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Mois : février 2022

Découverte d’une fonction mémoire de l’immunité innée intestinale

Posted on by Graziella Cara

ILC3 intestinales

Les ILC3 (vert) dans l’intestin (noyau en bleu et actine en rouge) en microscopie à fluorescence. © Nicolas Serafini – Institut Pasteur / Inserm

Le système immunitaire des muqueuses intestinales, et particulièrement l’immunité innée, joue un rôle essentiel dans la régulation des interactions hôte-microbe et notamment dans la protection contre les pathogènes. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont montré, grâce à un modèle animal d’infection intestinale, que certaines cellules de l’immunité innée, les cellules lymphoïdes innées de type 3, n’agissaient pas uniquement en phase précoce de l’infection, mais qu’elles pouvaient être entraînées et pourvues d’une forme de mémoire lors d’une réinfection. Cette caractéristique était jusqu’à présent connue pour appartenir principalement aux cellules B et T de l’immunité adaptative. Cette étude est publiée dans Science, le 25 février 2022.

La lutte contre les infections à Escherichia coli responsables de pathologies ou d’hémorragies intestinales représente un enjeu mondial de santé publique. Présentes dans l’eau de boisson ou l’alimentation, ces bactéries peuvent entrainer des diarrhées persistantes, associées à une inflammation intestinale aiguë. On estime qu’elles représentent près de 9% des causes mondiales de décès chez l’enfant.

La muqueuse intestinale est pourvue d’un système défensif complexe lui permettant de lutter contre ce type d’infection, tout en maintenant une tolérance envers le microbiote, indispensable au bon fonctionnement de l’organisme. Cette surveillance constante est assurée par le système immunitaire « inné », qui organise une défense précoce dès les premières heures suivant l’infection. Puis, le système immunitaire adaptatif développe une mémoire envers les pathogènes qu’il rencontre, grâce à l’activation de récepteurs spécifiques exprimés à la surface des lymphocytes B et T, permettant ainsi la production d’anticorps protecteurs et de cytokines inflammatoires.

Contrairement au rôle clairement établi du système adaptatif dans la tolérance et la protection, celui du système inné dans le maintien de cet équilibre demeure encore peu compris.

C’est en 2008[1] que l’équipe du chercheur Inserm James Di Santo (unité d’Immunité innée, Institut Pasteur / Inserm) décrit les cellules lymphoïdes innées de type 3 (« group 3 innate lymphoid cells », ILC3) comme une nouvelle famille de lymphocytes, distincte des lymphocytes T et B. Elles jouent un rôle essentiel dans la mise en place de la réponse immunitaire rapide, notamment dans les muqueuses intestinales, grâce à leur production de cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine (IL)-22.

La production de cytokines permet alors d’activer la production par les cellules épithéliales de peptides antimicrobiens, réduisant la charge bactérienne afin de maintenir l’intégrité de la barrière intestinale.

Dans cette étude, les chercheurs de l’unité d’Immunité innée (Institut Pasteur / Inserm) ont montré qu’en utilisant la bactérie intestinale murine, Citrobacter rodentium (un modèle d’infection à E. coli chez l’homme), les ILC3 persistent plusieurs mois après leur activation lors d’une infection. Ils ont appliqué un protocole innovant permettant d’exposer le système immunitaire à des quantités réduites de bactérie C. rodentium. Les scientifiques ont constaté que cette exposition limitée induit des modifications durables de la fonction des ILC3.

Ainsi, lors d’une seconde infection, les ILC3 « expérimentées » permettent un contrôle rapide de l’infection grâce à une prolifération accrue et une production massive d’IL-22.

« Nos travaux montrent que les ILC3 intestinales acquièrent une mémoire pour renforcer dans le temps les défenses de la muqueuse intestinale contre les infections répétées, » explique Nicolas Serafini, premier auteur de l’étude et chercheur Inserm au sein de l’unité d’Immunité innée (Institut Pasteur / Inserm).

« La capacité à « entraîner » le système immunitaire inné au niveau des muqueuses ouvre la voie à l’amélioration de la défense de l’organisme contre une variété d’agents pathogènes qui causent des maladies humaines, » commente James Di Santo, auteur principal de l’étude et responsable de l’unité d’Immunité innée (Institut Pasteur / Inserm).

Cette découverte met en évidence un nouveau mécanisme de défense immunitaire antibactérienne et elle pourrait, à terme, ouvrir de nouvelles approches thérapeutiques contre les pathologies intestinales (MICI ou cancer).

 

[1] Satoh-Takayama N. et al. Immunity 2008

Mieux comprendre le rôle de certains globules blancs dans la réponse immunitaire au SARS-CoV-2

Posted on by Graziella Cara

cellule basophile

Image d’une cellule basophile montrant les granules (ronds sombres) caractéristiques des granulocytes. © Inserm/Janine Breton-Gorius

Bien que la réponse immunitaire de diverses cellules de l’immunité à une infection par le SARS-CoV-2 ait été relativement bien étudiée, la réponse des basophiles, une catégorie de globules blancs, n’avait pas encore été caractérisée, du fait notamment de leur faible représentation dans l’organisme (environ 0,5% des globules blancs). Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de Sorbonne Université et d’Université de Paris, du CNRS, de l’Institut Pasteur et de l’Efrei, décrivent la manière dont les basophiles répondent à une infection par le SARS-CoV-2. Ils montrent que le fait d’être exposé au virus les activerait, entraînant la production de certaines cytokines et contribuant à réduire l’inflammation et à promouvoir la sécrétion d’anticorps. Les résultats de cette étude font l’objet d’une publication dans la revue Frontiers in Immunology le 24 février 2022.

Les basophiles sont des globules blancs (ou leucocytes) qui jouent un rôle clé dans la réponse immunitaire. Ils sont produits dans la moelle osseuse et constituent environ 0,5 % du total des leucocytes. Outre leur rôle dans la protection contre les infections parasitaires, les basophiles sont impliqués dans la réponse à diverses maladies inflammatoires allergiques des voies respiratoires (rhinite allergique, asthme), du tractus gastro-intestinal (allergies alimentaires) et de la peau (dermatite atopique).

De précédentes études ont évalué le rôle des cellules du système immunitaire dites granulocytaires – neutrophiles, éosinophiles et basophiles – dans la réponse immunitaire face à une infection au SARS-CoV-2. Ces résultats avaient révélé une quantité diminuée des cellules basophiles pendant les phases aiguës et sévères de Covid-19, puis une augmentation de leur nombre jusqu’à la phase de récupération de la maladie, quatre mois après la sortie de l’hôpital. Ces mêmes basophiles étaient par ailleurs « activés » : ils produisaient des cytokines, des molécules permettant la communication entre les cellules immunitaire et capables d’adapter la réponse immunitaire en fonction de la nature de l’agent infectieux.

