2022 - Page 7 sur 12 - Salle de presse de l'Inserm

Phagothérapie : un modèle pour prédire son efficacité face aux bactéries pathogènes

Posted on 17 mai 202216 août 2022 by Graziella Cara

Photo (colorisée) de microscopie électronique à balayage d’une bactérie lysée par les phages (©L. Debarbieux, Institut Pasteur ; M. and C. Rohde, Helmholtz Centre for Infection Research).

L’antibiorésistance constitue aujourd’hui un défi majeur de santé publique, associé à une mortalité importante. Les bactériophages, ces virus « tueurs » de bactéries, pourraient constituer une solution afin de lutter contre les pathogènes résistants aux antibiotiques, mais leur développement clinique se heurte à plusieurs obstacles. Pour lever les freins, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, Université Sorbonne Paris Nord et Université Paris-Cité au sein du laboratoire IAME, en étroite collaboration avec des scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’AP-HP, ont développé un modèle qui permet de mieux prédire l’efficacité de la phagothérapie. Il pourrait être utilisé pour mettre au point des essais cliniques plus robustes. Les résultats sont publiés dans la revue Cell Reports.

La découverte des antibiotiques a révolutionné l’histoire de la médecine au 20^e siècle, permettant de lutter efficacement contre des bactéries pour lesquelles il n’y avait jusqu’alors pas de traitement. Cependant, l’antibiorésistance – phénomène durant lequel les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques suite à une utilisation massive et répétée de ces médicaments – est devenue un problème de santé publique majeur au cours des dernières décennies. On estime que ces bactéries résistantes sont responsables chaque année de 700 000 décès à travers le monde. Or, la découverte de nouveaux agents antibactériens stagne depuis plusieurs années.

Dans ce contexte, la phagothérapie a récemment suscité un regain d’intérêt. Cette approche thérapeutique se fonde sur l’utilisation de bactériophages qui ciblent et détruisent les bactéries pathogènes, mais sont incapables d’infecter l’être humain. Si le concept existe depuis longtemps, son développement clinique a été entravé par plusieurs limites.

Contrairement aux médicaments « classiques », les bactériophages sont des produits biologiques complexes, dont l’action dans l’organisme, la dose optimale ou la voie d’administration la plus efficace sont difficiles à étudier et à anticiper.

Afin de lever certains de ces obstacles, l’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Jérémie Guedj, en collaboration avec l’équipe de chercheurs de l’Institut Pasteur, dirigée par Laurent Debarbieux, a développé un nouveau modèle mathématique qui permet de mieux définir les interactions entre les bactériophages et la bactérie pathogène Escherichia coli chez l’animal et d’identifier les paramètres clés qui conditionnent l’efficacité de la phagothérapie.

Accompagner le développement clinique

Plusieurs données issues d’expériences in vitro et in vivo ont été utilisées pour construire ce modèle. Les chercheurs et chercheuses se sont notamment appuyés sur les paramètres d’infection des bactériophages déterminés au laboratoire (par exemple la durée du cycle infectieux des bactéries, le nombre de virus libérés quand une bactérie est détruite…) et sur des informations collectées lors d’expériences réalisées à l’aide d’un modèle d’infection pulmonaire chez la souris.

Une partie des animaux avait été infectée par une souche d’E. Coli bioluminescente (pour mieux la suivre dans l’organisme). Parmi eux, certains avaient été traités avec des bactériophages, selon différentes doses et voies d’administration. Les quantités de bactéries et de bactériophages ainsi mesurées au cours du temps ont permis d’alimenter le modèle mathématique et de tester quels étaient les paramètres les plus importants pour obtenir une phagothérapie efficace.

En utilisant leur modèle, les scientifiques montrent que la voie d’administration est un paramètre important à prendre en compte pour améliorer la survie des animaux : plus celle-ci permet une arrivée rapide des bactériophages au contact des bactéries, plus elle est efficace. Dans le modèle animal, la phagothérapie par voie intraveineuse était ainsi moins performante que la voie intra-trachéale car le nombre de bactériophages atteignant les poumons était plus faible. Par contre, par voie intra-trachéale, le modèle suggère que la dose de médicament donnée conditionne peu l’efficacité de cette thérapie.

Autre point important : cette modélisation intègre des données portant sur la réponse immunitaire des animaux, dans le contexte de la phagothérapie. Le modèle confirme et étend le principe que les bactériophages agissent en synergie avec le système immunitaire des animaux infectés, permettant une élimination plus efficace des bactéries pathogènes.

« Dans cette étude, nous proposons une nouvelle approche pour rationaliser le développement clinique de la phagothérapie, qui connait encore à l’heure actuelle des limites. Notre modèle pourrait être réutilisé pour prédire l’efficacité de n’importe quel bactériophage contre la bactérie qu’il cible, dès lors qu’un nombre limité de données in vitro et in vivo sont disponibles sur son action. Au-delà de la phagothérapie, le modèle pourrait aussi être utilisé pour tester des thérapies anti-infectieuses fondées sur l’association entre bactériophages et antibiotiques », conclut Jérémie Guedj.

Signature d’un accord cadre entre Santé publique France et l’Inserm

Posted on 16 mai 202216 août 2022 by Graziella Cara

Santé publique France et l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) signent aujourd’hui un accord visant à encadrer, renforcer et développer leur collaboration. © Inserm

Santé publique France et l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) signent aujourd’hui un accord visant à encadrer, renforcer et développer leur collaboration. Plusieurs thématiques prioritaires ont été identifiées pour les 5 prochaines années : maladies infectieuses émergentes et modélisation, facteurs environnementaux et santé, nutrition, inégalités sociales et santé périnatale. Cet accord permettra une alliance scientifique renforcée de la recherche avec la surveillance et la prévention-promotion de la santé, en appui aux décisions publiques.

Une collaboration confortée entre deux acteurs aux missions complémentaires

La surveillance épidémiologique génère de nombreuses données descriptives qui contribuent à la connaissance sur l’état de santé des populations en situation réelle. Les actions de prévention et promotion de la santé doivent s’appuyer sur des interventions ayant montré leur efficacité. Ces champs majeurs de la santé publique mobilisent ainsi des interactions permanentes et indispensables avec la recherche.

La surveillance et la recherche se nourrissent en effet mutuellement. La surveillance permet notamment de soulever des hypothèses scientifiques nouvelles qui doivent être testées par des travaux de recherche ; la recherche pouvant identifier des problématiques de santé devant être quantifiées précisément et faire l’objet d’une surveillance dédiée. De plus, les connaissances nouvelles issues de la recherche nourrissent les expertises et analyses produites en appui à la décision publique, contribuent à des innovations à la promotion d’environnements favorables à la santé, et génèrent également des hypothèses concernant des dangers émergents.

De par la complémentarité de leurs activités et les synergies à développer, Santé publique France et l’Inserm ont établi des domaines de coopération prioritaires, afin de renforcer les échanges et les modalités de coopération, à l’interface de la recherche, de la surveillance, des interventions en prévention et promotion de la santé, et de l’expertise, en appui à la décision en santé publique.

Des thèmes partagés et des outils communs renforcés

Cette ambition vient renforcer des collaborations existantes et parfois déjà anciennes, sur de nombreuses thématiques, comme dans le champ de la nutrition. S’appuyant également sur une coopération de longue date, le champ des maladies infectieuses et leur modélisation, a été particulièrement soutenu lors de la crise sanitaire liée au Sars-CoV-2, en lien avec l’ANRS|MIE, et fait l’objet de nouveaux projets de collaboration. Les inégalités sociales de santé constituent également un sujet majeur mis en exergue au cœur de la crise sanitaire et qui nécessite des travaux de fond au carrefour de la recherche, de la surveillance, de la promotion de la santé et de l’expertise.

