sur le chromosome 11 du gène à l’origine de la production de la globine bêta, une protéine constitutive de l’hémoglobine, le principal composant des globules rouges.

Dans la drépanocytose, la structure de la globine bêta est altérée, ce qui affecte l’intégrité des globules rouges et entraîne des anémies, des obstructions locales très douloureuses de la circulation sanguine (ou crises vaso-occlusives) et une altération progressive des organes. Dans la bêta-thalassémie, la production de globine bêta est drastiquement réduite, causant un déficit en hémoglobine et entraînant des anémies sévères.

Dans les années 1970, des chercheurs ont observé que de rares individus porteurs des mutations spécifiques à chacune de ces pathologies ne développaient pas la maladie. Leur point commun ? Tous étaient porteurs de mutations compensatrices sur un autre gène du chromosome 11, ayant pour effet de stimuler la production de globine fœtale (ou globine gamma). Cette protéine qui cesse normalement d’être produite à la fin de la vie fœtale est capable de se substituer avantageusement à la globine bêta adulte défectueuse pour former une hémoglobine saine, assurant ainsi la production de globules rouges parfaitement fonctionnels en quantité suffisante.

Une équipe de recherche dirigée par Annarita Miccio, chercheuse Inserm au sein de l’Institut Imagine (Inserm/Université Paris Cité/AP-HP) a réalisé une série d’expérimentations in vitro pour déterminer la stratégie la plus efficace pour stimuler la production de globine fœtale, en reproduisant ces mutations bénéfiques par thérapie génique à des fins thérapeutiques. L’approche la plus efficace consistait à insérer une mutation génétique générant, dans les globules rouges, un mécanisme moléculaire ayant le double avantage de stimuler la production de globine fœtale et de bloquer le mécanisme inhibant naturellement la production de cette dernière.

Par ailleurs, les chercheurs ont montré chez l’animal que cette stratégie est efficace sur le long terme, ce qui constitue un résultat très important dans le cadre d’une application thérapeutique.

« De nombreuses étapes sont encore nécessaires avant que cette nouvelle approche de thérapie génique soit applicable en clinique, précise Panagiotis Antoniou, premier auteur de l’étude, nous devons par exemple optimiser le protocole pour modifier génétiquement davantage de globules rouges, car seuls 60 % le sont avec le protocole actuel. Pour autant, nos travaux ouvrent la voie au développement clinique d’un traitement innovant et sûr pour les patients atteints de bêta-hémoglobinopathies, dans l’objectif d’améliorer leur qualité de vie », conclut le chercheur.

La drépanocytose, qui touche 5 millions de personnes dans le monde, est la première maladie génétique au monde et la plus fréquente en France. Chaque année, ce sont environ 100 000 enfants dans le monde qui naissent avec une forme grave de bêta-thalassémie. Pour continuer à soutenir les avancées de la recherche dans la lutte contre les maladies rares, l’édition 2022 du Téléthon se tiendra les vendredi 2 et samedi 3 décembre prochains, durant 30 heures d’antenne sur France Télévisions.

Maladie d’Alzheimer : des variations génétiques rares augmentent de façon importante le risque de développer la pathologie

Posted on 21 novembre 20222 décembre 2022 by newround

Marquage fluorescent de la protéine Tau dans une cellule humaine hNT, la protéine Tau contribue à la maladie, particulièrement dans les formes familiales de la maladie d’Alzheimer ©Inserm/U837

Un consortium international rapporte deux nouveaux gènes dont certaines mutations rares augmentent fortement le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Ces travaux ont été pilotés par deux équipes françaises dirigées par Gaël Nicolas et Jean-Charles Lambert et par une équipe néerlandaise. Ils offrent une meilleure compréhension des mécanismes génétiques de la maladie d’Alzheimer et ouvrent de nouveaux axes de recherche avec des modèles in vitro et in vivo plus pertinents. Ces résultats pourraient également être susceptibles d’aboutir à de nouvelles stratégies en recherche thérapeutique. Ces résultats sont publiés en novembre 2022 dans la revue Nature Genetics.

La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des maladies neurodégénératives, touchant environ 1 200 000 personnes en France, dont 4 % avant l’âge de 65 ans. Il s’agit d’une pathologie multifactorielle complexe causée par l’interaction de multiples facteurs de prédisposition génétiques et non génétiques. Parce que la composante génétique est particulièrement importante dans cette pathologie, la caractériser est un enjeu majeur de la recherche pour mieux connaître les mécanismes et pouvoir proposer des stratégies thérapeutiques pertinentes.