En étudiant in vitro la réaction de basophiles sains mis en contact avec le SARS-CoV-2, une équipe de recherche composée de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de Sorbonne Université et d’Université de Paris au Centre de recherche des Cordeliers, du CNRS et de l’Institut Pasteur au laboratoire Génomique évolutive, modélisation et santé, et de l’Efrei, a souhaité décrire plus précisément la réponse cytokinique des basophiles. Elle a observé que l’activation des basophiles se traduisait par la production de cytokines particulières, les interleukines IL-4 et IL-13.

Ces dernières permettraient aux basophiles d’interagir avec les autres cellules immunitaires, en particulier les lymphocytes T et B, et d’établir un lien entre l’immunité innée et adaptative (voir encadré). Par exemple, l’IL-4 oriente les lymphocytes B vers la production d’anticorps.

Les basophiles, comme les neutrophiles et éosinophiles sont des cellules de l’immunité innée alors que les lymphocytes B et T sont des cellules de l’immunité adaptative.

L’immunité innée est une réponse immédiate qui survient chez tout individu en l’absence d’immunisation préalable. Il s’agit de la première barrière de défense vis-à-vis de divers agents pathogènes. Elle fait principalement intervenir des anticorps préformés (naturels) et des lymphocytes ne présentant pas de récepteurs spécifiques à l’antigène.

L’immunité adaptative se met en place au bout de quelques jours après le contact avec l’agent pathogène et constitue la deuxième ligne de défense de l’organisme. Contrairement à l’immunité innée, l’immunité adaptative est spécifique d’un antigène donné.

Par ailleurs, les scientifiques ont aussi montré que lorsque les basophiles sont stimulés par l’interleukine IL-3, elle-même produite par les lymphocytes T, ils produisent plus d’IL-4 et d’IL-13.

Ces données soulignent le rôle potentiellement bénéfique de l’IL-3 chez les patients infectés par la Covid-19. D’autres résultats de recherche avaient déjà montré que de faibles taux d’IL-3 dans le plasma de patients infectés par le SARS-Cov-2 étaient associés à une plus grande sévérité de la maladie.

« De façon plus générale, ces résultats permettent d’approfondir les connaissances scientifiques jusqu’alors peu nombreuses sur le rôle clé des basophiles dans la réponse immunitaire et dans le contexte d’infections virales. Le mécanisme par lequel le SARS-CoV-2 induit l’activation des basophiles fait désormais l’objet de nouvelles recherches », explique Camille Chauvin, chercheuse Inserm et co-autrice de l’étude.

« Alors que d’autres études ont mis en évidence le rôle pathologique des cellules innées comme les neutrophiles, les monocytes et les macrophages activées par le SARS-CoV-2, nous avons découvert des effets potentiellement bénéfiques de l’activation des basophiles par le virus. Réussir à moduler l’activation des basophiles, via l’IL-3 par exemple, pourrait potentiellement nous permettre de réguler la réponse anticorps protectrice à une infection virale comme le SARS-CoV-2 », conclut Jagadeesh Bayry, directeur de recherche Inserm et dernier auteur de l’étude.

Greffe de moelle osseuse : quel est l’impact de la chimiothérapie sur le cerveau ?

Posted on by Graziella Cara

Cellule microgliale

Cellule microgliale (vert) incapable de se diviser malgré l’expression d’un marqueur de prolifération (marquage rouge), devenue sénescente (marquage bleu) suite à une chimiothérapie (traitement au busulfan). © K. Sailor / PM Lledo, Institut Pasteur

Plus de 50 000 greffes de cellules souches dérivées de la moelle osseuse sont réalisées chaque année dans le monde pour traiter de nombreuses pathologies, dont des maladies du cerveau. Avant la transplantation des cellules, les patients reçoivent une chimiothérapie qui permet de détruire les cellules immunitaires et d’éviter ainsi que les cellules greffées ne soient rejetées par l’organisme. Jusqu’ici, les conséquences d’un tel traitement sur le cerveau étaient mal connues. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Institut Pasteur[1] regroupés au sein de l’Institut du cerveau (Inserm/CNRS/Sorbonne Université) et du laboratoire « Gènes, synapses et cognition » (CNRS/Institut Pasteur) se sont intéressés à cette problématique. A partir d’un modèle animal, ils ont découvert comment la chimiothérapie pré-transplantation facilitait le remplacement des cellules immunitaires innées du cerveau, la microglie, par d’autres cellules immunitaires issues des cellules souches greffées (les macrophages). Ces résultats font l’objet d’une publication dans Nature Medicine le 21 février 2022.

De nombreuses pathologies du cerveau entraînent la démyélinisation[2] progressive du système nerveux central avec des symptômes neurologiques dévastateurs et un risque de décès prématuré (c’est le cas par exemple de la leucodystrophie). La thérapie génique visant à corriger les mutations génétiques à l’origine de la maladie directement dans les cellules souches de la moelle osseuse, et leur autogreffe ultérieure chez les patients, s’est développée ces dernières années et représente aujourd’hui un traitement de choix pour plusieurs de ces pathologies.

Des études cliniques ont montré que le recours à une chimiothérapie avant la transplantation des cellules souches de la moelle osseuse, à l’aide d’un agent de chimiothérapie appelé busulfan, permet une prise de greffe efficace et une tolérance de l’organisme aux cellules génétiquement modifiées. Toutefois, de nombreuses interrogations persistent encore, notamment concernant les mécanismes en jeu et l’impact de ce traitement pré-transplantation sur le cerveau des patients.

C’est pourquoi les scientifiques ont ici étudié les conséquences de ce traitement sur diverses populations cellulaires du cerveau, dans un modèle animal.

Ils se sont notamment intéressés aux cellules microgliales, des cellules immunitaires cérébrales qui sont essentielles au maintien d’une physiologie cérébrale saine dans les états normaux et pathologiques. Ces cellules présentent une forte capacité d’auto-renouvèlement tout au long de la vie.

Dans leurs travaux, les scientifiques montrent qu’après une chimiothérapie par busulfan, les cellules microgliales perdent complètement cette capacité régénérative, et que nombre de ces cellules meurent par sénescence[3].

Toutefois, ce processus ne serait pas délétère pour le cerveau, puisqu’après la greffe, les cellules disparues sont rapidement remplacées par des cellules dérivées de la moelle osseuse (les macrophages). Les cellules microgliales éliminées à cause de la chimiothérapie par busulfan laissent en effet des niches vides dans le cerveau que les macrophages dérivés de la moelle osseuse ne tardent pas à combler. Ces macrophages adoptent alors la morphologie et le comportement de la microglie normale. De futures études viseront à déterminer si ces macrophages adoptent l’ensemble des propriétés des cellules microgliales endogènes au cerveau.