Il s’agit ainsi, sur ces différentes thématiques, à la fois de renforcer la production scientifique en mobilisant la recherche pour l’appui aux interventions et politiques publiques. Enfin, les deux établissements s’engagent également ensemble sur des grands enjeux de santé publique, comme celui de l’impact des facteurs environnementaux, et en particulier du changement climatique, sur la santé, la santé mentale ou encore la santé périnatale. L’ambition est ici de mobiliser les acteurs de la recherche, qu’elle soit fondamentale ou appliquée, en appui à la décision interventionnelle.

Pour porter ces ambitions scientifiques, cet accord fixe un cadre opérationnel pour la collaboration des personnels scientifiques, tout en garantissant la qualité et l’indépendance de l’expertise ainsi que le respect des droits de propriété intellectuelle des deux établissements. Ces coopérations concernent notamment la mise à disposition d’experts, la réalisation d’expertises, la production de données et la création d’équipes associées.

La collaboration entre les deux organismes porte également sur les outils et infrastructures en appui aux missions et enjeux des deux entités :

les cohortes, infrastructures de données, et grandes enquêtes en santé ;
les registres de morbidité, et les stratégies de surveillance, de description des pathologies, de description évaluative des prises en charge diagnostique et thérapeutique ;
le registre national des causes médicales de décès (ou CépiDc).

« Pour agir efficacement et sur la durée en santé publique, le dialogue entre connaissance et action doit être permanent. La signature de cet accord avec l’Inserm ouvre de nouvelles perspectives pour répondre à la nécessité de connecter encore plus fortement la surveillance et la prévention/promotion de la santé avec la recherche et l’innovation, au service de la santé des français. »

Pr Geneviève Chêne, Directrice générale de Santé publique France

« Je suis ravi de signer cet accord cadre qui met en lumière le nécessaire apport de la recherche à la surveillance et prévention en santé et l’aide à la décision publique. Il souligne les collaborations fortes qui existent déjà entre nos deux établissements sur les maladies infectieuses, la nutrition ou encore les inégalités de santé et en ouvre de nouvelles comme celle de l’impact du changement climatique sur la santé. Je suis convaincu que c’est en menant de telles synergies de haut niveau, que l’on réussira notre mission d’améliorer durablement la santé de nos concitoyens ».

Dr. Gilles Bloch, Président de l’Inserm

Cancers de l’enfant : de nouvelles perspectives prometteuses en immunothérapie

Posted on 12 mai 202216 août 2022 by Graziella Cara

En présence du facteur de transcription EWSR1-FLI-1 (gauche), les transcrits du gène NG3 (vert) – spécifiques du sarcome d’Ewing – sont abondants. Lorsque EWSR1-FLI-1 est diminué (droite), les transcrits NG3 disparaissent complètement. Les transcrits du gène FXR1 (rouge) – non dépendants de EWSR1-FLI-1 – restent, eux, présents. @ Kyra Bergman, Antoine Coulon

L’immunothérapie est en plein essor depuis ces dernières années, tant les bénéfices sont importants pour les patients et les recherches en cours, prometteuses. Toutefois, cette approche demeure le plus souvent inefficace pour lutter contre les cancers de l’enfant. Des scientifiques de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CNRS viennent de mettre en évidence une nouvelle activité d’un facteur de transcription caractéristique du sarcome d’Ewing[1] : celui-ci induit l’expression de gènes hautement spécifiques à la tumeur. Une découverte qui pourrait ouvrir la voie à l’immunothérapie dans les sarcomes, et plus largement dans les tumeurs pédiatriques. Ces résultats ont été publiés le 11 mai 2022 dans la revue Molecular Cell, avec le soutien de la Ligue nationale contre le cancer.

L’immunothérapie est de plus en plus utilisée pour traiter les cancers, tant les bénéfices sont importants pour les patients. Ce traitement se caractérise par une grande efficacité et une espérance de vie prolongée, à travers le maintien de la réponse du système immunitaire au fil du temps. De nombreuses recherches prometteuses sont actuellement menées. Toutefois, l’immunothérapie connaît une limite principale. Elle demeure majoritairement inefficace pour le traitement des cancers pédiatriques. En effet, cette approche thérapeutique est fondée sur un concept clé : les mutations génétiques spécifiques aux tumeurs peuvent être identifiées comme non-soi par le système immunitaire. Or, dans les cancers de l’enfant, ces mutations sont peu nombreuses. Une étude menée par l’équipe du Dr Olivier Delattre, directeur de recherche Inserm à la tête de l’unité Cancer, Hétérogénéité, Instabilité et Plasticité (CHIP – Institut Curie/Inserm/Université de Paris), vient de mettre en évidence l’expression de gènes hautement spécifiques dans le sarcome d’Ewing¹, et plus largement dans certains sarcomes et tumeurs pédiatriques.

L’altération génétique caractéristique des sarcomes présente une nouvelle activité

De nombreux cancers se caractérisent par des mutations génétiques particulières appelées « fusion de gènes » qui aboutissent à l’expression de protéines (facteurs de transcription) oncogènes. Près de 95 % des tumeurs d’Ewing sont dues à une fusion génétique caractéristique : le plus souvent, il s’agit d’une translocation[2] qui se produit entre les chromosomes 11 et 22 et aboutit à la synthèse d’une protéine anormale, le facteur de transcription EWS-FLI-1. Les fusions entre deux gènes se retrouvent dans un grand nombre de sarcomes, entraînant la présence de ces facteurs de transcription particuliers dits « chimériques[3] oncogènes ».

A l’origine de ces premières découvertes, l’équipe Diversité et plasticité des tumeurs de l’enfant dirigée par le Dr Delattre à l’Institut Curie fait un pas de plus dans la compréhension du rôle crucial de EWS-FLI-1. Les chercheurs révèlent que ce facteur de transcription spécifique au sarcome d’Ewing induit l’expression d’un ensemble de gènes dans des régions du génome qui sont normalement « silencieuses », autrement dit non transcrites. Leurs résultats indiquent que ces « néogènes » peuvent être traduits en peptides hautement spécifiques car fortement exprimés dans les cellules du sarcome d’Ewing, alors qu’ils sont absents des cellules normales de l’organisme.

Le rôle de ces facteurs de transcription dans les processus métastatiques est déjà connu mais il s’agit de la première fois qu’une telle activité est observée.

« L’existence de ces mutations génétiques particulières est retrouvée dans de nombreux cancers pédiatriques, laissant ainsi entrevoir la possibilité d’immunothérapies ciblant ces protéines spécifiques de la tumeur. Cette découverte pourrait s’avérer révolutionnaire pour la prise en charge des tumeurs de l’enfant qui constituent aujourd’hui la 2ème cause de mortalité chez les moins de 15 ans, » explique le Dr Olivier Delattre, directeur de recherche Inserm à la tête de l’unité Cancer, Hétérogénéité, Instabilité et Plasticité – CHIP (Institut Curie/INSERM/Université de Paris). « Il nous reste désormais à démontrer que ces nouvelles protéines identifiées peuvent constituer des cibles thérapeutiques réelles pour la mise au point d’immunothérapies. C’est l’objet des recherches que nous menons actuellement en collaboration avec l’unité Immunité et cancer (Institut Curie/Inserm/Université de Paris) dirigée par Ana-Maria Lennon et le Laboratoire d’Immunologie Clinique dirigé par le Dr Olivier Lantz à l’Institut Curie, » conclut le Dr Delattre.