Si nos connaissances sur l’implication de variants génétiques communs (fréquence supérieure à 1 % dans la population générale) ont énormément progressé ces dernières années avec la découverte de 75 régions chromosomiques/gènes associées au risque de développer la maladie, le rôle des variants rares voire très rares a été insuffisamment étudié. Ceux-ci pourraient pourtant occuper une place importante dans la prédisposition génétique de la maladie, de par leurs effets biologiques directs et leur grande diversité.

Deux nouveaux gènes identifiés

C’est dans ce contexte qu’un consortium international, piloté par deux équipes françaises dirigées par Gaël Nicolas à Rouen et Jean-Charles Lambert à Lille ainsi qu’une équipe néerlandaise du CHU d’Amsterdam VUMC dirigée par Henne Holstege, a identifié deux nouveaux gènes, dont certaines mutations rares augmentent fortement le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille, de l’Université de Lille, de l’Université de Rouen Normandie et du Centre National de Référence Malades Alzheimer Jeunes du CHU de Rouen ont, avec leurs collègues européens et américains, mené une étude de séquençage à haut-débit sur 16,032 patients et 16,522 témoins. Cette approche de séquençage permet de connaitre de façon la plus précise possible la plupart des variations génétiques portées par un individu.

En étudiant spécifiquement les régions de l’ADN qui codent pour les protéines de notre organisme (les exons), les chercheurs ont pu établir une cartographie des variations rares délétères qui modifient potentiellement les fonctions biologiques de ces protéines. Ils ont notamment pu valider l’implication de variants rares dans les gènes SORL1, TREM2 et ABCA7 mais aussi identifier deux nouveaux gènes majeurs, ATP8B4 et ABCA1, tandis qu’un dernier, ADAM10, reste à confirmer.

Certaines variations génétiques rares dans ces gènes sont associées à une augmentation importante du risque de développer la maladie, cet impact étant encore plus marqué dans les formes précoces de la maladie.

Mieux comprendre les mécanismes de la maladie

En raison de leurs impacts, ces variants rares vont permettre de mieux comprendre les mécanismes de la maladie. En effet, deux phénomènes pathologiques ont déjà bien été documentés : l’accumulation de peptides béta-amyloïdes et la modification et accumulation de la protéine Tau chez les malades.

Or, certains des gènes découverts dans cette étude sont impliqués dans la production ou l’agrégation des peptides béta-amyloïdes, confirmant leur rôle central dans le développement de la maladie. Par ailleurs, ce travail conforte le rôle important des cellules microgliales, dont une fonction majeure est de nettoyer le cerveau, rôle déjà mis au jour par des découvertes génétiques précédentes.

Ces résultats, basés sur la plus grande étude mondiale de données de séquençage à l’heure actuelle, permettent de faire un pas important dans la compréhension des facteurs génétiques de la maladie d’Alzheimer. Ils offrent une meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués et permettent d‘ouvrir de nouveaux axes de recherche sur des modèles in vitro et in vivo plus pertinents ciblant ces nouveaux gènes. En poursuivant ces travaux, les scientifiques pourraient également être susceptibles d’aboutir à de nouvelles stratégies en recherche thérapeutique à l’avenir.

La « maladie du foie gras » augmente le risque de développer des troubles du cerveau

Posted on 16 novembre 202213 décembre 2022 by newround

Cellules du foie envahies par des gouttelettes lipidiques (en blanc) provenant d’un animal sous régime riche en sucres et en graisses. © Institut Universitaire de Pathologie de l’Université de Lausanne.

La stéatose hépatique non alcoolique touche environ 200 000 personnes en France et se caractérise par une accumulation de graisses dans le foie pouvant conduire à une inflammation puis à la cirrhose. Pour la première fois, des travaux de recherche menés par des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’université de Poitiers, du King’s College à Londres et de l’université de Lausanne, suggèrent que les personnes atteintes par cette maladie causée par une consommation excessive de sucre et de graisse pourraient aussi présenter un risque accru de développer des troubles neurologiques graves tels que la démence. Les résultats sont publiés dans la revue Journal of Hepatology.

La stéatose hépatique non alcoolique, aussi appelée « maladie du foie gras », est de plus en plus fréquente dans les sociétés touchées par l’obésité et la sédentarité. Jusqu’à 80 % des personnes souffrant d’obésité morbide seraient concernées.

Plusieurs travaux ont signalé les effets négatifs d’un régime alimentaire déséquilibré et de l’obésité sur la fonction cérébrale, mais cette nouvelle étude est la première à établir une association entre stéatose hépatique non alcoolique et problèmes neurologiques dans des modèles animaux, et à identifier une cible thérapeutique potentielle.

