Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

Menu
close
Rechercher

Année : 2022

Signature d’une nouvelle Déclaration d’intention commune entre le Fonds de recherche du Québec – Santé et l’Inserm

Posted on by Lea Roy

© Scott Graham / Unsplash

Le scientifique en chef du Québec, Rémi Quirion, et le Dr Gilles Bloch, président-directeur général de l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), se réjouissent de la signature d’une nouvelle Déclaration d’intention commune entre le Fonds de recherche du Québec – Santé et l’Inserm.

Cette Déclaration, conclue pour les quatre prochaines années, renouvelle un partenariat institutionnel de plus de 50 ans.

Elle affirme la volonté commune des partenaires de poursuivre des activités conjointes de collaboration – incluant notamment le soutien à des projets de recherche, le développement de consortiums et de réseaux, ou encore le soutien à la mobilité d’étudiants, et chercheurs. Trois domaines scientifiques d’intérêt mutuel, représentant des enjeux sociétaux majeurs, seront privilégiés :

  • Santé mentale
  • Santé publique
  • Vieillissement

« Cette entente renforce une position que nous valorisons depuis longtemps : l’importance des collaborations internationales pour l’avancement des connaissances et la formation des chercheurs et des chercheuses. À cet égard, l’Inserm est un partenaire de longue date des FRQ dans le développement de la recherche en santé. L’intensification de la mise en commun de nos expertises scientifiques permettra d’accroître les retombées de nos recherches pour le mieux-être de nos populations. »

Rémi Quirion, scientifique en chef du Québec

 

« Le renouvellement de notre partenariat historique témoigne du dynamisme et de la solidité des relations entre nos chercheurs et la communauté québécoise. Cette entente renforcera encore nos liens dans des domaines majeurs, en lien avec les priorités de l’Inserm au niveau national, avec un impact fort attendu à la fois sur le plan scientifique et sociétal »

Dr Gilles Bloch, Président-directeur général, Inserm

VIH : Les anticorps des « contrôleurs post-traitement »

Posted on by Léa Surugue

© Adobe Stock

De rares individus porteurs du VIH-1, appelés « contrôleurs post-traitement » ou PTC, sont capables de contrôler l’infection après l’interruption de tout traitement antirétroviral. Comprendre les mécanismes fondamentaux qui gouvernent la réponse immunitaire chez ces personnes contrôleuses est primordial afin de développer des vaccins contre le VIH-1 et/ou de nouvelles stratégies thérapeutiques qui visent la rémission de l’infection. Une étude récente s’est intéressée à la réponse immunitaire humorale – c’est-à-dire médiée par des anticorps spécifiques – chez certains PTC chez qui des épisodes transitoires d’activité du virus ont été observés. Les chercheurs ont montré que leur réponse immunitaire humorale était à la fois efficace et robuste, ce qui pourrait contribuer au contrôle de l’infection en l’absence de traitement. Les résultats de cette étude, menée en collaboration par des équipes de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et de l’AP-HP et soutenue par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes et le NIH, sont parus dans Nature Communications le 11 avril 2022.

De rares individus porteurs du VIH-1 et ayant bénéficié d’un traitement précoce maintenu pendant plusieurs années ont la capacité, à l’arrêt de leur traitement, de contrôler le virus sur le long terme. Cependant, les mécanismes de ce contrôle ne sont pas entièrement élucidés.

L’équipe de chercheurs, menée par le Dr Hugo Mouquet, directeur du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (organisme de recherche partenaire d’Université Paris Cité), a mené une étude exhaustive chez les individus PTC afin de caractériser leur réponse humorale (c’est-à-dire leur production de lymphocytes B et d’anticorps spécifiques), en comparaison aux individus non contrôleurs.

Les scientifiques ont montré qu’il existe une hétérogénéité de profils de la réponse immunitaire humorale, selon l’activité du virus observée chez les sujets. Chez les PTC qui connaissent de courts épisodes pendant lesquels le virus reprend une faible activité après l’interruption de leur traitement, l’exposition transitoire aux antigènes viraux induit :

  • une réponse humorale anti-VIH-1 forte, impliquant l’intervention plus fréquente de cellules B mémoires spécifiques des antigènes d’enveloppe du VIH-1
  • la production d’anticorps ayant une activité neutralisante croisée et qui possèdent des activités antivirales dites « effectrices », impliquant la reconnaissance des cellules infectées liées aux anticorps par les cellules de l’immunité innée, qui induisent alors leur élimination
  • l’augmentation dans le sang de lymphocytes B mémoires atypiques et de sous-populations de lymphocytes T auxiliaires activées

Cette réponse humorale spécifique, polyfonctionnelle et robuste pourrait contribuer au contrôle de leur infection en l’absence de traitement.

En revanche, d’autres PTC chez qui le virus reste indétectable en permanence après l’interruption du traitement ne développent pas de réponse humorale forte. Les mécanismes de contrôle chez ces patients continuent à être investigués dans le cadre de l’étude VISCONTI.

La découverte de ces deux types de réponse immunitaire humorale, dépendant du profil des PTC, apportent un nouvel éclairage sur le phénomène de contrôle du VIH. Pour Hugo Mouquet, chercheur à l’Institut Pasteur et investigateur principal de l’étude, « ces résultats montrent que la mise en place d’un traitement antirétroviral précoce peut faciliter le développement optimal de réponses immunitaires humorales, permettant dans certains cas de contrer le rebond viral après interruption du traitement ». L’exemple de la réponse immunitaire des PTC ayant des épisodes courts de « réveil » du virus pourrait même inspirer de nouvelles stratégies thérapeutiques ou vaccinales.

ANRS VISCONTI : mieux comprendre les mécanismes liés au contrôle du VIH chez les individus « contrôleurs post-traitement »

Les individus « contrôleurs post-traitement » dont les prélèvements ont été utilisés pour cette étude font partie de l’étude VISCONTI (pour Viro-Immunological Sustained COntrol after Treatment Interruption), coordonnée par le Dr Asier Sáez-Cirión (Institut Pasteur) et le Dr Laurent Hocqueloux (CHR Orleans) et soutenue par l’ANRS depuis plusieurs années. Il s’agit de la plus grande cohorte de « contrôleurs post-traitement » à long terme.

Elle compte 30 patients ayant bénéficié d’un traitement précoce, maintenu pendant plusieurs années. À l’interruption de leur traitement antirétroviral, ces patients sont capables de contrôler leur virémie pendant une période dépassant dans certains cas les 20 ans. L’étude VISCONTI a ainsi apporté la preuve du concept d’un état de rémission possible et durable des patients infectés par le VIH-1. Elle a ouvert la voie au développement de nouvelles thérapies qui visent, sinon l’éradication, une rémission de l’infection. L’objectif est de permettre aux personnes vivant avec le VIH-1 d’arrêter durablement leur traitement antirétroviral, tout en maintenant la virémie à un niveau le plus bas et éviter le risque de transmission du virus.