Plus généralement, les auteurs de l’étude ont montré que des centaines de ces néogènes peuvent être détectés dans divers cancers caractérisés par des facteurs de transcription chimériques oncogènes. La grande spécificité et l’expression récurrente de ces peptides dans une grande diversité de sarcomes de l’enfant en font des cibles thérapeutiques prometteuses pour le développement d’immunothérapies dans le traitement des cancers pédiatriques.

La prise en charge des cancers pédiatriques à l’Institut Curie

Chaque année en France, environ 2 200 nouveaux cas de cancers pédiatriques sont diagnostiqués. Si plus de 80% des enfants sont en vie cinq ans après le diagnostic, il reste crucial de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ceux que l’on ne guérit pas encore et de diminuer les séquelles des traitements classiques. A l’Institut Curie, entre 300 et 400 jeunes patients sont pris en charge tous les ans par les équipes pluridisciplinaires du centre SIREDO (Soins, Innovation, Recherche, en oncologie de l’Enfant, l’aDOlescent et de l’adulte jeune) dirigé par le Dr Delattre. Avec le soutien des associations, elles mènent des travaux de recherche fondamentale, translationnelle, clinique, avec une forte spécialité sur les tumeurs solides : neuroblastome, médulloblastome, sarcome d’Ewing, rétinoblastome ou encore certaines tumeurs cérébrales.

[1] Deuxième tumeur osseuse maligne la plus fréquente après l’ostéosarcome chez les adolescents et les jeunes adultes, le sarcome d’Ewing se développe principalement dans les os du bassin, les côtes, les fémurs, les péronés et les tibias. A travers son fort pouvoir invasif, le sarcome d’Ewing peut entraîner l’apparition d’autres foyers cancéreux dans l’organisme, notamment au niveau des poumons, du squelette et de la moelle osseuse

[2] Réarrangement chromosomique qui implique l’échange réciproque de matériel chromosomique entre des chromosomes non homologues.

[3] Lorsqu’une seule séquence d’ADN provient de plusieurs transcriptions ou séquences parentes.

Covid-19 : Surrisque d’infection parmi les personnels de santé des hôpitaux lors de la première vague

Posted on 5 mai 202216 août 2022 by Graziella Cara

Des équipes du service des urgences de l’hôpital Pitié Salpêtrière AP-HP, de l’Inserm et de Sorbonne Université, coordonnées par le Pr Pierre Hausfater ont étudié le sur risque d’infection à Sars-CoV2 parmi les personnels de santé des hôpitaux en première ligne lors de la première vague de l’épidémie. Les résultats de cette étude à promotion AP-HP ont fait l’objet d’une publication dans la revue Scientific Reports le 4 mai 2022.

Lors de la première vague de l’épidémie de COVID-19, la question du risque de contamination des personnels de santé des hôpitaux a été un élément de préoccupation majeur.

L’étude de cohorte prospective SEROCOV est financée par le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) National 2020 de la DGOS et coordonnée par le Pr Pierre Hausfater et le Pr Florence Tubach de l’hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP et de Sorbonne Université.

Elle vise à documenter les infections au Sars-CoV2 parmi le personnel médical et paramédical des services d’urgence, de réanimation, de maladies infectieuses et de virologie pendant l’épidémie de 2020 dans les hôpitaux AP-HP Pitié-Salpêtrière, Tenon, Saint-Antoine, Trousseau et Bichat – Claude-Bernard, et d’en identifier les facteurs de risque.

1062 personnels de santé répartis sur les cinq hôpitaux participants ont été inclus et suivis entre mars 2020 et septembre 2020.

Une sérologie Sars-CoV-2 était réalisée à l’inclusion, au bout d’un mois et au bout de trois mois, éventuellement complétée par une RT-PCR en cas de symptômes évocateurs. Un auto-questionnaire hebdomadaire devait être rempli par chaque agent.

L’incidence de l’infection à Sars-CoV-2 était de 5,9% à l’inclusion et de 13,7% au bout d’un mois, ce qui témoigne de la précocité de la contamination. Elle était de 14,6% au bout de trois mois.

Comparé à la population générale de 20 à 59 ans, la séroprévalence à un mois était plus élevée chez les personnels de santé : 13,3 % versus 6,4% dans l’étude SAPRIS.

Par ailleurs, le fait d’exercer dans un service de soins critiques, un service d’urgence ou de maladies infectieuses était associé à un risque significativement plus élevé d’infection (documentée par une sérologie positive et/ou une PCR positive) par rapport au laboratoire de virologie (odds ratio respectivement de 1,80, 95%CI [0,38; 8,58], 3,91 [0,83; 18,43] et 4,22 [0,92; 18,28]) .

L’âge, le sexe, la catégorie professionnelle, le nombre d’année d’expérience dans le métier ou le service n’apparaissaient pas comme des facteurs de risque, de même que le niveau d’application des mesures de protection individuelles.

Les personnels ayant déclaré un tabagisme actif avaient un risque significativement moindre d’infection. Néanmoins, ce résultat ne doit pas inciter à fumer pour limiter le risque de Covid-19, le tabagisme restant la première cause de mort évitable en France et rien ne permettant d’espérer un rapport risque/bénéfice positif du tabagisme dans la lutte contre le Covid-19.

Les résultats de cette étude confirment le sur risque d’infection à Sars-CoV2 parmi les personnels de santé des hôpitaux lors de la première vague de l’épidémie, notamment dans les services en première ligne, justifiant en cas de nouvelle pandémie une priorisation des mesures de protection dont la vaccination de ces personnels si elle existe.

Grippe : nouvelle piste pour développer des traitements innovants

Posted on 4 mai 202216 août 2022 by Graziella Cara

Cellules épithéliales respiratoires humaines (en rouge) infectées par un virus grippal (en vert). © A. Cezard, D. Diakite, A. Guillon, M. Si-Tahar, PST ASB-département des microscopies.

La grippe saisonnière constitue un enjeu de santé publique majeur puisqu’elle demeure associée à une mortalité importante, notamment chez les personnes âgées et/ou immunodéprimées et a un coût socio-économique significatif. Alors que la vaccination et les traitements actuellement disponibles comportent encore des limites, des équipes de recherche tentent de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Au Centre d’Étude des Pathologies Respiratoires de Tours, des scientifiques de l’Inserm, de l’université et du CHRU de Tours ont montré que dans le contexte d’une infection grippale, un métabolite[1] appelé succinate, normalement présent dans l’organisme, a une action antivirale et anti-inflammatoire. Ces résultats permettent d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques fondées sur l’utilisation de dérivés du succinate. L’étude est publiée dans EMBO Journal.

Souvent considérée comme une maladie bénigne, la grippe tue encore 10 000 à 15 000 personnes chaque année en France. Le coût socio-économique est également important puisque la maladie est associée à une charge hospitalière et un absentéisme élevés.

La vaccination contre la grippe saisonnière constitue un pilier central des stratégies préventives mises en place pour réduire le nombre de cas et lutter contre la maladie. Cependant, son efficacité peut varier d’une année sur l’autre, en fonction des virus grippaux en circulation et de l’adéquation du vaccin à celles-ci. Des médicaments qui ciblent directement le virus grippal sont disponibles pour les cas graves, mais la fenêtre de temps pour agir efficacement avec ces traitements est très courte. De plus, des virus de la grippe sont devenus résistants à leur action.