Les scientifiques de l’Inserm, de l’université de Poitiers, de l’Institut d’Hépatologie Robert Williams du King’s College et de l’université de Lausanne ont notamment découvert que l’accumulation de graisse dans le foie entraîne une diminution de l’oxygène dans le cerveau et une inflammation des tissus cérébraux – deux phénomènes associés à une augmentation du risque de maladies neurologiques graves comme par exemple la démence.

Deux régimes alimentaires, des effets différents

Dans le détail, les travaux ont consisté à donner deux régimes alimentaires différents à des souris. La moitié des animaux ont suivi un régime dont l’apport calorique ne contenait pas plus de 10 % de matières grasses, tandis que l’autre moitié avait un apport calorique de 55 % de matières grasses (pour ressembler à un régime composé d’aliments transformés et de boissons sucrées).

Après 16 semaines, les chercheurs ont effectué une série de tests pour comparer les effets de ces deux régimes sur l’organisme, et plus particulièrement sur le foie et le cerveau. Ils ont constaté que toutes les souris consommant les niveaux les plus élevés de graisses étaient considérées comme obèses et développaient une stéatose hépatique non alcoolique ainsi qu’une résistance à l’insuline. Par ailleurs, les scientifiques ont aussi observé chez ces animaux un dysfonctionnement cérébral marqué, qui se traduisait par des troubles du comportement.

L’étude a également montré que le cerveau des souris atteintes de stéatose hépatique non alcoolique présentait des niveaux d’oxygène plus faibles. Selon les scientifiques, deux hypothèses pourraient expliquer ce phénomène : la maladie réduirait le nombre et le diamètre des vaisseaux sanguins cérébraux, qui apporteraient ainsi moins d’oxygène aux tissus. Des cellules spécifiques pourraient aussi consommer davantage d’oxygène à cause de l’inflammation détectée dans le cerveau. Ces souris étaient également plus anxieuses et présentaient des signes de dépression.

« Il est très inquiétant de constater l’effet que l’accumulation de graisses dans le foie peut avoir sur le cerveau, en particulier parce que cette maladie est souvent bénigne au départ et qu’elle peut exister silencieusement pendant de nombreuses années sans que les gens en soient conscients », a déclaré Anna Hadjihambi, première auteure de l’étude et maître de conférences honoraire au King’s College de Londres.

Une protéine cible pour protéger le foie et le cerveau

Pour trouver des solutions permettant de contrer les effets délétères de la pathologie sur le cerveau, les scientifiques ont dans un second temps élevé des souris présentant des niveaux plus faibles d’une protéine connue sous le nom de Monocarboxylate Transporter 1 (MCT1). Celle-ci est spécialisée dans le transport de substrats énergétiques utilisés par diverses cellules pour leur fonctionnement normal. Aux yeux des chercheurs, cette protéine présentait un intérêt particulier en raison de sa distribution dans différents organes impliqués dans la balance énergétique de l’organisme (dont le foie et le cerveau).

Lorsque ces souris ont été soumises à un régime riche en graisses et en sucres, identique à celui de l’expérience initiale, elles n’ont pas présenté d’accumulation de graisses dans le foie ni de signe de dysfonctionnement cérébral.

« L’identification de MCT1 comme élément clé dans le développement de la stéatose hépatique non alcoolique et du dysfonctionnement cérébral qui lui est associé ouvre des perspectives intéressantes », précise Luc Pellerin, dernier auteur de l’étude.
« Elle met en évidence les mécanismes potentiels en jeu dans l’axe foie-cerveau et indique une cible thérapeutique possible. »

Ces travaux de recherche soulignent donc que la réduction de la quantité de sucre et de graisse dans notre alimentation n’est pas seulement importante pour lutter contre l’obésité, mais elle permettrait aussi de protéger le foie afin de préserver la santé du cerveau et de minimiser le risque de développer des maladies comme la dépression et la démence au cours du vieillissement.

Rapport Euro-Peristat : état des lieux de la santé périnatale en France par rapport aux autres pays européens

Posted on 15 novembre 20222 décembre 2022 by newround

Le 15 novembre 2022 est publié le nouveau rapport Euro-Peristat, projet européen coordonné par l’Inserm et mis en place depuis 2000. Celui-ci rassemble des statistiques sur la santé périnatale de 28 pays, pour la période allant de 2015 à 2019. La comparaison de la France à ses voisins permet d’aboutir à un bilan contrasté, avec en particulier un taux de césariennes maîtrisé, mais une situation moins favorable en ce qui concerne la mortinatalité (enfants mort-nés à partir de 24 semaines d’aménorrhée[1]). Par ailleurs, la mortalité après la naissance n’a pu être comparée à celle des autres pays européens, en raison d’un manque de données disponibles. L’ensemble des résultats peut être consulté sur le site du projet.