Autorisation de mise sur le marché américain d’une molécule issue de la recherche française contre le syndrome de CLOVES et les syndromes apparentés

Posted on by Tatiana Marotta

Co-marquages de peau de souris exprimant une mutation du gène PIK3CA. ©Marina Firpion/Guillaume Canaud – unité 1151 Inserm

L’AP-HP, l’Inserm et Université Paris Cité félicitent les équipes du Pr Guillaume Canaud (hôpital Necker – Enfants malades AP-HP /  INEM – Centre de Médecine Moléculaire – Inserm / Institut Imagine / Université Paris Cité) pour leurs travaux sur l’alpelisib (BYL719) dont l’agence américaine du médicament (FDA) vient d’autoriser la mise sur le marché comme premier et unique traitement pour les patients adultes et pédiatriques de 2 ans et plus atteints du spectre de prolifération liée à une mutation du gène PIK3CA (PROS).

Cette autorisation s’appuie sur les résultats de l’étude EPIK-P1 en données réelles menée par les équipes du Pr Guillaume Canaud (hôpital Necker – Enfants malades AP-HP / INEM Centre de Médecine Moléculaire – Inserm / Institut Imagine / Université Paris Cité) – Promotion Novartis et dont il était l’investigateur principal.

Cette étude rétrospective menée chez 57 patients, dont 44 hospitalisés à l’hôpital Necker – Enfants malades AP-HP, a montré l’efficacité de l’alpelisib (médicament utilisé dans le cancer du sein) dans les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse liés à des mutations activatrices de la voie PIK3CA et également que les patients traités avec cette molécule ont connu une réduction du volume de la lésion cible et une amélioration significative des symptômes et des manifestations liées au PROS2.

Cette étude faisait suite aux travaux menés entre 2016 et 2018 démontrant l’intérêt majeur de cette stratégie thérapeutique pour les patients du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés qui ont vu leur état de santé et leur qualité de vie s’améliorer de manière significative.

Ils avaient été conduits en preuve de concept chez la souris puis chez 19 patients, adultes et enfants, suivis à l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP et souffrant de ce syndrome. Les résultats avaient été publiés dans la revue Nature3.

Depuis 2016, un peu plus de 150 patients ont été traités dont deux nourrissons qui ont fait l’objet d’une étude récemment publiée4 .

Les patients souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés présentent des déformations majeures et des tuméfactions vasculaires dues à des mutations d’un gène, appelé PIK3CA.

Dans les formes les plus graves, il existe des excroissances de tissu graisseux, des malformations vasculaires, une scoliose, des manifestations touchant le squelette comme un élargissement majeur des os ou encore des déformations d’organes tel que le cerveau ou les reins.

Jusqu’à présent aucun traitement curatif n’était disponible pour ces patients dont le pronostic pouvait être engagé à court ou moyen terme et pour lesquels, les seules options thérapeutiques consistaient en des traitements symptomatiques, et pour les cas les plus graves, à subir des embolisations ou des chirurgies mutilantes pour préserver les organes ou les membres sains.

Cette décision de la FDA récompense le travail inédit d’un médecin chercheur, Guillaume Canaud, qui a identifié une molécule prometteuse, démontré avec son équipe de recherche l’effet bénéfique sur un modèle expérimental développé par leurs soins, traité une cohorte de patients (dont des enfants) avec des résultats prometteurs confirmés ensuite par nombreuses équipes à travers le monde puis par l’essai EPIK-P1 et enfin obtenu, grâce à ces données de vie réelle, une autorisation de mise sur le marché américain.

« Je suis fier de cet aboutissement exceptionnel qui va offrir une possibilité de traitement médicamenteux pour les patients atteints de syndrome de surcroissance ou d’anomalies vasculaires liées à une mutation PI3KCA. Il s’agit du fruit d’un travail pour lequel de multiples équipes de l’hôpital Necker – Enfants malades AP-HP mais également au sein du laboratoire de recherche (Institut Necker – Enfants malades AP-HP – Université Paris Cité) ont travaillé main dans la main avec le laboratoire propriétaire de la molécule (Novartis), les associations de patients et la FDA. Les résultats de l’étude EPIK-P1 découlent de nos découvertes précliniques antérieures. », indique le Pr Guillaume Canaud. « Il s’agit d’une avancée majeure pour l’amélioration de la prise en charge des patients. »

Pour Christine Clerici, présidente de Université Paris Cité « C’est d’abord une excellente nouvelle pour les patients atteints du syndrome de Cloves qui vont enfin pouvoir bénéficier d’un traitement grâce à cette décision majeure de la FDA. C’est également, de la part de communauté scientifique internationale, une importante marque de reconnaissance de la qualité de la recherche et  de l’enseignement français, porteurs d’innovation ! Nous adressons toutes nos  félicitations au Pr. Guillaume Canaud d’Université Paris Cité  et à ses collaborateurs pour cette avancée thérapeutique majeure.»

Pour Gilles Bloch, PDG de l’Inserm « Cette annonce vient non seulement couronner le travail d’excellence menée par une équipe française alliant recherche fondamentale et recherche clinique mais démontre également la capacité d’innovation issue de la recherche que l’Institut mène avec ses partenaires. C’est aussi, et surtout une formidable nouvelle pour les patients en leur offrant l’espoir d’une meilleure qualité de vie»

Pour Martin Hirsch, directeur général de l’AP-HP : « De la recherche fondamentale à l’arrivée d’un nouveau traitement pour des maladies rares, cette autorisation est l’aboutissement d’un partenariat exemplaire et une démarche inspirante comme on aimerait en favoriser beaucoup ».

En France, le traitement par Alpelisib entre dans le cadre d’une autorisation exceptionnelle délivrée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé permettant de traiter des patients souffrant de maladies avec un pronostic grave et sans traitement approprié, dans une indication thérapeutique donnée. L’autorisation de mise sur le marché en Europe prendra un peu plus de temps du fait d’une étude clinique randomisée encore en cours.

 

[1] Vijoice® Novartis

[2] Canaud G, et al. – EPIK-P1: Retrospective Chart Review Study of Patients With PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum Who Have Received Alpelisib as Part of a Compassionate Use Programme / Presented at the 2021 ESMO Congress; September 17-21, 2021.