Dans ce contexte, le développement de thérapies antigrippales innovantes est une priorité. Alors que les traitements actuels fonctionnent par ciblage de certains constituants du virus, Mustapha Si-Tahar, directeur de recherche Inserm, et ses collègues au Centre d’Étude des Pathologies Respiratoires, tentent plutôt de mieux comprendre les réponses cellulaires et moléculaires de l’hôte face à l’infection virale, avec l’objectif à terme de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à renforcer ces réponses.

Le rôle des métabolites dans la réponse immunitaire

Le métabolisme¹ a longtemps été considéré comme une machinerie purement énergétique indispensable au fonctionnement cellulaire. Des travaux récents ont cependant montré que certains métabolites pouvaient également réguler la réponse immunitaire.

En s’appuyant sur ces données, l’équipe de Mustapha Si-Tahar s’est demandé si une infection grippale pouvait provoquer une reprogrammation du métabolisme des cellules cibles du virus et si certains métabolites spécifiques jouaient un rôle particulièrement actif dans la réponse immunitaire antigrippale.

Chez des souris grippées, les chercheurs ont observé qu’un métabolite appelé « succinate » s’accumule dans les poumons. Ce phénomène a ensuite été confirmé chez l’humain, en comparant des fluides respiratoires de patients en réanimation souffrant ou non de pneumonie grippale. La présence de succinate était significativement plus élevée chez les patients grippés.

Ils ont ensuite exposé des cellules de l’épithélium pulmonaire au succinate, et démontré que la molécule a une action antivirale enbloquant la multiplication du virus. Le succinate contribue aussi à réduire la forte réponse inflammatoire qui se déclenche dans les poumons suite à l’infection grippale.

Les chercheurs ont également constaté que des souris exposées au virus qui reçoivent du succinate par voie intranasale sont mieux protégées contre l’infection et ont un taux de survie plus important que les souris qui n’en reçoivent pas.

A la recherche des mécanismes moléculaires

Afin de mieux comprendre ces différents phénomènes, les scientifiques se sont penchés sur le décryptage des mécanismes moléculaires à l’origine de l’action antivirale du succinate.

Dans cette optique, ils ont analysé l’impact du succinate sur les différentes étapes du cycle de réplication virale. Ils ont démontré que ce métabolite n’influence pas les étapes précoces de ce cycle (entrée, transcription et traduction) mais une étape plus tardive. Les résultats indiquent que ce métabolite empêcherait une protéine structurale majeure du virus, appelée « nucléoprotéine », de sortir du noyau des cellules infectées, ne permettant pas l’assemblage de la particule virale finale. Par conséquent, le cycle de multiplication du virus est interrompu.

Toutes ces données suggèrent le rôle important du succinate dans le contrôle de l’infection grippale, ainsi que son intérêt thérapeutique.

« La perspective de nos travaux est intéressante car ils ouvrent potentiellement la voie au développement de nouveaux traitements antiviraux dérivés du succinate », souligne Mustapha Si Tahar[2].

Des études complémentaires devront être réalisées pour tester le potentiel thérapeutique du succinate et identifier d’autres métabolites d’intérêt.

[1] Le métabolisme est l’ensemble des réactions chimiques se produisant dans les cellules de l’organisme. Un métabolite est une substance organique qui est issue du métabolisme.

[2] Dans la lignée de ces travaux, Mustapha Si-Tahar coordonne depuis début 2021 un programme ANR intitulé « Développement d’analogues et de formulations à base de succinate contre les infections respiratoires induites par le SARS-CoV-2 et les virus grippaux ». Son équipe bénéficie par ailleurs d’un « ERS-RESPIRE4 Marie Skłodowska-Curie fellowship » pour développer un projet intitulé «Succinate-Producing Probiotics as an Innovative Therapy for Viral Respiratory Infections : a proof-of-concept study ».

Il existerait un lien entre la taille du réseau social et la structure du cerveau

Posted on 2 mai 202216 août 2022 by Graziella Cara

Mère macaque toilettant son jeune singe. Cette image illustre la façon dont les macaques établissent des relations avec leurs compagnons. © Noah Snyder-Mackler

Plus nos relations sociales seraient nombreuses, plus certaines structures de notre cerveau seraient développées. Telle est l’hypothèse au cœur de plusieurs travaux de recherche en neurosciences depuis plusieurs années. De précédents résultats ayant mis en avant le rôle de notre environnement social en tant que l’un des facteurs clés à l’origine de l’expansion du cortex cérébral, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université Lyon Claude Bernard Lyon 1, en collaboration avec l’université de Pennsylvanie, ont fait un pas supplémentaire pour mieux comprendre ce lien. Ils se sont intéressés plus spécifiquement à une espèce de macaques dont l’architecture du cerveau est comparable à celle de l’Homme. En observant les animaux dans leur état naturel et en analysant des images de leurs cerveaux, ils ont découvert que le nombre de compagnons de ce primate non-humain permettait de prédire la taille de certaines zones de son cerveau, qui sont notamment associées à la cognition sociale et l’empathie. Les résultats de cette étude sont publiés dans la revue Science Advances.

Les liens entre le réseau social et la taille du cerveau ont fait l’objet de précédentes études dans le domaine des neurosciences. Des scientifiques se sont par exemple déjà intéressés à la variation de la taille de l’amygdale du cerveau humain, en fonction du nombre d’amis Facebook que possède un individu[1].

Pour compléter ces recherches et essayer de mieux comprendre l’organisation et les fonctions des réseaux neuronaux chez l’Homme, des équipes ont travaillé avec une espèce animale aux caractéristiques cérébrales proches de celles de l’humain, à savoir les macaques rhésus.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université Claude Bernard Lyon 1 au sein de l’Institut cellule souche et cerveau, en collaboration avec l’université de Pennsylvanie, ont étudié un groupe de ces primates non-humains dans leur état naturel et pendant plusieurs mois avant d’imager leur cerveau. Le fait d’étudier les animaux en liberté leur a permis d’appréhender le groupe social dans toute sa complexité. Les scientifiques ont ainsi pu mesurer l’intensité[2] des interactions avec les autres individus ou encore d’identifier la position hiérarchique sociale de l’animal au sein du groupe.

Une partie des observations a porté par exemple sur les partenaires de toilettage, qui représentent des relations directes et importantes pour les macaques.

En parallèle de ce travail d’observation comportementale, les scientifiques ont analysé les scanners cérébraux des individus du groupe, qui était composé de 103 macaques rhésus dont 68 adultes et 21 jeunes macaques âgés de moins de 6 ans.

Ils ont découvert que, chez l’adulte, plus l’animal avait un nombre important de compagnons, plus certaines régions de son cerveau situées dans le lobe temporal étaient de taille importante.

Il s’agit de l’insula antérieur et de la partie médiane du Sillon temporal Supérieur[3] – des régions considérées primordiales pour se représenter les émotions et la perception des comportements d’autrui.

Pour mieux comprendre comment ce phénomène se met en place, les scientifiques ont également pu recueillir les scanners cérébraux de 21 jeunes macaques âgés de moins de 6 ans. Les travaux ont montré qu’ils ne sont pas nés avec ces différences de taille des structures cérébrale mais qu’elles se mettent en place au cours de leur développement.

D’après les observations des chercheurs, il n’y aurait donc à la naissance aucune corrélation entre la taille du réseau social et le volume du cerveau. Ces résultats suggèrent que l’exposition à l’environnement social au cours de la vie participe à la maturation des réseaux cérébraux.