Après les précédents bilans de 2004, 2010 et 2015, le nouveau rapport européen Euro-Peristat présente des données sur la santé périnatale pour 24 pays membres de l’Union européenne, plus l’Islande, la Norvège, le Royaume-Uni et la Suisse.

Euro-Peristat est coordonné par l’Inserm (équipe Epopé2[2]) et financé dans le cadre du projet européen PHIRI[3].

Dans ce rapport, les données concernent les principaux indicateurs périnataux portant sur la santé des nouveau-nés (mortalité, poids, âge gestationnel), les pratiques médicales et les facteurs de risque (âge, parité, naissances multiples).

Les résultats permettent de situer la France par rapport aux autres pays, notamment en ce qui concerne sa capacité à fournir des indicateurs de santé. En outre, ils offrent une vision plus globale que les résultats annuels nationaux ou internationaux.

« Étant donné que les pays européens partagent des niveaux de vie comparables et des systèmes de soins généralement bien développés, mais qu’ils ont des politiques et des pratiques très diversifiées en matière de santé, le constat de différences dans les indicateurs périnataux peut mettre en lumière les pratiques sur lesquelles cibler les efforts, afin de réduire les risques sanitaires et optimiser la santé des parents et des bébés. Ces indicateurs peuvent également permettre aux pays de comparer leurs performances et d’identifier les domaines dans lesquels des progrès restent à faire », souligne Jennifer Zeitlin, directrice de recherche Inserm et coordinatrice du projet.

Un mot sur les données

Pour ce rapport, les données ont été collectées selon un nouveau protocole qui garantit une harmonisation des définitions entre pays mais qui impose de fournir les données à partir d’une seule source. Les données françaises proviennent des statistiques hospitalières (ou PMSI). Cette source, disponible chaque année, permet d’avoir des indicateurs fondés sur la totalité des naissances annuelles. Cependant, cette source n’inclut pas tous les indicateurs principaux demandés par l’Euro-Peristat, notamment la mortalité néonatale et la mortalité infantile, qui sont recueillies par l’Institut national de la statistique et des études économiques (Insee). Ainsi, la France figure parmi les 8 pays sur 28 qui n’ont pas pu fournir les données sur la mortalité néonatale avec le protocole spécifique utilisé pour produire le rapport.

Tendances concernant le mode d’accouchement

La césarienne est une intervention vitale pour permettre un accouchement sûr, en présence de certaines complications maternelles ou fœtales. Cependant, en l’absence d’indications médicales, le recours à la césarienne peut être préoccupant, notamment en raison de risques à court et à long terme pour la santé de la mère et du nouveau-né.

En France, le taux de césariennes est maîtrisé – avec un taux stable sur la période 2015 à 2019 – soit environ une césarienne pour 5 naissances en 2019 (20,9 %). Le pays arrive 9^e sur les 28 fournissant des données pour cet indicateur. Toutefois, on note en parallèle un taux élevé d’accouchements par voie basse instrumentale (forceps, spatules, ventouses).

Pourcentages de naissances par césarienne et par voie basse instrumentale en 2019 pour les pays limitrophes de la France et les pays nordiques.

Évolution de quelques facteurs de risque

Les facteurs de risque ont évolué au fil du temps : entre 2015 et 2019, une diminution des taux de naissances multiples a été observée dans la plupart des pays, y compris en France, tandis que l’âge maternel à l’accouchement a continué à augmenter.

Un âge maternel élevé (au-delà de 35 ans) ou au contraire peu élevé (moins de 20 ans) est plus fréquemment associé à certaines complications pour la mère et l’enfant à naître, augmentant par exemple le risque de prématurité et/ou de présenter un faible poids de naissance.

Dans le détail, en France, 23,1 % des accouchements en 2019 concernent des mères âgées de 35 ans et plus (4,6 % des mères de plus de 40 ans). En Europe, ces chiffres sont similaires puisque 23,1 % des naissances concernent des mères de 35 ans et plus (4,5 % de 40 ans et plus).