[3] Venot, Q., et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature 558, 540–546 (2018). https://doi.org/10.1038/s41586-018-0217-9

[4] Morin, G, et al., Treatment of two infants with PIK3CA-related overgrowth spectrum by alpelisib. J Exp Med (2022) 291 (3). https://doi.org/10.1084/jem.20212148

Sédentarité chez les seniors : mieux comprendre ce qui la favorise pour mieux la prévenir

Posted on by Graziella Cara

 

© Fotolia

Afin de prévenir l’installation d’une sédentarité délétère chez les seniors, des politiques de santé publique ont été mises en place pour promouvoir l’activité physique, élément essentiel au maintien en bonne santé de l’organisme. Des chercheuses et chercheurs de l’Inserm et de l’Université Paris Cité au sein du Centre de recherche épidémiologie et statistiques se sont intéressés, via les données de 3 896 participants de la cohorte Whitehall II, à l’impact des facteurs individuels (socio-démographiques, comportementaux et de santé) sur la pratique d’une activité physique quotidienne au cours du vieillissement. Ces travaux à paraître dans JAMA Network Open mettent en évidence la complexité des freins individuels à un mode de vie actif chez les seniors et proposent de mieux la prendre en compte pour redéfinir les politiques de santé publique.

En maintenant de nombreuses fonctions essentielles qui préviennent les maladies chroniques et la mortalité, l’activité physique est l’une des clés d’un vieillissement en bonne santé. Si les recommandations actuelles sont de réaliser 21 minutes par jour d’activité physique modérée à intense, et de réduire le temps passé assis (sédentarité), peu de personnes les suivent réellement, en particulier chez les plus âgées. En outre, les messages de santé publique à destination des seniors prennent peu en compte les facteurs individuels – environnementaux et personnels –, susceptibles de limiter l’adoption d’un mode de vie actif.

Une équipe de recherche dirigée par Séverine Sabia, chercheuse Inserm au sein du Centre de recherche épidémiologie et statistiques (Inserm/Université Paris Cité) a étudié quels étaient les facteurs influençant l’activité physique et la sédentarité au cours du vieillissement.

Les scientifiques se sont intéressés aux données issues de la cohorte britannique Whitehall II[1] : 3 896 participants âgés de 60 à 83 ans ont porté en 2012-2013 durant 9 jours un appareil de mesure (accéléromètre) permettant d’enregistrer en continu les données relatives à l’intensité et à la durée de leur activité physique quotidienne. En outre, leurs données socio-démographiques (âge, sexe, ethnicité, occupation professionnelle, statut marital), comportementales (consommation de tabac, d’alcool, de fruits et de légumes), de santé (indice de masse corporelle, qualité de vie, maladies chroniques) et d’activité physique ont été collectées entre 1991-1993 et 2012-2013, soit sur une période de 20 ans avant la mesure d’accéléromètre.

Les chercheuses et chercheurs ont considéré 3 types d’intensité d’activité physique : la sédentarité (activité de faible intensité énergétique en position assise ou allongée), l’activité physique d’intensité légère (marche lente, par exemple) et l’activité physique d’intensité modérée à forte (natation, vélo…).

Le premier constat de l’équipe de recherche a été que les hommes passent plus de temps en activité sédentaire et en activité modérée à forte que les femmes qui, elles, passent plus de temps que les hommes en activité légère.

En fonction des facteurs qui étaient étudiés, une durée de temps sédentaire plus élevée au cours du vieillissement se traduisait de façon différente sur la durée des autres types d’intensité d’activité physique. Par exemple, par rapport aux personnes vivant en couple, les personnes vivant seules passent en moyenne 11 minutes de plus en activités sédentaires, principalement aux dépends du temps d’activité légère. En revanche, même si une différence de 5 ans d’âge se traduit par une augmentation similaire du temps sédentaire, celle-ci se fait aux dépends du temps d’activité modérée à forte – ce qui correspond à plus de la moitié du temps quotidien recommandé (21 minutes).

Tous les facteurs comportementaux semblent impacter le temps passé dans les différentes intensité d’activité physique. La différence la plus importante se retrouve chez les fumeurs masculins qui passent 37,4 minutes sédentaires de plus par jour, au détriment de 23,3 minutes d’activité légère et de 14,1 minutes d’activité modérée à élevée (soit les 2/3 du temps recommandé pour cette dernière). Or, chez les femmes qui fument, l’augmentation du temps sédentaire se fait plutôt aux dépends de l’activité modérée à élevée.

Parmi les facteurs relatifs à l’état de santé, un mauvais état général, la présence de maladies chroniques ainsi que l’obésité sont associés à une augmentation significative du temps sédentaire.

L’obésité en particulier présente les écarts les plus importants : au même âge, les personnes obèses sont sédentaires 50,7 minutes de plus par jour que les personnes présentant un indice de masse corporel normal, aux dépends de 28,6 minutes d’activité d’intensité légère et de 22,1 minutes d’activité physique modérée à élevée – soit la totalité du temps recommandé pour cette dernière.

De façon générale, chez les femmes, presque tous les facteurs ont un impact sur le temps passé dans les différentes intensités d’activité physique, de façon similaire mais globalement moins contrastée que chez les hommes.

« Nous avons voulu savoir si les barrières à la pratique d’une activité physique chez les seniors étaient déjà présentes plus tôt dans la vie et avons trouvé que c’était le cas. Vivre seul, le surpoids ou l’obésité, les maladies chroniques, un affaiblissement physique ou encore une mauvaise hygiène de vie à des âges moyens de 50 et 60 ans étaient associés à un faible niveau d’activité durant la vieillesse, précise Mathilde Chen, autrice principale de ces travaux. Nous avons également pu constater un regroupement des facteurs de risque comportementaux : les personnes plus sédentaires ont tendance à fumer et à moins manger de fruits et de légumes. Ces travaux reflètent la complexité des déterminants d’un mode de vie actif chez les seniors. »

Séverine Sabia, investigatrice de l’étude, conclut : « Dans la lutte contre les impacts sur la santé d’une forte sédentarité chez les seniors, ces travaux apportent des arguments en faveur de stratégies de prévention ciblées, intégrant toutes les composantes de l’activité physique et des comportements relatifs à un mode de vie sain, et s’adressant le plus tôt possible aux personnes les plus susceptibles d’être peu actives en vieillissant. »

[1] La cohorte Whitehall II a été mise en place entre 1985 et 1988 ; 10 308 participantes et participants (67 % d’hommes) britanniques âgés de 35 à 55 ans ont été recrutés et sont suivis depuis.

Un nouveau traitement des rechutes leucémiques post-greffe

Posted on by Graziella Cara

globules rouges

Les cellules souches hématopoïétiques sont fabriquées par la moelle osseuse sont à l’origine des différentes cellules du sang, dont les globules rouges. © AdobeStock

Les leucémies regroupent plusieurs types de cancer du sang qui affectent chaque année en France jusqu’à 10 000 personnes. Parmi les traitements proposés : la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces cellules fabriquées par la moelle osseuse sont à l’origine des différentes cellules du sang. Malgré les succès de cette approche thérapeutique qui permet de remplacer des cellules cancéreuses par des cellules saines, environ 30% des patients vont rechuter après la greffe. Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l’IMRB de la Faculté de Santé de l’UPEC en collaboration avec des chercheurs de l’Inserm et de l’AP-HP ont identifié une nouvelle cible pour traiter, par la simple utilisation d’un anticorps thérapeutique, les rechutes leucémiques post-greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces résultats sont publiés dans la revue Journal for Immunotherapy of cancer1.