« Cet aspect est intéressant, car si nous avions observé la même corrélation chez les jeunes macaques, cela aurait pu signifier que naître d’une mère très populaire (ayant beaucoup d’interactions avec le groupe), aurait pu prédisposer le nouveau-né à devenir à son tour populaire. Au contraire, nos données suggèrent que les différences que nous observons chez l’adulte serait fortement déterminée par nos environnements sociaux, peut-être plus que par notre prédisposition innée », explique Jérôme Sallet, directeur de recherche à l’Inserm.

À la suite de cette étude, les chercheurs souhaitent désormais étudier les changements anatomiques au niveau cellulaire, afin de révéler les mécanismes en œuvre lors de l’augmentation de la taille des zones du cerveau identifiées à l’aide d’imagerie cérébrale.

[1] Kanai R., Bahrami B., Roylance R. and Rees G. 2012. Online social network size is reflected in human brain structure, Proc. R. Soc. B.

[2] Les chercheurs ont mesuré le nombre d’interactions des animaux, leur durée et si ces interactions étaient coopératives ou agressives.

[3] La partie médiane du Sillon temporal Supérieur est impliquée dans la perception et la cognition sociale.

Infertilité : nouvelles pistes pour comprendre les effets délétères de la chimiothérapie

Posted on 20 avril 202216 août 2022 by Léa Surugue

Image représentative d’un immunomarquage sur une coupe de testicule de souris. Le marquage rouge permet de visualiser les cellules germinales indifférenciées et le marquage vert correspond à la détection de la protéine GFP reflétant l’expression du récepteur TGR5 dans ce modèle d’étude. ©David Volle/Inserm

L’infertilité est un problème de santé publique affectant des millions de couples en France. Parmi les causes possibles, la chimiothérapie a été pointée du doigt comme ayant des effets particulièrement délétères sur la fertilité des femmes comme sur celle des hommes. Comprendre les mécanismes à l’origine de ces effets négatifs est une priorité afin de mieux les prévenir et de restaurer la fertilité chez les survivants du cancer. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’université Clermont Auvergne se sont intéressés à un récepteur que l’on retrouve sur les cellules germinales masculine à l’origine des gamètes. L’objectif : mieux comprendre son rôle dans l’infertilité causée par une exposition à la chimiothérapie. Les résultats, publiés dans le journal Advanced Science, ouvrent la voie à une meilleure compréhension de l’infertilité masculine et au développement de traitements pour réduire les risques de stérilité en cas de chimiothérapie.

Près de 3,3 millions de Français sont directement touchés par l’infertilité. Celle-ci peut concerner aussi bien les hommes que les femmes et n’a cessé d’augmenter ces dernières années. Il s’agit aujourd’hui d’un problème de santé publique majeur[1].

Si les causes de l’infertilité sont nombreuses, il est actuellement bien établi que les traitements contre le cancer, et notamment la chimiothérapie, peuvent avoir des effets particulièrement délétères sur la fertilité masculine et féminine. Alors que les thérapies anticancéreuses ont connu des améliorations ces dernières années, il devient urgent de se pencher sur cette problématique, car un nombre croissant de survivants du cancer va être concerné par des problèmes d’infertilité.

Depuis près de 15 ans, le chercheur Inserm David Volle et son équipe au sein du laboratoire Génétique, reproduction et développement (Inserm/CNRS/Université Clermont Auvergne) tentent de mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents de l’infertilité. Une partie de leurs travaux s’intéresse à l’impact de la chimiothérapie sur la fertilité masculine, avec l’objectif à plus long terme d’identifier des pistes pour contrer les effets néfastes de ce traitement.

Dans leur nouvelle étude, les chercheurs et chercheuses se sont intéressés à des récepteurs présents à la membrane des cellules, appelés TGR5, pour comprendre leur rôle dans les effets délétères de la chimiothérapie.

Les récepteurs TGR5 sont très étudiés dans le contexte des maladies métaboliques comme le diabète et l’obésité. Ils sont en effet activés par les acides biliaires, des molécules produites au niveau du foie qui régulent certaines fonctions physiologiques, dont la glycémie et la dépense énergétique.

De précédents travaux de l’équipe avaient toutefois montré que ces récepteurs sont aussi présents au niveau des cellules germinales, les cellules à l’origine des gamètes. Dans des modèles de souris mimant une maladie hépatique, avec des taux d’acides biliaires élevés, les scientifiques avaient constaté que les récepteurs TGR5 sur les cellules germinales étaient activés, ce qui était associé à une augmentation de la stérilité chez les animaux.

Mort des cellules germinales

Pour aller plus loin et comprendre l’impact des TGR5 sur la fertilité dans le contexte de la chimiothérapie, les scientifiques ont ici exposé des souris à un agent de chimiothérapie appelé busulfan. Ils ont alors montré que la chimiothérapie induit la mort d’une partie des cellules germinales chez des souris saines, affectant ainsi leur fertilité. « Le fait que ce soit les cellules germinales, encore indifférenciées, qui soient touchées est particulièrement problématique car l’on touche à la réserve des cellules produisant les gamètes. Cela peut réduire leur renouvellement et contribuer à l’infertilité post-chimiothérapie », souligne David Volle.

En revanche, chez des souris qui ont été génétiquement modifiées pour que les récepteurs TGR5 soient absents, les effets de la chimiothérapie sur les cellules germinales sont atténués. Cela se traduit par un retour accéléré de la fertilité chez ces souris traitées au busulfan par rapport aux souris témoins.

« Notre étude a donc permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans les impacts délétères des chimiothérapies sur les cellules germinales et la fertilité. En effet, ces résultats démontrent que les récepteurs TGR5 jouent un rôle important dans les effets délétères de la chimiothérapie sur l’infertilité », ajoute David Volle.

A plus long terme, l’objectif serait de développer des méthodes pour moduler l’activation des récepteurs TGR5 de manière ciblée au sein des cellules germinales, afin de protéger ces dernières et de restaurer la fertilité après la chimiothérapie.

L’idée serait aussi d’évaluer si ces données peuvent être extrapolées dans d’autres contextes pathologiques où l’activité des récepteurs TGR5 pourrait être modulée telles que l’obésité ou le diabète, des pathologies connues pour altérer la fertilité.

Par ailleurs, en parallèle de ces travaux, l’équipe a constaté que même lorsque la fertilité était maintenue chez les souris exposées à la chimiothérapie, la qualité des gamètes était affectée. Les scientifiques s’attachent donc désormais à comprendre les impacts sur les cellules germinales tant au niveau quantitatif que qualitatif pour limiter les troubles de la fertilité, mais également les conséquences à plus long terme sur la descendance des animaux.

[1] La publication d’un rapport demandé par le ministre de la Santé et le secrétaire d’Etat chargé de l’Enfance et des Famille, en Février 2022 dessine les contours d’une stratégie nationale de lutte contre l’infertilité : https://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/rapport_sur_les_causes_d_infertilite.pdf

Décryptage d’un dialogue direct entre le microbiote intestinal et le cerveau

Posted on 15 avril 202216 août 2022 by Lea Roy

© Institut Pasteur / Pascal Marseaud

Des produits dérivés du microbiote intestinal se retrouvent dans la circulation sanguine et modulent les processus physiologiques de l’hôte, tels que l’immunité, le métabolisme et les fonctions cérébrales. Des scientifiques de l’Institut Pasteur (organisme de recherche partenaire d’Université Paris Cité), de l’Inserm et du CNRS ont découvert dans un modèle animal que des neurones de l’hypothalamus détectent directement les variations de l’activité bactérienne et adaptent l’appétit et la température corporelle en conséquence. Ces résultats montrent l’existence d’un dialogue direct entre le microbiote intestinal et le cerveau, une découverte qui pourrait être exploitée pour de nouvelles approches thérapeutiques contre les troubles métaboliques, tels que le diabète ou l’obésité. Ces résultats seront publiés dans Science le 15 avril 2022.