« Les cellules microgliales jouent un rôle essentiel dans le fonctionnement du cerveau et dans la physiopathologie de nombreuses maladies neurologiques sévères, génétiques, mais aussi complexes, comme la sclérose en plaque ou la maladie d’Alzheimer. Comprendre le devenir de ces cellules après le processus de greffe est essentiel à la fois pour préciser les conséquences de la chimiothérapie et pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques   pour de graves maladies neurodégénératives », précise Nathalie Cartier, directrice de recherche à l’Inserm et de l’équipe NeuroGenCell à l’Institut du cerveau (ICM), et dernier coauteur de l’étude.

« Cette étude met pour la première fois en lumière un mécanisme expliquant comment des macrophages dérivés de cellules souches, pénètrent le cerveau après une transplantation de cellules de moelle osseuse. Cette meilleure compréhension est essentielle pour développer de nouvelles stratégies de thérapie génique et cellulaire appliquée aux maladies du système nerveux central », souligne Pierre-Marie Lledo, directeur de recherche au CNRS et responsable de l’unité Perception et mémoire au sein du laboratoire « Gènes, synapses et cognition » (CNRS/Institut Pasteur) et dernier coauteur de l’étude.

« Nous montrons que la chimiothérapie par greffe de moelle osseuse fait perdre aux microglies, les cellules immunitaires résidentes du cerveau, leur capacité de régénération. Les microglies étant incapables de maintenir leur population, permettent aux cellules dérivées de la moelle osseuse de les remplacer. Cela démontre que la transplantation de moelle osseuse est une thérapie efficace pour certaines maladies neurologiques et fournit une stratégie pour la thérapie génique cellulaire dans le système nerveux central », remarque Kurt Sailor, chargé de recherche à l’Unité Perception et Mémoire de l’Institut Pasteur à Paris, et premier auteur de l’étude.

 

[1] Ces travaux ont été dirigés par NeuroGenCell, une équipe de l’Institut du Cerveau (ICM, Inserm/CNRS/Sorbonne Université) et une équipe du laboratoire « Gènes, synapses et cognition » (CNRS/Institut Pasteur).

[2] Destruction de la gaine de myéline qui entoure et protège les prolongements (axones) des neurones.

[3] La sénescence est le processus de vieillissement biologique se traduisant par un arrêt irréversible du cycle cellulaire, entrainant la mort des cellules.

Vaincre les cellules leucémiques en les privant d’énergie

Posted on by Graziella Cara

Cellules leucémiques

L’activation sélective de l’enzyme AMPK conduirait à la mort des cellules leucémiques (en violet sur cette image). © Jérôme Tamburini / UNIGE Illustrations haute définition

Une équipe franco-suisse incluant des scientifiques de l’UNIGE a découvert comment déclencher l’apoptose des cellules leucémiques en perturbant leur mécanisme de maintien énergétique.

Les leucémies aiguës myéloïdes, qui affectent les cellules du sang et de la moelle osseuse, font partie des formes de cancer les plus mortelles. Plus de la moitié des malades de moins de 60 ans en meurent. Cette proportion s’élève à 85% pour les malades de plus de 60 ans. Une équipe de l’Université de Genève (UNIGE) et de l’Inserm [1] a identifié un mécanisme énergétique inconnu jusqu’ici qui pourrait permettre la mise au point de nouveaux traitements. L’activation sélective d’AMPK, un enzyme clé de l’équilibre énergétique des cellules tumorales, conduirait à la mort de ces cellules au travers de l’activation d’une réponse de la cellule au stress. Les scientifiques ont ensuite réussi à exploiter cette faille énergétique avec succès dans un modèle animal de la maladie. Une combinaison de deux médicaments — dont l’un est déjà sur le marché — s’est en effet révélée prometteuse. Cependant, son efficacité doit encore être confirmée sur les cellules souches leucémiques capables d’échapper à de nombreux traitements pour ensuite redémarrer la croissance tumorale. Ces résultats sont à découvrir dans la revue Cell Reports.

Jérôme Tamburini, professeur associé au Département de médecine et au Centre de recherche translationnel en onco-hématologie (CRTOH) de la Faculté de médecine de l’UNIGE ainsi qu’au Swiss Cancer Center Léman (SCCL) et professeur à Université de Paris, travaille sur les mécanismes énergétiques des cellules tumorales dans les leucémies aiguës myéloïdes. Il s’intéresse particulièrement à une voie de signalisation cellulaire nommée AMPK. «AMPK est le principal détecteur du niveau énergétique des cellules», explique Jérôme Tamburini. «Cette voie s’active en cas de carence en énergie et enclenche alors un processus de dégradation de certains nutriments situés dans les cellules – le catabolisme – afin de produire l’énergie nécessaire.» Sans énergie, aucune cellule ne peut survivre. Serait-il alors possible de manipuler sélectivement ce mécanisme dans les cellules tumorales pour provoquer leur destruction, tout en préservant les cellules saines?

En 2015, Jérôme Tamburini et ses collègues de l’Inserm à l’Institut Cochin à Paris avaient participé au développement avec le laboratoire GlaxoSmithKline (GSK) d’un composé pharmacologique — GSK621 — qui s’était avéré un excellent activateur d’AMPK in vitro. «Après cette première preuve de principe, il nous fallait décrypter les mécanismes biochimiques à l’œuvre afin de les comprendre en détails, et en particulier quelles étaient les voies cellulaires activées par ce composé dans les cellules leucémiques, premier pas pour espérer ensuite exploiter ce phénomène à des fins thérapeutiques», explique Jérôme Tamburini.

Une combinaison efficace de deux médicaments.

Dans cette nouvelle étude, les scientifiques ont d’abord analysé l’expression des gènes de cellules tumorales humaines. Cela a permis d’identifier une enzyme, PERK, qui était particulièrement activée en réponse à la présence de GSK621. Or, PERK est un élément clé de la réponse au stress du réticulum endoplasmique, une structure intracellulaire spécialisée dans le métabolisme des protides et des lipides. «L’activation d’AMPK déclenche ainsi celle de PERK, puis une chaîne de réactions aboutissant à l’apoptose, la mort programmée de la cellule», détaille Jérôme Tamburini. «De plus, l’activation d’AMPK grâce au GSK621 permet d’augmenter le ciblage des cellules leucémiques par un autre composé pharmacologique, le venetoclax, aujourd’hui largement utilisé pour soigner les leucémies aiguës myéloïdes mais avec une efficacité limitée lorsqu’utilisé seul.»