Ce travail s’inscrit dans la continuité d’une première mondiale réalisée dans le service d’hématologie clinique de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP, publiée en 2010. Dans cet essai clinique, les cellules T du donneur (un type de cellule immunitaire), avant d’être injectées aux patients pour traiter leur rechute, étaient « nettoyées » pour enlever les T régulateurs, d’autres cellules dont le rôle est de freiner les réponses immunitaires. Cette approche avait permis de réactiver le système immunitaire des patients au bénéfice d’un effet anti-leucémique2.

A la suite de cet essai, l’équipe de recherche « I-BIOT » menée par le Pr José Cohen a montré que si l’on bloquait à l’aide d’un anticorps thérapeutique une molécule appelée TNFR2, qui est fortement exprimée par les T régulateurs, ces cellules perdaient totalement leurs capacités de freinage de la réponse immunitaire au cours de la greffe de cellules souches hématopoïétiques3. Comme les rechutes sont dues à une réponse immunitaire anti-leucémique insuffisante, cette découverte ouvrait alors la porte vers un blocage contrôlé des T régulateurs pour réactiver le système immunitaire dans ce type de greffe. C’est ce qui a constitué le cœur du travail publié aujourd’hui.

De l’animal à l’Homme

« Nous avons dû d’abord développer chez la souris des conditions expérimentales appropriées qui imitent les patients ayant rechuté de leur hémopathie maligne initiale après une greffe de cellules souches hématopoïétiques », explique le Pr José Cohen.

Une fois mis au point, c’est dans ce modèle unique de rechute leucémique post-greffe que l’équipe a pu montrer la possibilité de bloquer l’effet des T régulateurs par un traitement anti-TNFR2, permettant de déclencher un effet anti-leucémique puissant. Plusieurs types de tumeurs ont été testés, dans plusieurs combinaisons génétiques et avec différents schémas d’administration des traitements anti-TNFR2. A chaque fois, cette approche thérapeutique fonctionne chez la souris.

Pour se rapprocher d’une application clinique, l’étape suivante a consisté à tester avec succès la faisabilité de cette approche dans un modèle utilisant cette fois-ci des cellules humaines injectées chez la souris immuno-déficiente. « En parallèle, nous avons aussi étudié l’expression du TNFR2 sur les T régulateurs provenant de patients en rechute leucémique post-greffe » ajoute le Pr José Cohen. Dans tous les cas, l’expression du TNFR2 est massive sur ces cellules ce qui vient valider le fait que TNFR2 est bien la bonne cible chez ces patients pour bloquer les T régulateurs et amplifier ainsi une réponse anti-leucémique.

Des résultats encourageants

Ces résultats mettent en évidence le TNFR2 comme une nouvelle molécule cible pour le développement d’immunothérapies destinées à traiter les rechutes des cancers du sang. Un anticorps thérapeutique pourrait alors être utilisé soit directement chez les patients greffés en rechute, soit pour améliorer les stratégies d’injection de cellules T du donneur qui sont aujourd’hui réalisées pour traiter ces rechutes.

Plus largement, d’autres études ont montré que le TNFR2 peut être directement exprimé par les cellules tumorales et être donc la cible d’un traitement anti-TNFR2. Les résultats de l’équipe ouvrent donc aussi la porte à de nouvelles perspectives pour amplifier les réponses anti-tumorales contre les cancers solides. En ciblant non seulement les cellules tumorales mais aussi directement les T régulateurs, une seule molécule pourrait induire deux effets : détruire directement les cellules tumorales en réactivant en même temps le système immunitaire des patients. L’équipe est déjà sur le pont pour tester cette stratégie.

 

  1. Moatti et al. TNFR2 blockade of regulatory T cells unleashes an anti-tumor immune response after hematopoietic stem-cell transplantation. Journal for Immunotherapy of cancer.
  2. Maury S., et al. CD4+CD25+ regulatory T cell depletion improves the graft-versus-tumor effect of donor lymphocytes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Sci Transl Med. 2010;2(41):41ra52.
  3. Leclerc, M., et al., Control of GVHD by regulatory T cells depends on TNF produced by T cells and TNFR2 expressed by regulatory T cells. Blood, 2016. 128(12): p. 1651-9.

Maladie d’Alzheimer : 75 facteurs de risques génétiques identifiés pour mieux comprendre la pathologie

Posted on by Graziella Cara

Alzheimer

Dans la maladie d’Alzheimer, deux phénomènes pathologiques cérébraux ont déjà bien été documentés : l’accumulation de peptides béta-amyloïdes et la modification de Tau, une protéine, qui se retrouve sous la forme d’agrégats dans les neurones. © NIH/domaine public

L’identification des facteurs de risques génétiques de la maladie d’Alzheimer est un enjeu de recherche crucial pour mieux comprendre la pathologie et mieux la traiter.  Les progrès de l’analyse du génome humain, couplés à la mise en place de grandes études d’associations pangénomiques[1] permettent aujourd’hui des avancées importantes dans le domaine. Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille et de l’Université de Lille au sein du laboratoire U1167 « Facteurs de risque et déterminant moléculaires des maladies liées au vieillissement » – en collaboration avec des équipes européennes, américaines et australiennes – ont ainsi identifié 75 régions du génome associées à la maladie d’Alzheimer. Parmi elles, 42 sont nouvelles, n’ayant encore jamais été impliquées dans la maladie. Les résultats, publiés dans la revue Nature Genetics, renforcent nos connaissances des mécanismes biologiques impliqués dans la pathologie et permettent d’envisager de nouvelles pistes de traitement et de diagnostic.

La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des démences, touchant environ 1 200 000 personnes en France. Il s’agit d’une pathologie multifactorielle complexe, qui apparaît généralement après 65 ans et pour laquelle il existe une forte composante génétique. La majorité des cas serait causée par l’interaction de différents facteurs de prédispositions génétiques avec des facteurs environnementaux.

Si la maladie est de mieux en mieux comprise, il n’existe pour l’heure aucun traitement permettant de la guérir. Les médicaments disponibles visent surtout à freiner le déclin cognitif et à réduire certains troubles du comportement.

L’un des enjeux majeurs de la recherche est de mieux caractériser les facteurs de risque génétiques de la maladie, pour mieux comprendre ses origines en identifiant les processus physiopathologiques impliqués[2], et ainsi proposer de nouvelles cibles thérapeutiques.

Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille et de l’Université de Lille ont mené une étude d’association pangénomique (en anglais genome-wide association study, GWAS) sur le plus grand groupe de patients Alzheimer mis en place jusqu’ici[3], sous la coordination du directeur de recherche Inserm Jean-Charles Lambert.

Favorisées par les progrès de l’analyse du génome, ces études consistent à analyser l’intégralité du génome de dizaines de milliers, voire de centaines de milliers d’individus, sains ou malades, pour identifier des facteurs de risques génétiques associés à des traits spécifiques de la maladie.

Avec cette méthode, les scientifiques ont ici pu identifier 75 régions du génome (appelées locus), associées à Alzheimer, dont 42 n’avaient jusqu’ici pas été impliquées dans cette maladie. « Après cette découverte importante, la suite de notre travail a consisté à caractériser ces régions du génome que nous avions identifiées pour leur donner du sens par rapport à nos connaissances biologiques et cliniques, et donc mieux comprendre les mécanismes cellulaires et les processus pathologiques à l’œuvre », souligne Jean-Charles Lambert.

Mise en lumière des phénomènes pathologiques

Dans la maladie d’Alzheimer, deux phénomènes pathologiques cérébraux ont déjà bien été documentés : l’accumulation de peptides béta-amyloïdes et la modification de Tau, une protéine, qui se retrouve sous la forme d’agrégats dans les neurones.

Les scientifiques ont ici confirmé l’importance de ces processus pathologiques. En effet, leurs analyses des différentes régions du génome confirment que certaines sont impliquées dans la production des peptides amyloïdes et dans le fonctionnement de la protéine Tau.

Par ailleurs, ces analyses révèlent aussi qu’un dysfonctionnement de l’immunité innée et de l’action de la microglie (cellule immunitaire présente dans le système nerveux central qui joue un rôle « d’éboueur » en éliminant les substances toxiques) est à l’œuvre dans la maladie d’Alzheimer.

Enfin, cette étude montre pour la première fois l’implication dans la maladie de la voie de signalisation dépendante du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha)[4].

Ces résultats permettent de confirmer et de renforcer nos connaissances des processus pathologiques impliqués dans la maladie, et d’ouvrir de nouvelles voies pour la recherche thérapeutique. Ils confirment par exemple l’intérêt de mener des essais cliniques sur des traitements ciblant la protéine précurseur de l’amyloïde, de poursuivre les travaux sur les cellules microgliales, initiés il y a quelques années mais aussi de cibler la voie de signalisation du TNF-alpha.

Score de risque

En s’appuyant sur leurs résultats, les chercheurs ont également construit un score de risque génétique qui permet de mieux évaluer qui, parmi les personnes souffrant de troubles cognitifs, évoluera vers une maladie d’Alzheimer, dans les trois ans après la mise en évidence clinique des troubles. « Cet outil n’est pour le moment pas du tout destiné à la pratique clinique, mais il pourrait être très utile dans la mise en place d’essais thérapeutiques pour catégoriser les participants selon leur risque et mieux évaluer l’intérêt des médicaments testés », explique Jean-Charles Lambert.

L’équipe souhaite désormais poursuivre ses travaux dans un groupe encore plus large pour valider et étendre leurs résultats. Au-delà de cette caractérisation exhaustive des facteurs génétiques de la maladie d’Alzheimer, l’équipe développe par ailleurs de nombreuses approches de biologies cellulaires et moléculaires pour déterminer leurs rôles dans le développement de la maladie.

Par ailleurs, les recherches génétiques ayant pour le moment principalement été menées sur des populations d’origines caucasiennes, l’un des enjeux à venir sera de pratiquer le même type d’études dans d’autres groupes pour déterminer si les facteurs de risque sont les mêmes d’une population à une autre, ce qui renforcerait leurs importances dans le processus physiopathologique.

 

[1] En anglais, on parle de genome-wide association study, GWAS. Ces études consistent à analyser l’intégralité du génome de milliers voire de dizaines de milliers d’individus, sains ou malades, pour identifier des facteurs de risques génétiques associés à des traits spécifiques de la maladie.

[2] L’ensemble des problèmes fonctionnels engendrés par une maladie ou une affection particulière.

[3] Les chercheurs se sont ici intéressés aux données génétiques de 111,326 personnes ayant reçu un diagnostic de maladie d’Alzheimer ou ayant des proches atteints par la maladie et 677,663 « contrôles » sains. Ces données sont issues de plusieurs grandes cohortes européennes regroupées au sein du consortium European Alzheimer & Dementia BioBank (EADB).

[4] Le facteur de nécrose tumorale alpha est une cytokine, protéine du système immunitaire impliquée dans la cascade de l’inflammation, en particulier dans les mécanismes lésionnels tissulaires.

Prédire la rapidité de l’évolution de la maladie d’Alzheimer pour une meilleure prise en charge du patient : la recherche avance

Posted on by Graziella Cara

Près d’un million de personnes sont atteints de la maladie d’Alzheimer en France ce qui en fait la maladie neurodégénérative la plus fréquente. Elle provoque amnésie mais également aphasie (perte de la faculté de s’exprimer), agnosie (troubles de la reconnaissance des visages, des objets, etc.) et apraxie (difficulté à effectuer certains gestes). Cependant, la rapidité de son développement clinique est extrêmement variable selon les personnes et aujourd’hui, il n’existe pas de marqueurs pronostics fiables pour prédire son évolution.

Les travaux de recherche du Pr Marie Sarazin, chef du service de Neurologie de la mémoire et du langage (GHU Paris, site Sainte-Anne) et directrice des travaux de recherche dans le laboratoire d’imagerie biomédicale multimodale BIOMAPS (Inserm/CNRS/CEA/Université Paris-Saclay) au sein du Service Hospitalier Frederic Joliot et du Dr Julien Lagarde, neurologue et chercheur dans l’équipe du Pr Marie Sarazin ont démontré que l’évolution de la maladie d’Alzheimer pouvait être anticipée grâce à une technique d’imagerie spécifique. Les résultats sont publiés dans le Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.

La maladie d’Alzheimer : une évolution variable selon les patients qui complique une prise en charge adaptée

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative qui se caractérise par l’accumulation anormale dans le cerveau de dépôts de protéine amyloïde à l’extérieur des cellules et de protéine tau anormale intraneuronale constituant les dégénérescences neuro-fibrillaires qui modifie le fonctionnement des neurones. Ces anomalies protéiques apparaissent des années avant la survenue des premiers symptômes de la maladie.

La répartition des lésions tau est corrélée aux symptômes cliniques. A ce jour, il n’existe pas de moyen fiable pour prédire l’évolution clinique de la maladie chez un patient donné. Certains la verront se déployer relativement lentement, alors que d’autres subiront une altération plus rapide de leurs fonctions cognitives, ce qui complique la prise en charge.