Le microbiote intestinal constitue le plus grand réservoir de bactéries de l’organisme. De plus en plus de travaux montrent combien l’hôte et son microbiote intestinal sont dépendants l’un de l’autre, et soulignent l’importance de l’axe intestin-cerveau.

A l’Institut Pasteur, des neurobiologistes de l’unité Perception et mémoire (Institut Pasteur/CNRS)[1], des immunobiologistes de l’unité Microenvironnement et immunité (Institut Pasteur/Inserm), et des microbiologistes de l’unité Biologie et génétique de la paroi bactérienne (Institut Pasteur/CNRS/Inserm)[2] ont mis en commun leurs expertises pour comprendre comment les bactéries de l’intestin peuvent avoir un effet direct sur l’activité de certains neurones du cerveau.

Les scientifiques se sont intéressés particulièrement au récepteur NOD2 (Nucleotide Oligomerization Domain) qui est présent à l’intérieur des cellules, en particulier des cellules immunitaires. Ce récepteur détecte la présence de muropeptides, des composés des parois bactériennes, qui peuvent être considérés comme les produits dérivés du microbiote intestinal.

Par ailleurs, il était déjà connu que des variants du gène codant pour le récepteur NOD2 sont associés à certaines maladies du système digestif, telles que la maladie de Crohn, mais aussi à certaines maladies neurologiques ou troubles de l’humeur.

Ces données ne permettaient pas encore de conclure à un rapport direct entre le fonctionnement des neurones du cerveau et l’activité bactérienne de l’intestin. C’est ce qu’a mis en lumière dans cette nouvelle étude le consortium de scientifiques.

Grâce à des techniques d’imagerie cérébrale, les scientifiques ont tout d’abord observé, chez la souris, que le récepteur NOD2 est exprimé par des neurones de différentes régions du cerveau, et en particulier dans un centre nommé l’hypothalamus. Ils ont ensuite découvert que ces mêmes neurones voient leur activité électrique réprimée lorsqu’ils rencontrent des muropeptides bactériens issus de l’intestin. Les muropeptides sont libérés par les bactéries lorsqu’elles prolifèrent. « Les muropeptides présents dans l’intestin, le sang et le cerveau sont considérés comme les marqueurs de la prolifération bactérienne », explique Ivo G. Boneca, responsable de l’unité Biologie et génétique de la paroi bactérienne à l’Institut Pasteur (CNRS/Inserm).

À l’inverse, dans le cas où le récepteur NOD2 est défaillant, ces neurones ne sont plus réprimés par les muropeptides ; le cerveau perd alors le contrôle de la prise alimentaire et de la température corporelle.

En conséquence, les souris prennent du poids et sont plus susceptibles à développer un diabète de type 2, en particulier chez les femelles âgées.

Chose étonnante, les scientifiques ont montré ici que ce sont les neurones qui perçoivent directement les muropeptides bactériens, alors que cette tâche est généralement dévolue aux cellules du système immunitaire. « Il est stupéfiant de découvrir que des fragments bactériens agissent directement sur un centre nerveux aussi stratégique que l’hypothalamus, connu pour gérer des fonctions vitales comme la température corporelle, la reproduction, la faim, ou la soif » commente Pierre-Marie Lledo, chercheur CNRS et responsable de l’unité Perception et mémoire à l’Institut Pasteur.

Ainsi, les neurones semblent détecter l’activité bactérienne (la prolifération et la mort) pour mesurer directement l’impact de la prise alimentaire sur l’écosystème intestinal. « Il est possible qu’une prise alimentaire excessive ou un aliment particulier favorise l’expansion exagérée de certaines bactéries ou de pathogènes, et mette ainsi en danger l’équilibre intestinal », souligne Gérard Eberl, responsable de l’unité Microenvironnement et immunité à l’Institut Pasteur (Inserm).

Étant donné l’impact des muropeptides sur les neurones de l’hypothalamus et le métabolisme, on peut s’interroger sur leur rôle dans d’autres fonctions du cerveau, et ainsi comprendre l’association entre certaines maladies du cerveau et les variants génétiques de NOD2. Cette découverte ouvre la voie à de nouveaux projets interdisciplinaires pour les trois équipes de recherche et à terme, à de nouvelles approches thérapeutiques contre les maladies du cerveau, ou les maladies métaboliques comme le diabète et l’obésité.

[1] Unité de recherche portant aussi le nom de « Gènes, synapses et cognition » (Institut Pasteur/CNRS).
A également participé à ces résultats, l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/Inserm/Sorbonne Université/AP-HP).

[2] Autre nom de l’unité CNRS : « Microbiologie intégrative et moléculaire », autre nom de l’unité Inserm : « Interactions hôte-microbes et pathophysiologie » (Institut Pasteur/CNRS/Inserm).

Cancer du côlon : comment la mutation du gène APC perturbe la migration des lymphocytes

Posted on 14 avril 202216 août 2022 by Léa Surugue

Lymphocytes T humains en migration générant une extension large au front et des protrusions adhésives allongées à l’arrière. Image obtenue par microscopie confocale à fluorescence : actine filamenteuse, rose ; protéine d’adhésion VLA4, bleu). © Institut Pasteur/Biologie Cellulaire des Lymphocytes. Image par Marta Mastrogiovanni.

Chez les patients atteints de polypose adénomateuse familiale, une maladie génétique qui prédispose au cancer du côlon, les mutations du gène APC induisent la formation de polypes intestinaux, mais réduisent aussi l’action du système immunitaire. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Institut Pasteur, de l’Inserm⁽¹⁾ et d’Université Paris Cité détaillent les mécanismes qui altèrent la structure des lymphocytes T et entravent leur migration jusqu’aux tumeurs à détruire. Cette découverte, publiée dans le journal Science Advances, le 13 avril 2022, apporte de nouveaux éléments sur la migration des cellules immunitaires, un processus clé de la défense immune antitumorale.

Comme son nom l’indique, la polypose adénomateuse familiale se transmet de génération en génération. En cause : des mutations du gène suppresseur de tumeur APC (Adenomatous polyposis coli). Les personnes qui héritent de ces mutations développent des centaines voire des milliers de polypes dans le côlon, dès l’adolescence, puis un cancer colorectal⁽²⁾ à l’âge adulte si les polypes ne sont pas retirés chirurgicalement. « Comme il s’agit d’une maladie héréditaire, toutes les cellules de l’organisme portent la mutation et peuvent être affectées de différentes façons, rappelle Andrés Alcover, responsable de l’unité de Biologie cellulaire des lymphocytes à l’Institut Pasteur et co-senior auteur de l’étude. On sait aujourd’hui que ces mutations perturbent le fonctionnement des cellules du côlon mais aussi celles du système immunitaire ».

Dans de précédentes études, cette équipe de chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm – soutenue financièrement par la Ligue Nationale Contre le Cancer depuis 2018⁽³⁾ – a en effet pu démontrer le double impact des mutations du gène APC.

Non seulement, ces mutations empêchent les cellules de l’épithélium intestinal de se différencier correctement et les conduit à former des excroissances tissulaires (les polypes), mais elles altèrent aussi le fonctionnement des cellules du système immunitaire, pouvant les empêcher de lutter efficacement contre les polypes et les tumeurs. Deux mécanismes qui, ensemble, favorisent la croissance des tumeurs.