Les scientifiques ont combiné ces deux médicaments chez des souris porteuses de cellules tumorales humaines et observé que la conjonction de ces deux composants permettait de contrôler le développement tumoral de manière bien plus efficace que lorsqu’un seul des deux était utilisé. Si GSK621 n’a pas été conçu pour devenir un médicament, d’autres produits actuellement en phase d’essais cliniques pour lutter contre les maladies métaboliques activent la voie AMPK. «Comprendre le mécanisme impliqué a mis en lumière des cibles thérapeutiques potentielles inconnues jusqu’ici», explique Jérôme Tamburini. «Nous allons maintenant pouvoir passer en revue tous les médicaments connus pour avoir un effet sur ces éléments et déterminer quelles seraient les combinaisons les plus efficaces.»

Qu’en est-il des cellules souches leucémiques ?

Les cellules souches leucémiques constituent une petite population de cellules au sein de la tumeur qui ne se détecte que par sa capacité à propager à nouveau la tumeur après un traitement initialement efficace. Principale cause de rechute, ces cellules particulières ne sont sensibles qu’à très peu de thérapies habituellement utilisées dans les leucémies et les preuves manquent encore pour déterminer l’effet qu’aurait sur elles l’activation massive d’AMPK. «Avant de tester sur l’être humain des combinaisons médicamenteuses visant ce mécanisme AMPK/PERK, nous devons déterminer leur effet sur les cellules souches leucémiques», concluent les auteur-es.

 

1. Plusieurs laboratoires ont été impliqués dont l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris), le Centre de recherche en cancérologie de Lyon (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1/Centre Léon Bérard) et le Centre de recherche en cancérologie de Toulouse (Inserm/CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier).

La prise du traitement du VIH intermittente aussi efficace qu’une prise quotidienne chez les patients traités

Posted on by Graziella Cara

Macrophages infectés par le VIH : Les protéines virales sont en vert, les microtubules en rouge et les noyaux en bleu. Taille des noyaux : 5µm © Inserm/Institut Curie, R. Gaudin/P. Bernaroch

Macrophages infectés par le VIH : Les protéines virales sont en vert, les microtubules en rouge et les noyaux en bleu. Taille des noyaux : 5µm © Inserm/Institut Curie, R. Gaudin/P. Bernaroch

 

Pour améliorer la tolérance des traitements antirétroviraux  chez les personnes vivant avec le VIH, ainsi que la réduction des coûts, le projet ANRS QUATUOR a étudié la prise d’un traitement quatre jours par semaine au lieu d’une prise quotidienne, en régime d’entretien[1]. C’est la première étude randomisée à évaluer cette stratégie. Cette approche innovante a montré sa non-infériorité[2] après quasiment un an de suivi chez 636 patients.

Cet essai a été mené en collaboration avec des équipes de recherche de l’Inserm et des cliniciens de l’AP-HP sous la direction du Dr Roland Landman (hôpital Bichat – Claude Bernard AP-HP, Université de Paris et Inserm), le Dr Pierre de Truchis (hôpital Raymond-Poincaré AP-HP, Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines) et Lambert Assoumou (Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique, Inserm, Sorbonne Université, Paris). L’article princeps de cette étude a été publié le 2 février 2022 dans The Lancet HIV.

L’amélioration de la vie des personnes vivant avec le VIH est l’un des axes actuels importants de recherche et l’allègement thérapeutique en fait partie. Plusieurs stratégies visant à limiter la toxicité médicamenteuse à long terme et à améliorer l’observance au traitement sont actuellement explorées, avec par exemple l’utilisation de traitements injectables à longue durée d’action, le passage à une bithérapie ou encore la réduction des doses. Cette nouvelle étude a étudié la piste du traitement intermittent, avec la prise d’un traitement quatre jours consécutifs par semaine, suivis de trois jours de « pause ». Cet essai s’adosse à une précédente étude pilote menée en 2017 qui avait montré le succès thérapeutique de cette stratégie chez 96 % des patients après 48 semaines.

Cet essai est la première étude randomisée de non-infériorité visant à étudier l’efficacité et la sécurité du régime intermittent (quatre jours de traitements et trois jours d’arrêt) par rapport à un régime continu standard (prise quotidienne).

Il a inclus, entre septembre 2017 et janvier 2018, dans 59 hôpitaux en France, 636 patients adultes infectés par le VIH-1, sous trithérapie antirétrovirale, ayant une charge virale inférieure à 50 copies/mL depuis au moins 12 mois, ne présentant pas de mutations de résistance à l’un des médicaments utilisés et n’ayant pas changé de traitement dans les quatre mois précédant l’inclusion. Le Dr Pierre de Truchis précise : « Contrairement à d’autres approches de simplification, comme les études de bithérapie, cette stratégie  utilise la même combinaison efficace et tolérée déjà en cours chez le patient, sans introduction de nouvelle molécule. Les combinaisons thérapeutiques étudiées dans QUATUOR sont parmi les plus utilisées, en particulier les traitements comprenant des inhibiteurs d’intégrase. »

Les participants étaient répartis en deux groupes : 318 dans le groupe « intermittent », 318 dans le groupe « continu ». Ils devaient se rendre à des visites médicales à l’inclusion, puis aux semaines 4, 12, 24, 36 et 48.

Au bout de 48 semaines, les résultats montrent que le régime intermittent n’est pas inférieur au régime continu en ce qui concerne le maintien de la suppression virologique et la tolérance.

En effet, 96 % des patients du groupe intermittent et 97 % du groupe continu restaient en succès virologique (charge virale inférieure à 50 copies/mL). Seuls six patients (2 %) du groupe intermittent et quatre (1 %) du groupe continu ont connu un échec virologique (charge virale supérieure à 50 copies/mL). Des mutations de résistance aux médicaments sont apparues chez trois des six personnes en échec du groupe intermittent et une des quatre personnes du groupe continu. Les effets indésirables sévères (grades 3-4) étaient observés chez 9 % des patients du groupe intermittent et 12 % des patients du groupe continu.

De plus, la stratégie allégée ne s’associait pas à un risque d’augmentation du réservoir viral, ni à une activation inflammatoire, comme en témoignent les résultats des sous-études présentés dans le même article.

Les chercheurs ont également montré une amélioration de l’observance et de l’acceptabilité du régime intermittent auprès des participants de l’étude : 59 % des patients du groupe intermittent ont vu leur qualité de vie améliorée, contre 7 % du groupe continu.