>> Lire l’article Zoom sur la maladie d’Alzheimer

Trente-six patients suivis pendant 2 ans et des résultats très encourageants

Les équipes de recherche ont suivi 36 patients présentant une maladie d’Alzheimer au stade débutant. Ces derniers ont bénéficié d’un bilan clinique détaillé explorant les fonctions cognitives et d’un premier bilan de neuro-imagerie réalisé par IRM, pour mesurer l’atrophie cérébrale (conséquence fréquente de la maladie d’Alzheimer) et par Tomographie par Emission de Positons (TEP) une technique spécifique d’imagerie cérébrale qui permet de détecter in vivo l’accumulation des protéines anormales (tau et amyloïde) ainsi que leur répartition dans le cerveau.

Les patients ont ensuite été suivis pendant 2 ans avec des bilans cliniques annuels et une deuxième IRM à la fin du suivi.

Ce que l’on a découvert : Les résultats montrent que la quantité initiale de protéine tau accumulée est associée à l’évolution des troubles cognitifs et de l’atrophie cérébrale après 2 ans dans la maladie d’Alzheimer. En clair, l’intensité des dépôts de protéine Tau, observables grâce à l’imagerie TEP, prédisent l’évolution de la maladie.

De plus, les chercheurs ont constaté que pour chaque domaine cognitif considéré, les associations entre les quantités de protéine tau observées par imagerie TEP et l’évolution des troubles cognitifs prédominent dans les régions cérébrales qui leur sont classiquement associées : le lobe temporal gauche pour la mémoire épisodique verbale, les lobes pariétaux pour les fonctions instrumentales, et les lobes frontaux pour les fonctions exécutives.

Un résultat crucial pour améliorer la prise en charge des patients et identifier les malades à haut risque évolutif pour les essais thérapeutiques.

Ce résultat souligne l’importance de la protéine tau dans le mécanisme de la maladie d’Alzheimer, et sa valeur prédictive de l’évolution de la maladie.

Elle révèle également l’intérêt de l’imagerie TEP, qui permettrait aux équipes médicales de mieux anticiper l’évolution potentielle des troubles cognitifs et d’améliorer la prise en charge et l’accompagnement des patients en optimisant, par exemple, la conception des essais thérapeutiques en fonction de l’évolution attendue des troubles chez chaque patient.

Vers des traitements plus adaptés pour les patients immunodéprimés

Posted on by Graziella Cara

Streptococcus pneumoniae © Adobe Stock

Après une greffe de moelle osseuse, les patients atteints d’un déficit immunitaire sévère retrouvent leurs défenses immunitaires et peuvent reprendre une vie normale. Cependant, en regardant ce qui se passe au niveau de la sphère nasopharyngée, là où se met en place la première ligne de défense immunitaire, des chercheurs de l’Institut Pasteur, d’Université Paris Cité, de l’Inserm, de l’AP-HP et en collaboration avec l’Institut Imagine, ont mis en évidence une défaillance des mécanismes immunitaires chez certains de ces patients. Les résultats de cette étude, publiés dans le journal Blood le 14 février 2022, pourraient aider à leur proposer un traitement plus adapté.

Chez les patients atteints de déficit immunitaire combiné sévère1, le système immunitaire est défaillant et ne peut aider à lutter contre les multiples attaques microbiennes provenant de notre environnement. Alain Fischer, membre fondateur de l’institut Imagine situé à l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, connaît bien ces patients, qu’il suit depuis plus de 30 ans. « Pour soigner ces personnes, il faut réaliser une allogreffe2 de moelle osseuse avec parfois une chimiothérapie pré-greffe pour éviter le rejet du greffon, résume le médecin et immunologiste. Ce procédé permet de guérir les patients, de restaurer leur système immunitaire, mais nous n’avions jamais étudié en détail ce qui se passait au niveau des muqueuses nasales. » En effet, la machinerie de la réponse immunitaire est d’une très grande complexité et fait intervenir un grand nombre d’acteurs : les acteurs de la réponse immunitaire innée, qui agissent au niveau des muqueuses de l’intestin, des poumons et du nez notamment, et ceux de la réponse adaptative, circulant dans le sang et la lymphe.

Afin de mieux comprendre la façon dont le système immunitaire inné était régulé, James Di Santo, responsable de l’unité Immunité innée (Institut Pasteur/Inserm), a proposé de comparer le système immunitaire des patients immunodéprimés après greffe avec ceux des patients sains de la cohorte Milieu Intérieur3. « Nous avions déjà récupéré, grâce à un simple écouvillon nasal, des échantillons nasopharyngés chez quelques 1 000 sujets et pu étudier la réponse immune grâce à eux, explique le chercheur. L’idée était de réaliser le même type de prélèvements chez les patients immunodéficients, couplé à une prise de sang, pour observer les différences ».

Très rapidement, les chercheurs ont pu observer des différences notables chez certains patients. Tandis que chez les sujets sains et la majorité des patients immunodéprimés, toute la sphère nasopharyngée se met habituellement en ordre de bataille face aux agressions avec formation de mucus protecteur, production en grande quantité d’anticorps (surtout d’IgA), de cellules immunitaires et maintien du microbiote, la muqueuse nasale est perturbée chez un certain nombre de patients après greffe. En effet, chez les patients dont la déficience immunitaire est partielle, et pour lesquels la chimiothérapie pré-greffe a été limitée, la sphère nasopharyngée présente une moins grande quantité de mucus, moins d’anticorps IgA et de cytokines4 et une prédominance des bactéries pathogènes.

En d’autres termes, ces personnes ont un système immunitaire mucosal moins actif face aux attaques quotidiennes des pathogènes. Par ailleurs, leur prise de sang révèle une déficience sélective de certaines cellules immunitaires circulantes.

« On sait que les cellules immunitaires du sang produisent des cytokines qui vont stimuler la production des anticorps, qui eux-mêmes sont chargés de neutraliser les bactéries pathogènes. Lorsque les cellules immunitaires du sang sont absentes, c’est une véritable réaction en chaîne qui s’opère et entraîne, au final, un déséquilibre du microbiote que l’on appelle une dysbiose », relate James Di Santo. Pour la première fois, les chercheurs ont donc pu observer, chez l’Homme, les mécanismes de l’immunité innée en action au niveau de la muqueuse nasale. Cette découverte pourrait par ailleurs conduire les médecins à ajuster leur protocole de greffe. « Les patients dont la capacité à produire des anticorps IgA n’est pas restaurée sont potentiellement plus vulnérables face aux infections respiratoires, explique Alain Fischer. On peut compenser cela par un traitement substitutif en anticorps, mais les résultats de cette nouvelle étude incitent également à recourir plus systématiquement à une chimiothérapie pré-greffe pour permettre une reconstitution complète de leur immunité. »

 

(1) Tous les déficits immunitaires combiné sévère ou DICS n’ont pas n’a pas la même origine génétique, ni le même profil immunologique. Les DICS sont des maladies très rares : la forme la plus fréquente ne concerne qu’une naissance sur 200 000 environ chaque année.