Afin de mieux comprendre ce qui empêche les cellules immunitaires de jouer leur rôle, les chercheurs ont décidé cette fois-ci d’observer de plus près les lymphocytes T dont la mission est d’aller détruire les tumeurs en les infiltrant. Pour ce faire, les biologistes et les médecins de recherche clinique de la plateforme ICAReB de l’Institut Pasteur, Drs Hélène Laude et Marie-Noëlle Ungeheuer, se sont rapprochés de l’association de patients POLYPOSES FAMILIALES France. Un nouveau projet de recherche clinique impliquant l’association a permis de recruter des patients volontaires pour effectuer des prélèvements sanguins. « Grâce à l’association, nous avons rencontré des patients, mais aussi des cliniciens spécialistes de la polypose. Nous avons beaucoup appris sur cette pathologie complexe, sur le vécu des malades et des familles, et les différents degrés de gravité de la maladie. Nous avons beaucoup apprécié la grande motivation de patients pour participer à l’étude et collaborer à la recherche ainsi que l’avis des spécialistes », tient à saluer Andrés Alcover.

Les lymphocytes T naturellement mutés présents dans le sang de ces patients ont été cultivés puis soumis à différentes expériences in vitro. Les chercheurs ont ainsi pu comparer, grâce à différents micro-dispositifs : des filtres, des canaux, des substrats protéiques et de couches de cellules endothéliales des vaisseaux sanguins, le comportement des lymphocytes malades avec celui de lymphocytes de volontaires sains.

Ils ont étudié la façon dont les lymphocytes se déplaçaient le long de surfaces biologiques similaires aux parois des vaisseaux sanguins, mais aussi la facilité avec laquelle ils arrivaient à écarter les cellules et à traverser des parois très serrées.

« Pour évoluer le long des parois des vaisseaux sanguins, les traverser et rejoindre les tumeurs à infiltrer, les lymphocytes sains changent de morphologie. Une sorte de grand pied adhésif, soutenu par le cytosquelette du lymphocyte, s’allonge dans le sens de migration. Cette polarisation est essentielle pour se déplacer dans la bonne direction, explique Marta Mastrogiovanni, chercheuse au sein de l’unité de Biologie cellulaire des lymphocytes à l’Institut Pasteur et première autrice de l’étude. Chez les lymphocytes mutés, les microtubules qui composent le cytosquelette sont désorganisés et les protéines d’adhésion moins nombreuses. Les cellules perdent leur polarité et leurs « muscles ». »

Si les lymphocytes T mutés ne se déplacent pas forcément moins vite que les lymphocytes sains, ils adhèrent moins bien aux parois, ont plus de difficultés à se diriger dans une direction donnée et à franchir les parois. En sommes, ces travaux ont mis en évidence que leur migration était moins efficace. « Cette découverte est importante car la mobilité des cellules immunitaires est un processus clé de la défense immune anti-tumorale. On sait que le système immunitaire est très important pour combattre les pathogènes mais on oublie parfois qu’il aide aussi à lutter contre les cellules cancéreuses », conclut Vincenzo Di Bartolo, chercheur au sein de l’unité de Biologie cellulaire des lymphocytes à l’Institut Pasteur et co-senior auteur de l’étude.

(1) Projet collaboratif : Institut Pasteur, Département d’Immunologie et Centre de Recherche Translationnel (CRT, ICAReB), et inter instituts : Pasteur, Cochin, Curie et Gilles de Gennes.

(2) La polypose adénomateuse familiale représente 1 % de tous les cancers colorectaux.

(3) Financement Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer 2018-2022, Institut Pasteur et Inserm. Marta Mastrogiovanni a été financée par le Pasteur-Paris University International Doctoral Program et the European Union Horizon 2020 Research and Innovation Programme under the Marie Sklodowska-Curie grant agreement 665807, et La Ligue Contre Le Cancer, bourse doctorale 4^e année de thèse.

Covid long : des symptômes persistants des mois après la première vague

Posted on 13 avril 202226 juin 2023 by Léa Surugue

Plusieurs mois après avoir été infectés par le SARS-CoV-2, des symptômes persistent chez une partie des patients. On parle de Covid long ou d’état « post-Covid ». Encore mal compris, ce phénomène est désormais étudié avec attention par les scientifiques afin d’enrichir les connaissances sur le sujet et de proposer la meilleure prise en charge possible.

Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université Paris-Saclay et de Sorbonne Université à l’Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de Santé Publique, en collaboration avec l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, ont identifié, à partir des données de près de 26 000 volontaires de la cohorte Constances, quels symptômes persistants sont le plus fréquemment rapportés par les personnes ayant été infectées par le SARS-CoV-2 comparé au reste de la population. Il s’agit principalement de la perte de goût ou d’odorat, de gêne respiratoire ou de fatigue. Ces symptômes sont particulièrement observés chez les patients qui ont eu des symptômes typiques de Covid au moment de l’infection. Les résultats sont publiés dans le journal The Lancet Regional Health – Europe.

De nombreuses personnes rapportent des symptômes persistants plusieurs mois après avoir été infectées par le SARS-CoV-2. Cet état « post-Covid » est encore mal compris mais fait actuellement l’objet de travaux de recherche rigoureux afin de mieux définir sa prévalence dans la population générale et de décrypter les mécanismes physiopathologiques sous-jacents.

Parmi les symptômes persistants qui ont été le plus souvent décrits dans la littérature scientifique figurent la dyspnée (gêne respiratoire), l’asthénie (fatigue), des douleurs articulaires et musculaires, des problèmes cognitifs, des troubles digestifs, ou encore l’anosmie/dysgueusie (perte d’odorat et de goût).

Hormis ce dernier symptôme, il s’agit de manifestations cliniques qui ne sont pas spécifiques de la Covid-19 et qui pourraient par exemple être liées à d’autres infections contractées sur la même période ou à un accès plus restreint au système de santé pendant la pandémie.

Afin de mieux comprendre et mieux prendre en charge l’état « post-Covid », il est donc essentiel pour les scientifiques de déterminer quels symptômes persistants sont plus étroitement associés à une infection par le SARS-CoV-2.

Une étude en population générale

La nouvelle étude publiée dans The Lancet Regional Health se penche sur cette question. Cette étude puise d’abord son originalité dans le fait qu’elle a été réalisée dans une cohorte en population générale.

Les cohortes en population générale se distinguent des cohortes construites à partir d’échantillons de malades Covid (par définition tous « symptomatiques » et souvent avec des formes cliniques sévères ou hospitalisés), qui ne sont pas représentatives de l’ensemble des personnes infectées.

Ce type de cohorte permet donc d’appréhender des problématiques de santé publique en élaborant des groupes comparatifs, par exemple selon la sévérité des symptômes présentés au moment de l’infection.

L’autre originalité du travail est que l’ensemble des participants a bénéficié d’un test sérologique a posteriori pour rechercher un historique d’infection par le SARS-CoV-2. Cela différencie ce travail de la plupart des travaux qui ont été réalisés sur le sujet, qui s’intéressent aux personnes ayant réalisé un test PCR et qui ont présenté des symptômes.

Ainsi, ce travail permet de comparer la persistance de symptômes sept à huit mois après la première vague de la pandémie dans quatre groupes de participants[1] répartis en fonction des symptômes qu’ils avaient eus pendant cette première vague et de leur statut sérologique (témoignant ou non d’une infection par le SARS-CoV-2).