Les grossesses multiples sont aussi un facteur de risque pour la santé des mères, augmentant le risque de pré-éclampsie et de diabète gestationnel. De plus, dans ce contexte, le risque pour les enfants de naître prématurément est de 50 %. En France, les données montrent que 16,1 pour 1000 grossesses sont des grossesses gémellaires (contre 15,8 pour mille naissances en Europe).

Santé des nouveau-nés

Une partie importante du rapport est consacrée à la santé des nouveau-nés, avec notamment la publication d’indicateurs relatifs à la mortinatalité (enfants mort-nés à partir de 24 semaines d’aménorrhée), à la mortalité néonatale (décès de l’enfant dans les 28 jours suivant la naissance) et à la prématurité (naissance avant 37 semaines d’aménorrhée).

Au niveau européen, les taux de mortinatalité et de mortalité néonatale ont continué à diminuer en moyenne, mais ces baisses ont été moins prononcées que les années précédentes et certains pays ont enregistré des taux stables ou en hausse.

En France, des progrès sont nécessaires pour réduire la mortalité autour de la naissance. Par exemple, le pays arrive en 20^e position sur 28 en ce qui concerne le taux de mortinatalité avec 3,6 décès pour 1 000 naissances en 2019, après exclusion des interruptions médicales de grossesse

À titre de comparaison, en 2019, le taux médian est de 2,5 mort-nés pour 1 000 naissances en Europe. La situation préoccupante de la France est illustrée ci-dessous par sa position par rapport aux pays nordiques et aux pays limitrophes.

Taux de mortinatalité à partir de 24 semaines et de 28 semaines d’aménorrhée en 2019 pour les pays limitrophes de la France et les pays nordiques.

Pour ce rapport, puisque le protocole prévoyait que toutes les données proviennent d’une même source, aucune donnée au niveau français n’a pu être fournie concernant la mortalité néonatale et infantile[4]. Toutefois, la mortalité néonatale atteignait un niveau relativement élevé dans le précédent rapport Euro-Peristat et une étude récente portée par des équipes de l’Inserm a constaté une augmentation de la mortalité infantile à partir de 2012.

Enfin, les données concernant la prématurité indiquent qu’en France, le taux de naissances prématurées parmi toutes les naissances vivantes est de 6,9 %. Au niveau européen, ce taux varie de 5,3 % à 11,3 %, avec une médiane de 6,9 % en 2019.

« Ce rapport permet de consolider et de confirmer les résultats de précédents travaux menés en France qui ont soulevé des craintes quant à la mortalité des nouveau-nés. Il souligne aussi la nécessité d’améliorer notre système d’informations pour obtenir des données solides permettant de soutenir les politiques publiques en faveur de la santé périnatale », conclut Jennifer Zeitlin.

[1]Aménorrhée : absence de menstruations, ici en raison de la grossesse

[2] Equipe intégrée sein du Centre de recherche épidémiologie et statistiques (Inserm/INRAE/Université Paris Cité/Université Sorbonne Nord)

[3]Ce rapport a été soutenu par le projet H2020 Population Health Information Research Infrastructure (PHIRI ; phiri.eu). PHIRI vise à favoriser l’échange et l’utilisation de données sur la population en Europe, avec un accent immédiat sur la pandémie de Covid-19. Il comprend quatre axes, dont un sur la santé périnatale qui est coordonné par le réseau Euro-Peristat. Les résultats relatifs à l’année pandémique 2020 sont en cours d’analyse et seront présentés dans des rapports en 2023.

[4]En France, l’information sur la mortalité néonatale et infantile est publiée par l’Insee. En 2019, le taux de mortalité néonatale était de 2,6 pour 1 000 naissances, ce qui nous situe dans le dernier quartile (taux au-dessus de 2,4 pour 1 000 naissances des pays qui ont fourni l’information pour le rapport Euro-Peristat 2015-2019.

Pour aller plus loin

Enquête nationale périnatale : résultats 2021

https://presse.inserm.fr/enquete-nationale-perinatale-resultats-de-ledition-2021/45860/

Sur la mortalité infantile

Trinh NTH, de Visme S, Cohen JF, Bruckner T, Lelong N, Adnot P, Roze JC, Blondel B, Goffinet F, Rey G, Ancel PY, Zeitlin J, Chalumeau M. Recent historic increase of infant mortality in France: A time-series analysis, 2001 to 2019. The Lancet regional health Europe. 2022;16:100339.

Sur la nécessité d’avoir des statistiques européennes de qualité

Gissler M, Durox M, Smith L et al. Clarity and consistency in stillbirth reporting in Europe: why is it so hard to get this right ? Eur J Publ Hlth 2022;32:200-6

Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

Année : 2022