(2) Greffe provenant de quelqu’un d’autre.

(3) Milieu Intérieur (LabeX) Lluis Quintana-Murci – Darragh Duffy – Milieu Intérieur [LabEx] – Research – Institut Pasteur

(4) Messagers solubles qui assurent les communications entre les cellules du système immunitaire.

La consommation d’édulcorants serait associée à un risque accru de cancer

Posted on by Graziella Cara

édulcorant artificiel

L’aspartame, un édulcorant artificiel bien connu, est par exemple présent dans plusieurs milliers de produits alimentaires à travers le monde. © Mathilde Touvier/Inserm

Les édulcorants permettent de réduire la teneur en sucre ajouté, ainsi que les calories qui y sont associées, tout en maintenant le goût sucré des produits. De nombreux aliments et boissons (sodas light, yaourts, sucrettes…) contenant des édulcorants sont consommés quotidiennement par des millions de personnes. Cependant, l’innocuité de ces additifs alimentaires fait l’objet de débats. Afin d’évaluer le risque de cancer lié aux édulcorants, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de INRAE, de l’Université Sorbonne Paris Nord et du Cnam, au sein de l’Équipe de Recherche en Épidémiologie Nutritionnelle (EREN), ont analysé les données de santé et de consommation d’édulcorants de 102 865 adultes Français et Françaises participants à l’étude de cohorte NutriNet-Santé. Les résultats de ces analyses statistiques suggèrent une association entre la consommation d’édulcorants et un risque accru de cancer. Ils font l’objet d’une publication dans la revue PLOS Medicine.

Compte tenu des effets délétères de la consommation excessive de sucre sur la santé (par exemple, prise de poids, troubles cardiométaboliques, caries dentaires), l’Organisation mondiale de la santé recommande de limiter la consommation de sucres libres[1] à moins de 10 % de l’apport énergétique quotidien[2]. Alors, pour conserver dans les aliments le « goût sucré » tant recherché par les consommateurs du monde entier, l’industrie alimentaire a recours de plus en plus aux édulcorants artificiels. Il s’agit d’additifs alimentaires qui réduisent la teneur en sucre ajouté et les calories correspondantes tout en conservant le goût sucré. En outre, afin d’augmenter la saveur de certains aliments, les fabricants incluent ces édulcorants artificiels dans certains produits alimentaires qui ne contiennent traditionnellement pas de sucre ajouté (par exemple, les chips aromatisées).

L’aspartame, un édulcorant artificiel bien connu, est par exemple présent dans plusieurs milliers de produits alimentaires à travers le monde. Sa valeur énergétique est similaire à celle du sucre (4 kcal/g) mais son pouvoir sucrant est 200 fois plus élevé, ce qui signifie qu’une quantité beaucoup plus faible d’aspartame est nécessaire pour obtenir un goût comparable. D’autres édulcorants artificiels ne contiennent même pas de calories, par exemple l’acésulfame-K et le sucralose, qui sont respectivement 200 et 600 fois plus sucrants que le saccharose.

Alors que la cancérogénicité de certains additifs alimentaires a été suggérée par plusieurs études expérimentales, des données épidémiologiques solides associant la consommation quotidienne d’édulcorants à l’étiologie de diverses maladies font défaut. Dans une nouvelle étude, des chercheurs ont voulu examiner les associations entre la consommation d’édulcorants artificiels (totale et les plus souvent consommés) et le risque de cancer (global et par types de cancer les plus fréquents) dans une vaste étude en population. Ils se sont appuyés sur les données communiquées par 102 865 adultes participants à l’étude NutriNet-Santé (voir encadré ci-dessous), une cohorte en ligne initiée en 2009 par l’Équipe de Recherche en Épidémiologie Nutritionnelle (EREN) (Inserm/Université Paris Nord/CNAM/INRAE), qui a également coordonné ce travail.

Les volontaires ont eux-mêmes déclaré leurs antécédents médicaux, données sociodémographiques, activité physique, ainsi que des indications sur leur mode de vie et leur état de santé. Ils ont également renseigné en détail leurs consommations alimentaires en transmettant aux scientifiques des enregistrements complets sur plusieurs périodes de 24 heures, incluant les noms et marques des produits. Cela a permis d’évaluer précisément les expositions aux additifs des participants, et notamment les apports en édulcorants.

Après avoir recueilli les informations sur le diagnostic de cancer au fil du suivi (2009-2021), les chercheurs et chercheuses ont effectué des analyses statistiques afin d’étudier les associations entre la consommation d’édulcorants et le risque de cancer. Ils ont également tenu compte de nombreux facteurs potentiellement confondants tels que l’âge, le sexe, le niveau d’éducation, l’activité physique, le tabagisme, l’indice de masse corporelle, la taille, la prise de poids au cours du suivi, le diabète, les antécédents familiaux de cancer, ainsi que les apports en énergie, alcool, sodium, acides gras saturés, fibres, sucre, aliments complets et produits laitiers.

Les scientifiques ont constaté que, comparés aux non consommateurs, les personnes qui consommaient le plus d’édulcorants, en particulier d’aspartame et d’acésulfame-K avaient un risque plus élevé de développer un cancer, tous types de cancers confondus.

Des risques plus élevés ont été observés pour le cancer du sein et les cancers liés à l’obésité.

« Cette étude prospective à grande échelle suggère, en accord avec plusieurs études expérimentales in vivo et in vitro, que les édulcorants artificiels, utilisés dans de nombreux aliments et boissons en France et dans le monde, pourraient représenter un facteur de risque accru de cancer », explique Charlotte Debras, doctorante et première auteure de l’étude. Des recherches supplémentaires dans d’autres cohortes à grande échelle seront nécessaires pour venir reproduire et confirmer ces résultats.

« Ces résultats ne soutiennent pas l’utilisation d’édulcorants en tant qu’alternatives sûres au sucre et fournissent de nouvelles informations pour répondre aux controverses sur leurs potentiels effets néfastes sur la santé. Ils fournissent par ailleurs des données importantes pour leur réévaluation en cours par l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) et d’autres agences de santé publique dans le monde », conclut la Dr Mathilde Touvier, directrice de Recherche à l’Inserm et coordinatrice de l’étude.