Des symptômes présents à long terme selon le statut sérologique

25 910 participants issus de la cohorte Constances (voir encadré) ont répondu à deux questionnaires lors de la première vague de la pandémie de Covid-19, afin de déterminer la présence de symptômes dans les quinze jours qui précédaient. Un test sérologique a ensuite été effectué pour chacun d’entre eux, entre mai et novembre 2020, afin d’identifier les personnes ayant été exposées au virus.

Enfin, entre décembre 2020 et février 2021, un troisième questionnaire portant sur les symptômes ayant persisté ou persistant depuis au moins deux mois a été proposé aux participants. Ce questionnaire comportait la liste de symptômes recherchés pendant les premières vagues de questionnaires, mais également de nouveaux symptômes dont se plaignent les personnes atteintes de « Covid long » (trouble de la concentration et de l’attention, douleurs thoraciques…).

Les chercheuses et les chercheurs ont comparé les individus ayant présenté des symptômes évoquant une infection respiratoire aiguë en fonction de leurs résultats sérologiques. Ils ont observé que les personnes symptomatiques et présentant une sérologie positive présentaient plus d’anosmie/dysgueusie, de dyspnée et de fatigue persistantes que les individus séronégatifs pour le SARS-CoV-2. Les autres symptômes avaient une fréquence équivalente.

Liens entre les symptômes présentés au moment de l’infection et les symptômes persistants

Les auteurs ont ensuite exploré le lien entre infection, symptômes aigus et symptômes persistants. Les résultats de leurs analyses statistiques montrent que l’infection par le SARS-CoV-2 a essentiellement un effet sur la persistance des symptômes si elle induit certains symptômes au moment de l’épisode aigu de l’infection.

« Nos résultats confirment l’importance de l’expression clinique de l’épisode infectieux initial dans le risque de développer des symptômes persistants. Ils peuvent aider à guider les politiques publiques en apportant des données plus précises sur le type de symptômes persistants de la Covid-19 et en incitant à développer des stratégies de prise en charge plus efficaces. Promouvoir des thérapies et des approches préventives, comme la vaccination, qui réduisent les symptômes lors la phase aiguë de la maladie pourrait aussi avoir un effet bénéfique sur les états post-Covid », soulignent les auteurs de l’étude.

Ces résultats témoignent de la complexité des mécanismes pouvant expliquer les symptômes persistants, en soulignant que ces symptômes peuvent être liés au virus, à la présentation clinique initiale de l’infection et à d’autres causes non spécifiques.

Ils suggèrent aussi l’importance de mener des études sur les états post-infectieux, quel que soit le micro-organisme incriminé.

D’autres travaux sont en cours pour comprendre les mécanismes à l’origine de ces états « post-Covid » et pour quantifier la part de ces symptômes persistants attribuable à l’infection par le SARS-CoV-2.

La cohorte Constances

Constances est une grande cohorte épidémiologique française, constituée d’un échantillon représentatif de 220 000 adultes âgés de 18 à 69 ans à l’inclusion. Les participants sont invités à passer un examen de santé tous les quatre ans et à remplir un questionnaire tous les ans. Les données de ces volontaires sont appariées chaque année aux bases de données de l’Assurance maladie. Cette grande cohorte est soutenue par la caisse Nationale d’assurance Maladie et financée par le Programme d’Investissements d’Avenir.

Les données recueillies concernent la santé, les caractéristiques socioprofessionnelles, le recours aux soins, des paramètres biologiques, physiologiques, physiques et cognitif et permettent d’en apprendre plus sur les déterminants de nombreuses maladies.

Constances est l’une des trois cohortes sur lesquelles s’appuie le projet SAPRIS-SERO porté par l’Inserm et l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, qui vise à quantifier l’incidence du SARS-CoV-2 dans la population française à partir de tests sérologiques.

Pour en savoir plus : constances.fr

[1] Le premier groupe de participants comprenait toutes les personnes ayant un test sérologique positif à la covid 19 et ayant rapporté des symptômes pendant la première vague. Dans le deuxième groupe, les individus avaient un test positif mais pas de symptômes. Le troisième groupe était celui des personnes ayant un test sérologique négatif et des symptômes tandis que le quatrième groupe était asymptomatique pendant la première vague, avec un test sérologique négatif.

Production de nanoparticules délétères pour l’hôte par les bactéries responsables de sepsis

Posted on 12 avril 202216 août 2022 by Léa Surugue

Les OMVs produits par des bactéries E. coli responsables de sepsis provoquent l’accumulation d’autophagosomes dans les cellules hôtes. Image de microscopie confocale de cellules HeLa avec les autophagosomes en vert, les OMV en rouge et les noyaux en bleu.

La France s’est engagée avec force dans la lutte contre le sepsis[1]. Le ministère des Solidarités et de la Santé, en collaboration avec les sociétés savantes et l’association de patients France Sepsis Association, mène plusieurs travaux ayant pour objectifs d’améliorer la surveillance des cas de sepsis sur le territoire, la connaissance du public sur le sepsis, la formation des professionnels de santé, la prévention, le dépistage et le traitement du sepsis.

L’équipe « Pathogénie et commensalisme des entérobactéries » de l’Institut de recherche en santé digestive (IRSD – Inserm / INRAE / ENVT / CHU / UT3 Paul Sabatier) dirigée par le Pr. Oswald mène des travaux de recherche en ce sens. Leurs résultats montrent que dans la lutte contre le sepsis, il ne faut pas seulement tuer les bactéries en cause, mais réduire aussi leur capacité à produire des vésicules de quelques dizaines de nanomètres (appelées OMV pour Outer Membrane Vesicle en anglais). Pour cela, il faut agir directement en amont sur les mécanismes de production de ces nanoparticules et/ou en développant des stratégies thérapeutiques pour les éliminer. L’équipe a en effet montré que ces OMV sont très délétères pour l’hôte, et pourraient favoriser l’aggravation du sepsis. Ces résultats ont fait l’objet d’une publication dans la revue scientifique Autophagy.

Le sepsis est un état aigu de dysrégulation de la réponse de l’organisme à une infection (bactérienne, virale, fongique ou parasitaire) entraînant la perte de fonction des organes, ce qui compromet la survie du patient. On estime chaque année à plus de 50 millions le nombre de personnes affectées dans le monde par un sepsis et près de 11 millions le nombre de décès. Escherichia coli est l’une des bactéries les plus fréquemment responsables de ces infections.

Ces bactéries peuvent produire de grandes quantités d’OMV. Ces bioparticules sont insensibles aux traitements antibiotiques et ont un fort pouvoir de dissémination. L’équipe de recherche de l’IRSD (Inserm / INRAE / ENVT / CHU / UT3 Paul Sabatier) a montré qu’une surproduction d’OMV est liée à la production d’une protéine, HlyF, exprimée par ces E. coli pathogènes.

Ces recherches menées par les scientifiques ont aussi montré que ces OMV inhibent l’autophagie, un mécanisme important pour la survie cellulaire. Cette inhibition conduit à l’instauration d’un état inflammatoire excessif dans les cellules du patient infecté. Étant donné que l’autophagie et l’inflammation sont cruciales dans la réponse de l’hôte à l’infection, en particulier pendant un sepsis, ces résultats de recherche ont révélé un rôle insoupçonné des OMV dans les propriétés pathogènes exacerbées de ces bactéries.

[1] Le sepsis est une maladie potentiellement mortelle caractérisée par une réponse inadaptée de l’hôte face à une infection et une défaillance d’organes

Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

Année : 2022