Un bénéfice notable de cette stratégie consiste également en la réduction de 43 % du coût des traitements antiviraux, le coût moyen annuel passant de 7 207 euros dans le groupe continu à 4 127 euros dans le groupe intermittent. Cela représente une forte économie, sachant que, pour la région Île-de-France à titre d’exemple, en matière de coût de traitements toutes pathologies confondues, celui contre le VIH représente le deuxième poste budgétaire. L’adoption d’une stratégie thérapeutique efficace et moins coûteuse est également un enjeu important pour les pays à revenu faible et intermédiaire.

 « La stratégie évaluée par cet essai représente une alternative efficace pour les patients qui prennent bien leurs traitements et qui utilisent une combinaison limitant la survenue de résistance, rapporte le Dr Roland Landman. Avec le vieillissement de la population et les comorbidités associées, ce régime intermittent est une piste à explorer pour limiter la toxicité médicamenteuse à long terme. Des études virologiques et pharmacologiques supplémentaires, ainsi que l’efficacité à plus long terme (96 semaines) sont en cours d’analyse. Par ailleurs, la stratégie intermittente est étudiée dans de nouvelles études y compris avec des stratégies de bithérapie comme dans l’étude ANRS DUETTO en cours actuellement. »

 

[1] Après la phase d’initiation du traitement antirétroviral.

[2] Un essai de non infériorité vise à montrer qu’un nouveau traitement a une efficacité suffisante par rapport au traitement de référence.

Règles éthiques et volontaires sains : l’Inserm organise une rencontre entre les acteurs internationaux de la recherche biomédicale

Posted on by Graziella Cara

Les volontaires sains ont pour particularité d’être recrutés afin de servir de groupe « contrôle » face aux groupes de patients, ainsi que pour tester de nouveaux médicaments, matériels ou techniques médicales. © Adobe Stock

Devenir acteur de la recherche pour contribuer à faire avancer les connaissances et trouver de nouveaux traitements est l’un des « leitmotiv » des personnes, malades ou non, qui participent aux essais cliniques. Leur rôle, parfois méconnu, a été mis en lumière lors de la pandémie de Covid-19 et a permis le développement rapide de vaccins sûrs et efficaces. Ce recours accru aux volontaires, notamment aux volontaires dits « sains » c’est-à-dire ne présentant pas de pathologie, a mis en évidence la nécessité de ré-interroger les pratiques des essais cliniques sous l’angle des nouvelles questions éthiques que cela soulève ainsi que des disparités entre les pays. Afin de proposer des premières pistes de réflexion, le Comité d’éthique de l’Inserm organise les 15 et 16 février prochains, une rencontre entre acteurs internationaux, chercheurs, médecins mais également citoyens, afin d’identifier les types de recherches faisant appels à des volontaires, d’émettre des recommandations et de définir collégialement des règles éthiques communes à tous. L’initiation de cette rencontre entre en résonance avec les grands objectifs stratégiques de l’Inserm de produire une recherche toujours plus éthique, digne de confiance et pleinement ouverte sur les attentes de la société.

Les volontaires ont toujours joué un rôle capital dans la recherche médicale par le biais de leur participation à des essais cliniques. Parmi eux, les volontaires sains ont pour particularité d’être recrutés afin de servir de groupe « contrôle » face aux groupes de patients, ainsi que pour tester de nouveaux médicaments, matériels ou techniques médicales.

Dans le cadre de la pandémie de Covid-19, la participation des volontaires sains a été fondamentale dans le développement de vaccins sûrs et efficaces mais a soulevé plus que jamais des questions éthiques complexes et mis en avant des disparités entre les pays quant aux pratiques pourtant déjà très strictement encadrées. C’est par exemple le cas des « challenges infectieux » qui consistent à exposer des volontaires sains aux pathogènes contre lesquels on vise à les protéger dans des conditions très contrôlées, et qui sont aujourd’hui interdits en France mais autorisés en Grande-Bretagne, par exemple.

Afin de développer internationalement et de façon homogène des règles éthiques liées à la participation de volontaires sains aux essais cliniques, le comité d’éthique de l’Inserm organise, les 15 et 16 février 2022, une rencontre de deux jours intitulée « Towards Ethical Guidance to Protect Healthy Volunteers in Biomedical Research » (« Vers des règles éthiques communes pour protéger les volontaires sains dans la recherche biomédicale »).

L’objectif de cette première rencontre entre acteurs internationaux, est d’initier une discussion afin de mener à l’élaboration d’un consensus et de règles internationales sur les recherches impliquant des volontaires sains.

Pour cela, deux grands axes seront explorés à travers les échanges entre acteurs réunis :

  • Identifier les différents types de recherches qui soulèvent le plus de questions éthiques vis-à-vis des volontaires sains
  • Proposer des recommandations pour renforcer les exigences éthiques des projets de recherche et accompagner la mise en place des règles communes

 

« L’initiative de cette rencontre entre en résonance avec le plan stratégique de l’Inserm, visant à renforcer le rôle de l’Inserm dans la coordination et le pilotage des essais cliniques nationaux en lien avec les partenaires européens et internationaux, indique le comité d’Éthique de l’Inserm. Nous attendons de cette première étape qu’elle pose les bases d’au moins deux à trois autres rencontres sur l’année 2022, à l’issue desquelles seront élaborées des recommandations concrètes sur l’implication éthique des volontaires sains dans les essais cliniques. Pour y parvenir, nous nous appuierons sur notre partenariat avec les institutions françaises, européennes et internationales », conclut-il.

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Une nouvelle approche d’immunothérapie permet de rediriger les anticorps contre le virus d’Epstein-Barr vers des cellules responsables de maladies

Posted on by Léa Surugue

Visualisation en microscopie d’une cellule cancéreuse (noyau en bleu) traitée avec des protéines de fusion bi-modulaires (BMFPs) sur lesquelles se fixent des anticorps anti-EBV (en vert). © Jean-Philippe Semblat et Arnaud Chêne – UMR1134 (Inserm/Université de Paris)

La thérapie par anticorps monoclonaux peut s’avérer très efficace dans le traitement de nombreuses maladies comme les cancers, les maladies inflammatoires chroniques ainsi que certaines maladies d’origine infectieuse. Cependant, il s’agit d’un traitement coûteux fondé sur l’utilisation de molécules compliquées à produire. Identifier de nouvelles alternatives thérapeutiques est donc essentiel pour permettre au plus grand nombre de patients d’accéder aux traitements dont ils ont besoin. A cette fin, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, d’Université de Paris, de Sorbonne Université et du CNRS[1] ont conçu et testé une nouvelle approche d’immunothérapie reposant sur l’utilisation d’anticorps préexistants dirigés contre le virus d’Epstein-Barr (de la famille des virus de l’herpès), présents chez plus de 95 % de la population mondiale, pour cibler et détruire des cellules pathogéniques (responsables de maladies). Les résultats viennent d’être publiés dans une étude dans la revue Science Advances.