L’étude NutriNet-Santé est une étude de santé publique coordonnée par l’Équipe de Recherche en Épidémiologie Nutritionnelle (EREN, Inserm / INRAE / Cnam / Université Sorbonne Paris Nord), qui, grâce à l’engagement et à la fidélité de plus de 170 000 « Nutrinautes » fait avancer la recherche sur les liens entre la nutrition (alimentation, activité physique, état nutritionnel) et la santé. Lancée en 2009, l’étude a déjà donné lieu à plus de 200 publications scientifiques internationales.

Un appel au recrutement de nouveaux Nutrinautes est encore lancé afin de continuer à faire avancer la recherche sur les relations entre la nutrition et la santé.

En consacrant quelques minutes par mois pour répondre, via Internet, sur la plateforme sécurisée www.etude-nutrinet-sante.fr aux différents questionnaires relatifs à l’alimentation, l’activité physique et la santé, les participants contribuent à faire progresser les connaissances sur les relations entre l’alimentation et la santé. Par ce geste citoyen, chacun peut facilement devenir un acteur de la recherche et, en quelques clics, jouer un rôle important dans l’amélioration de la santé de tous et du bien-être des générations futures.

 

[1] Sucres ajoutés et naturellement présents dans les jus de fruits, sirops, miel.

[2] Organisation Mondiale de la Santé, 2015

Efficacité d’un nouveau traitement des patients atteints d’une maladie de Kaposi

Posted on by Graziella Cara

© Anastasia Nelen on Unsplash

L’équipe du centre d’oncodermatologie de l’hôpital Saint-Louis AP-HP, de l’Inserm et d’Université Paris Cité, a testé l’efficacité d’un traitement par anti-PD1 chez des patients atteints d’une maladie de Kaposi dans une forme classique ou endémique. Les résultats de cette étude KAPKEY à promotion AP-HP/DRCI, coordonnée par le Dr Julie Delyon et le Pr Celeste Lebbé, ont fait l’objet d’une publication le 10 mars 2022 au sein de la revue The Lancet Oncology.

La maladie de Kaposi est une maladie proliférative chronique rare liée à une infection par l’herpès virus humain 8 (HHV8), apparentée aux sarcomes. La maladie de Kaposi classique survient chez les patients souvent âgés originaires de certaines régions (ex : bassin méditerranéen), alors que la forme endémique se développe essentiellement chez des sujets jeunes originaires d’Afrique subsaharienne.

Les patients atteints d’une maladie de Kaposi classique ou endémique nécessitant un traitement systémique étaient le plus souvent traités par interféron ou chimiothérapie1. Des études ont montré que l’immunothérapie par inhibiteurs de checkpoint était efficace dans le traitement d’autres cancers liés à des virus comme le carcinome à cellules de Merkel, l’expression d’antigènes viraux contribuant à rendre les cellules tumorales très immunogènes2. Quelques cas publiés de patients atteints d’un sarcome de Kaposi et traités par anti-PD-1 avaient suggéré l’intérêt de ce traitement, au prix d’effets secondaires parfois sévères3.

L’équipe a évalué l’efficacité et la tolérance du pembrolizumab (anti-PD-1) chez des patients atteints de maladie de Kaposi dans une forme classique ou endémique.

Cet essai multicentrique a été mené dans trois centres, à l’hôpital Lyon-Sud et dans deux hôpitaux de l’AP-HP : Saint-Louis et Avicenne.

17 patients atteints de la maladie de Kaposi dans une forme classique ou endémique, avec une atteinte au moins cutanée, en progression, évolutive et nécessitant un traitement systémique ont été inclus.

Les patients ont été traités par pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les trois semaines pendant six mois ou jusqu’à la survenue d’un effet secondaire sévère.

L’objectif de l’étude était d’analyser le taux de meilleure réponse objective clinique dans les 6 mois suivant les critères de l’AIDS Clinical Trial Group (ACTG).

Les résultats démontrent l’efficacité du pembrolizumab avec un taux de meilleure réponse objective de 71% (2 patients (12%) en réponse complète et 10 patients (59%) en réponse partielle). La tolérance du traitement a été conforme à celle attendue pour le pembrolizumab.

Ces travaux ont impliqué de nombreuses équipes de l’hôpital Saint-Louis AP-HP : les services de dermatologie, de biostatistique et information médicale, de pathologie, de génomique des tumeurs solides et pharmacologie, mais aussi les laboratoires d’immunologie et d’histocompatibilité et de virologie, le service d’immunologie de l’hôpital Robert Debré AP-HP ; ainsi que les équipes de la Direction de la Recherche Clinique et de l’Innovation (DRCI) de l’AP-HP.

Cette étude KAPKEY constitue le premier essai clinique publié démontrant l’efficacité d’un traitement par anti-PD1 chez des patients atteints d’une maladie de Kaposi classique ou endémique.

Une phase d’extension va débuter prochainement pour confirmer ces résultats et tenter de mieux évaluer la durée optimale de traitement. Si ces résultats sont confirmés dans d’autres essais, le traitement par anti-PD1 pourra être proposé aux patients atteints d’une maladie de Kaposi classique ou endémique, dans des situations qui requièrent un traitement systémique.

 

[1] Lebbe C, Garbe C, Stratigos AJ, et al. Diagnosis and treatment of Kaposi’s sarcoma: European consensus-based interdisciplinary guideline (EDF/EADO/EORTC). Eur J Cancer 2019; 114: 117–27.

[2] Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ, et al. PD-1 blockade with pembrolizumab in advanced Merkel-cell carcinoma. N Engl J Med 2016; 374: 2542–52.

[3] Beldi-Ferchiou A, Lambert M, Dogniaux S, et al. PD-1 mediates functional exhaustion of activated NK cells in patients with Kaposi sarcoma. Oncotarget 2016; 7: 72961–77.

La tenue d’un colloque à l’IHU intitulé « Premier bilan des connaissances et des controverses scientifiques… » interpelle, les membres fondateurs se mobilisent

Posted on by Graziella Cara

 

 

L’ensemble des membres fondateurs[1] s’interroge sur la tenue d’un tel évènement au sein d’un Institut hospitalo–universitaire. L’intitulé et la nature des participants et des associations partenaires ne laissent aucun doute sur les objectifs. Par conséquent, les membres fondateurs demandent la délocalisation de cette conférence.

Les membres fondateurs sont attachés à la liberté d’expression et nul manquement à l’exigence de rigueur et d’excellence que nos institutions respectives poursuivent ne saurait être toléré.

Les membres fondateurs ne permettront pas non plus que la réputation de leurs établissements et équipes respectives soit mise en cause.

Les membres fondateurs n’ont pas été concertés et ne sont en rien associés à cette réunion. Ils demandent donc à la direction de l’IHU qu’elle renonce à la tenue de cette rencontre au sein de son établissement.

[1] l’Inserm n’est pas membre fondateur mais s’associe pleinement compte-tenu du programme et des intervenants indiqués

Rechercher
fermer