Les anticorps monoclonaux ont permis des avancées thérapeutiques majeures dans de nombreux domaines de la médecine. En France, plusieurs dizaines d’anticorps monoclonaux sont commercialisés aujourd’hui pour le traitement de cancers, de maladies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, sclérose en plaques, psoriasis, …) ou pour prévenir les rejets de greffe.

Produits pour la plupart d’entre eux dans des cellules de mammifères, ces médicaments demeurent toutefois complexes à développer et coûteux à fabriquer. En conséquence, l’accès à ces thérapies est encore restreint pour de nombreux patients dans de nombreux pays. Afin de proposer de nouvelles solutions thérapeutiques qui pourraient compléter les traitements existants ou offrir de nouvelles possibilités thérapeutiques pour des maladies pour lesquelles il n’en existe pas encore, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université et d’Université de Paris ont conçu une nouvelle approche d’immunothérapie.

Le principe est de rediriger une réponse immunitaire préexistante contre le virus d’Epstein-Barr (EBV) vers des cellules cibles que l’on cherche à détruire. Le virus d’Epstein-Barr – qui appartient à la famille des virus de l’herpès – est transmissible principalement par la salive et touche plus de 95 % de la population mondiale.

La grande majorité des personnes ne présente pas de symptômes et le virus a la capacité de persister de façon chronique chez les personnes infectées, sous le contrôle efficace du système immunitaire. En conséquence, des anticorps anti-EBV circulent chez ces personnes durant toute leur vie.

Développer un outil thérapeutique fondé sur le recrutement de ces anticorps anti-EBV déjà présents chez les patients présente un intérêt majeur pour réorienter cette réponse immunitaire contre des cellules cibles prédéfinies en fonction de la maladie à soigner. Cette immunothérapie pourrait être applicable chez un très grand nombre de patients du fait de la présence des anticorps anti-EBV chez quasiment tous les individus.

 

Un nouveau système prometteur

Les chercheurs et chercheuses ont conçu des protéines particulières, dites protéines de fusion bi-modulaires (BMFPs). Celles-ci sont composées d’un domaine qui va se fixer spécifiquement à un antigène exprimé à la surface de la cellule cible que l’on cherche à détruire. Ce domaine est par ailleurs fusionné à l’antigène EBV-P18 du virus Epstein-Barr contre lequel des anticorps de type IgG[2] sont déjà présents chez le patient. Le recrutement de ces anticorps à la surface des cellules cibles traitées avec les BMFPs va alors activer les défenses immunitaires de l’organisme. Cela aboutira à la destruction des cellules ciblées.

Les chercheurs et chercheuses ont d’abord testé ce système in vitro en utilisant plusieurs cellules cibles et ont montré qu’il permettait de déclencher efficacement différents mécanismes du système immunitaire capables d’éliminer les cellules ciblées.

Les BMFPs ont ensuite été façonnées pour cibler un antigène exprimé à la surface de cellules tumorales et ont été testées dans un modèle animal de cancer. Les résultats sont prometteurs puisque le traitement a conduit à une augmentation significative de la survie ainsi qu’à une rémission totale du cancer chez certains animaux.

« Ces résultats positionnent les BMFPs comme de nouvelles molécules thérapeutiques qui pourraient s’avérer utiles dans le traitement de multiples maladies. En effet, il s’agit d’un système très versatile, puisque l’on peut aisément changer le module de liaison et donc l’antigène ciblé pour adapter le traitement à de nombreuses maladies, dans le domaine du cancer, de l’infectiologie mais aussi des maladies auto-immunes », explique Arnaud Chêne, chargé de recherche Inserm et dernier auteur de l’étude.

« Les BMFPs sont bien plus faciles et rapides à produire que les anticorps monoclonaux entiers, sans avoir recours à une ingénierie sophistiquée pour optimiser leurs fonctions, ce qui permettra de réduire les coûts et d’ouvrir l’accès à ces thérapies à un plus large spectre de patients », ajoute Jean-Luc Teillaud, directeur de recherche émérite à l’Inserm.

 « En attendant de pouvoir mettre sur pied des essais cliniques contre diverses maladies, allant du cancer au paludisme, la technologie a d’ores et déjà donné lieu aux dépôts de deux brevets. » précise Benoît Gamain, directeur de recherche au CNRS.

 

[1] Deux laboratoires ont été impliqués dans ces travaux : « Biologie intégrée du globule rouge » (U1134 Inserm/Université de Paris) et « Centre d’immunologie et des maladies infectieuses » (U1135 Inserm/Sorbonne Université/CNRS).

[2] Les IgG représentent le principal type d’anticorps trouvé dans le sang et participent à la réponse immunitaire secondaire.

Une thérapie génique à l’étude contre la maladie de Steinert

Posted on by Léa Surugue

La maladie de Steinert est due à une répétition anormale d’une petite séquence d’ADN au niveau du gène DMPK. © Unsplash

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) ou maladie de Steinert est une maladie neuromusculaire génétique rare et invalidante, qui touche de nombreux organes et dont l’issue est fatale. Aucun traitement n’est disponible à ce jour pour les malades. Forts de précédentes recherches sur les causes moléculaires de la maladie, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université, du CHU Lille et de l’Université de Lille, en partenariat avec l’Institut de myologie, au sein du Centre de recherche en myologie et du centre Lille neuroscience & cognition, ont développé et testé une thérapie génique prometteuse qui agit directement sur l’origine de la maladie. Les premiers résultats publiés dans Nature Biomedical Engineering  montrent, chez la souris, une correction des altérations moléculaires et physiologiques du muscle squelettique[1].

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) ou maladie de Steinert est une maladie neuromusculaire génétique et héréditaire rare qui touche environ 1 personne sur 8 000. Invalidante et mortelle, cette affection est dite « multisystémique » car, elle touche à la fois les muscles (affaiblissement et atrophie des muscles appelés « dystrophie », défaut de relaxation musculaire appelé « myotonie »), mais aussi d’autres organes (appareil cardiorespiratoire, système digestif, système nerveux…). Elle s’exprime et évolue très différemment d’un malade à l’autre et n’a pour l’heure pas de traitement.

Elle est due à une répétition anormale d’une petite séquence d’ADN (triplet CTG[2]) au niveau du gène DMPK (Dystrophie Myotonine Protéine Kinase) situé sur le chromosome 19. Chez un individu sain, cette séquence est présente mais répétée 5 à 37 fois. En revanche, chez les patients atteints de DM1, on observe une mutation qui se traduit par une augmentation du nombre de triplets, pouvant atteindre plusieurs milliers de répétitions.

À propos des mécanismes permettant l’expression des gènes

Pour conduire à la production d’une protéine, un gène (localisé dans le noyau de la cellule) est d’abord transcrit en une molécule d’ARN. Pour devenir un ARN messager (ARNm), il va subir une maturation, passant notamment par un épissage : schématiquement, la molécule est coupée en morceaux dont certains sont éliminés et d’autres joints. Grâce à ce processus finement régulé, un seul gène peut conduire à la synthèse de différents ARNm, et donc de différentes protéines. Après l’épissage, l’ARNm mature sera finalement traduit en protéine, à l’extérieur du noyau cellulaire. 

Dans la maladie de Steinert, le gène muté est transcrit mais les ARNm mutants sont retenus dans le noyau des cellules sous forme d’agrégats caractéristiques. En effet, dans les cellules des personnes atteintes de DM1, les protéines MBNL1 qui se lient normalement à certains ARN pour réguler leur épissage et leur maturation, sont « capturées » par les ARN porteurs de la mutation.

Ainsi séquestrées dans les agrégats, il leur est impossible d’exercer leurs fonctions, ce qui entraîne la production de protéines non, ou moins, fonctionnelles, dont certaines ont été associées à des symptômes cliniques.

L’équipe dirigée par Denis Furling, directeur de recherche CNRS, au sein du Centre de recherche en myologie (Inserm/Sorbonne université/Institut de myologie), en association avec celle de Nicolas Sergeant, directeur de recherche Inserm du centre Lille neuroscience & cognition (Inserm/Université de Lille/CHU Lille), s’est intéressée à une stratégie thérapeutique visant à restaurer l’activité initiale de MBNL1 dans les cellules musculaires squelettiques exprimant la mutation responsable de la maladie de Steinert.

Pour cela, les scientifiques ont conçu par ingénierie des protéines modifiées présentant, comme la protéine MBNL1, des caractéristiques de liaison aux ARN porteurs de la mutation et agissant par conséquent comme un leurre pour ces ARN.

Ils ont observé en exprimant ces protéines leurres in vitro dans des cellules musculaires issues de patients atteint de DM1, qu’elles étaient capturées par les ARN mutés en lieu et place des protéines MBNL1. Ces dernières, étaient alors libérées des agrégats d’ARN mutés et retrouvaient leur fonction normale. Ainsi, les erreurs d’épissage présentes initialement dans ces cellules disparaissaient. Enfin, l’ARN muté lié aux protéines leurres s’avérait moins stable et pouvait être plus facilement et efficacement éliminé par la cellule.

Agrégats d’ARN-DMPK mutant contenant des répétitions pathologiques de triplets (rouge) visualisées par FISH/IF dans les noyaux (bleu) de cellules musculaires (vert) isolées de patients atteint de Dystrophie Myotonique de type 1. ©Denis Furling et Nicolas Sergeant

L’équipe de recherche a ensuite transposé cette technique dans un modèle animal afin de vérifier la validité de cette approche in vivo. À l’aide des vecteurs viraux utilisés en thérapie génique, les protéine leurres ont été exprimées dans le muscle squelettique de souris modèles de la maladie de Steinert. Chez ces dernières, une seule injection a permis de corriger efficacement, sur une longue durée et avec peu d’effets secondaires, les atteintes musculaires associées à la maladie, en particulier les erreurs d’épissage, la myopathie et la myotonie.

« Nos résultats soulignent l’efficacité contre les symptômes de la maladie de Steinert, d’une thérapie génique fondée sur la production par bio-ingénierie de protéines leurres de liaison à l’ARN possédant une forte affinité pour les répétitions pathologiques présentes dans l’ARN muté, afin de libérer les protéines MBNL1 et de retrouver leurs fonctions régulatrices », déclare Denis Furling. Cependant les auteurs pointent que des études additionnelles sont nécessaires avant de pouvoir transposer cette thérapie en étude clinique.

« Ces travaux ouvrent la voie au développement de solutions thérapeutiques dans le cadre d’autres maladies dans lesquelles des répétitions pathologiques dans l’ARN entraînent une dysfonction de la régulation de l’épissage », conclut Nicolas Sergeant.

 

[1] Le muscle strié squelettique est le muscle qui est attaché au squelette par les tendons et qui, par sa capacité à se contracter, permet d’effectuer des mouvements précis dans une direction bien définie.

[2] La séquence de codage d’un gène est composée d’un enchaînement de différentes combinaisons de 4 acides nucléiques : adénine, guanine, cytosine et thymine (remplacé par uracile dans l’ARN). Ceux-ci sont organisés en triplets (ou codons), dont la bonne « lecture » par la machinerie cellulaire permet l’expression d’une protéine.

Signature du premier contrat d’objectifs de moyens et de performance entre l’Inserm et l’État

Posted on by Tatiana Marotta

Signature du contrat d’objectifs, de moyens et de performance entre l’État et l’Inserm le 4 février 2022, en présence de Frédérique Vidal, ministre de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation et Olivier Véran, ministre des Solidarités et de la Santé et Gilles Bloch, PDG de l’Inserm. ©Inserm

« Une nouvelle impulsion pour la recherche en biologie santé », telle est l’ambition du contrat d’objectifs, de moyens et de performance de l’Inserm signé le vendredi 4 février 2022 par Frédérique Vidal, ministre de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation et Olivier Véran, ministre des Solidarités et de la Santé et Gilles Bloch, PDG de l’Inserm.

Ce contrat matérialise une vision partagée de la recherche biomédicale et en particulier de la feuille de route de l’Inserm pour les années à venir ainsi que l’engagement à la rendre concrète. Il s’inscrit dans les missions de l’Inserm et dans les orientations stratégiques définies par ses tutelles, notamment par la loi de programmation de la recherche et la stratégie nationale de santé ainsi que le plan France 2030.

A l’occasion de cette signature Gilles Bloch a tenu à « remercier les ministres pour leur confiance réitérée à l’Inserm. Il a souligné que « ce nouveau contrat donnait les moyens à l’Inserm de porter l’ambition d’une recherche d’excellence au service de la santé de chacun et au service de l’innovation pour tous les citoyens. »

De par sa taille, son large spectre d’activités et son expertise reconnue, l’Inserm un rôle pivot dans la structuration et l’orientation de la recherche biomédicale française, en lien avec ses tutelles ministérielles en recherche et en santé. Son activité fait de l’Inserm la première institution publique en Europe dans le champ de la recherche en santé. L’enjeu de ce contrat entre l’Etat et l’Inserm est de produire une science au meilleur niveau mondial, de cultiver le terreau fertile des futures grandes découvertes biomédicales, et d’offrir le meilleur service rendu à la santé de chaque citoyen.

Le Contrat d’objectifs, de moyens et de performance de l’Inserm est aligné dans son ambition avec les priorités de la loi de programmation de la recherche (LPR).

Il fait également écho à la priorité donnée à la santé publique et à la prévention et reprend les objectifs de l’axe dédié à la recherche dans la stratégie nationale de santé, que ce soit en matière de développement des connaissances, de soutien aux innovations médicales, technologiques et organisationnelles ou encore d’accélération de l’innovation numérique.

Enfin, le Contrat est le miroir opérationnel du Plan stratégique 2020-2025 de l’Inserm et décline les 4 priorités suivantes, auxquelles il associe des actions et des moyens :

  1. Renforcer le continuum de la recherche en santé, tout en favorisant les recherches en rupture
  2. Renforcer la capacité de l’Inserm à mettre en œuvre ses choix en synergie avec ses partenaires publics et privés sur le territoire, à l’Europe et à l’international
  3. Mieux irriguer les laboratoires en rénovant la politique des ressources humaines et en simplifiant le travail administratif
  4. Accélérer le développement d’une science ouverte et responsable et renforcer la place de la science pour la santé dans notre société

La pandémie causée par le coronavirus SARS-CoV-2 a mis en lumière l’importance d’une recherche réactive et coordonnée sur l’ensemble du continuum de la recherche biomédicale et de la santé publique, priorité que porte l’Inserm depuis sa création. Elle a également montré la nécessité de renforcer dans la durée la recherche de notre pays pour garantir sa souveraineté et sa compétitivité internationale.

Prédire la fatigue sévère dès le diagnostic de cancer du sein grâce à un algorithme

Posted on by Tatiana Marotta

Photo d'imagerie en microscopie électronique montrant la transformation des cellules mammaires tumorales dans le cancer du sein

Transformation des cellules mammaires tumorales dans le cancer du sein. Crédits : Xavier Coumoul / Inserm/Université de Paris

Plus du tiers des femmes traitées pour un cancer du sein déclarent subir une fatigue sévère plusieurs années après le diagnostic. En explorant les données issues de la cohorte CANTO promue par Unicancer, des médecins-chercheurs de Gustave Roussy et de l’Inserm ont développé un algorithme prédictif de fatigue sévère qui calcule le score de risque lors du diagnostic de ce cancer. Il s’agit d’un outil de prévention personnalisée essentiel pour orienter précocement vers des stratégies de prise en charge ciblées. Les résultats de leur étude ont été publiés dans la revue Journal of Clinical Oncology (JCO).

La fatigue est l’une des principales séquelles liées au cancer du sein. Elle est dite « sévère » lorsqu’elle a un impact majeur dans les activités de la vie quotidienne et contribue à une dégradation importante de la qualité de vie. 35,6 %, 34 %, et 31,5 % des femmes en éprouvent les symptômes respectivement un an, deux ans et jusqu’à quatre ans après le diagnostic. Pour autant, il n’existait à ce jour aucun outil disponible pour aider les cliniciens à la repérer précocement et ainsi mieux prendre en charge ce symptôme invalidant au quotidien. 

Une équipe composée de médecins-chercheurs de Gustave Roussy et de l’Inserm, vient de mettre au point un algorithme prédictif du risque d’apparition de fatigue sévère dès le diagnostic d’un cancer du sein et jusqu’à 2 ans et 4 ans après, hors rechute.

Conduite par le Dr Antonio Di Meglio et la Dr Inès Vaz-Luis, oncologues dans le département d’oncologie médicale de Gustave Roussy et chercheurs dans le laboratoire Inserm U981, l’étude vient d’être publiée dans le JCO.

Six facteurs de risques majeurs identifiés

Pour développer ce modèle prédictif, l’équipe a travaillé à partir des données de l’étude CANTO, une vaste cohorte de femmes atteintes d’un cancer du sein localisé (stade 1 à 3), enrôlées dès le diagnostic de la maladie et jusqu’à une période de 4 ans après. L’utilisation de plusieurs échelles et questionnaires (Qualité de vie de l’EORTC), évaluant le besoin de repos par exemple, ont permis aux chercheurs d’établir un score de fatigue global. L’outil a également englobé les différentes composantes de la fatigue qu’elle soit physique, émotionnelle et cognitive.

Sur cette base, les chercheurs ont mis en lumière six principaux facteurs de risques cliniques et comportementaux déterminants d’une fatigue sévère : le jeune âge, en lien avec le statut de la pré-ménopause, un indice de masse corporel (IMC) élevé, le tabagisme, l’anxiété, l’insomnie, et la douleur ressentie avant le début des traitements, ainsi que la fatigue préexistante au moment du diagnostic de cancer du sein. Antonio Di Meglio et Inès Vaz-Luis rapportent également le rôle que joue l’hormonothérapie, surtout sur l’augmentation du risque de fatigue sévère 4 ans après le diagnostic. Plusieurs variables d’intérêt ont été prises en compte pour être intégrées à l’outil, dont l’état clinique de chaque femme au moment du diagnostic, les éventuelles maladies (chroniques) associées, ainsi que le statut marital et le niveau socio-éducatif.

« Cet algorithme prédictif est un précieux outil à destination des cliniciens. Il doit leur permettre d’étudier plus précisément les facteurs de risque liés à ce symptôme invalidant, dont les facteurs comportementaux modifiables et les symptômes concomitants, au moment du diagnostic d’un cancer du sein » explique le Dr Di Meglio.

Les stratégies de prise en charge pourront ainsi être adaptées au cas par cas.

Selon leur score et profil personnalisé, les patientes se verront proposer un soutien psychologique, des séances d’activité physique adaptées, de méditation pleine conscience, un accompagnement pour un sevrage tabagique ou encore des conseils nutritionnels.

L’objectif est d’anticiper et personnaliser les parcours de soins dans une approche holistique du cancer.

A propos de la cohorte CANTO

L’étude CANTO, promue par Unicancer, vise à améliorer la qualité de vie des femmes porteuses d’un cancer du sein. Elle a pour objectif de décrire les toxicités, d’identifier les populations susceptibles de les développer et d’adapter les traitements en conséquence pour garantir une meilleure qualité de vie. L’étude CANTO (pour CANcer TOxicities) est une étude dite de cohorte, c’est-à-dire qu’elle vise à suivre sur le long-terme un grand nombre de personnes. CANTO accompagnera pendant dix ans plus de 12 000 femmes traitées pour un cancer du sein.

L’objectif de CANTO est de quantifier et de prévenir les toxicités chroniques liées aux traitements (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie…). Sa finalité est d’améliorer la qualité de vie des femmes traitées pour un cancer du sein localisé en prévenant les effets toxiques des traitements. Elle s’inscrit dans un des axes du Plan Cancer 2 : la vie après le cancer.

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