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Étiquette : Communiqué

Les « bébés bulle » ont 11 ans : L’efficacité de la thérapie génique est démontrée

Posted on by Priscille Rivière

11 ans déjà ! En mars 1999, Alain Fischer, Marina Cavazzana-Calvo et Salima Hacein- Bey-Abina et leurs équipes de l’Inserm, de l’AP-HP et de l’Université Paris Descartes traitaient pour la première fois par thérapie génique des enfants atteints d’une maladie les privant de défenses immunitaires. Aujourd’hui, sept enfants pris en charge en France vont bien et mènent une vie normale. Ces onze années ont permis aux chercheurs de perfectionner la thérapie, de comprendre et de tenter de s’affranchir des problèmes de toxicité rencontrés aux débuts de cette aventure. En écho à cette réussite, deux nouveaux essais cliniques démarrent en 2010. Ils concernent le DICS-X et le syndrome de Wiskott Aldrich. Le suivi de cette étude est publié ce jour dans The New England Journal of Medicine. Ces travaux remarquables ont reçu le soutien de l’AFM grâce aux dons du Téléthon.

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Alain Fischer, Unité Inserm 768, « Développement normal et pathologique du système immunitaire », Département de Biothérapies et Unité d’Immunologie et d’Hématologie pédiatrique, Hôpital Necker Enfants Malades AP-HP, Université Paris Descartes, Paris © AP-HP, Julian Renard

Le déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X est une maladie génétique rare caractérisée par une absence totale de cellules responsables de la défense de l’organisme contre les infections. Afin de combler ce manque de défenses immunitaires, les enfants touchés par cette maladie sont placés dès la naissance dans des chambres stériles. Pour ces « bébés-bulle », l’espoir de bénéficier un jour de la reconstitution de leur système immunitaire passe par une greffe de moelle osseuse issue d’un donneur familial compatible (idéalement un frère ou une soeur). Toutefois, la réussite de ces greffes est conditionnée par un certain nombre de facteurs limitants (manque de donneurs, risque de mortalité, reconstitution incomplète des défenses immunitaires, etc.).
11 ans déjà !

En 1999, Alain Fischer, Marina Cavazzana-Calvo et Salima Hacein-Bey-Abina (Unité Inserm 768, « Développement normal et pathologique du système immunitaire », Département de Biothérapies et Unité d’Immunologie et d’Hématologie pédiatrique, Hôpital Necker Enfants Malades AP-HP, Université Paris Descartes, Paris) proposent une nouvelle méthode de thérapie génique qui permet de s’affranchir des inconvénients liés à la greffe de moelle osseuse. Elle consiste à insérer une copie normale du gène altéré dans l’organisme des enfants malades.

Pour cela, le gène médicament est inséré en dehors de l’organisme (ex vivo) dans les cellules du patient grâce à un vecteur viral de type rétrovirus. Ce vecteur permet la pénétration du gène dans la cellule, son insertion au sein du génome et la production de la protéine défectueuse chez les enfants. Une fois cette étape réalisée, les cellules corrigées à l’origine des éléments responsables des défenses immunitaires (les lymphocytes T) sont réinjectés au patient.

Les différentes étapes de la thérapie génique du DICS-X

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Les premiers enfants ainsi traités par thérapie génique ont pu retrouver un système immunitaire fonctionnel et échapper aux infections à répétition. Quatre d’entre eux ont néanmoins développé une leucémie à la suite de la thérapie. Cette complication était due à l’insertion dans des sites inappropriés (1) du rétrovirus utilisé pour transporter le gène correcteur.
Une efficacité démontrée

Malgré ces problèmes de toxicité liés au rétrovirus, sept enfants pris en charge en France ont continué à produire suffisamment de lymphocytes T et, ce, de façon durable. « A ce jour les taux de lymphocytes T chez ces enfants sont vraiment très bons » nous explique Salima Hacein-Bey-Abina, professeur à l’Université Paris Descartes, « La capacité des précurseurs des lymphocytes T à se diviser a persisté même chez les enfants qui ont dû subir une chimiothérapie. Bien entendu, notre défi est maintenant de pouvoir proposer cette méthode mise au point en 1999 avec des vecteurs plus sûrs, mais son efficacité est aujourd’hui démontrée ».

Deux nouveaux essais en 2010

Deux déficits immunitaires héréditaires feront l’objet d’essais cliniques de thérapie génique en 2010. 5 enfants atteints de DICS-X intégreront un nouvel essai promu par l’AP-HP tandis que 10 enfants atteints du syndrome de Wiskott Aldrich (2) prendront part, en France et en Angleterre, à un essai promu par Généthon (le centre de recherche et de développement des thérapies géniques de l’AFM). Ce dernier essai a débuté en février dernier. Par ailleurs, l’équipe de chercheurs de l’Inserm est toujours impliquée dans l’essai clinique de thérapie génique contre l’adénoleucodystrophie (3).

Notes
(1) Thérapie Génique du déficit immunitaire DICS-X : résultats des premières investigations sur la complication survenue chez deux enfants traités

(2) Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) est un déficit immunitaire génétique lié à l’X. Cette pathologie rare, causée par des mutations dans le gène WAS, se caractérise par des hémorragies, des infections récurrentes et de l’eczéma. Les patients souffrent parfois de manifestations auto-immunes ou de lymphomes. Les patients sont traités par greffe de moelle si un donneur compatible est disponible.

(3) Succès dans le traitement de l’adrénoleucodystrophie par greffe de cellules souches porteuses d’un nouveau vecteur de thérapie génique

Utiliser le système immunitaire pour traiter le cancer

Posted on by Priscille Rivière

Une étude française publiée dans la revue Science Translational Medicine (S. Maury et al). Une équipe de chercheurs et de médecins français, associant l’AP-HP, le CNRS, l’Inserm ainsi que les Universités Pierre et Marie Curie et Paris-Est Créteil Val de Marne, a mis au point une nouvelle approche de thérapie cellulaire pour des patients atteints de cancer et en échec thérapeutique. Les résultats de l’essai clinique évaluant la sécurité et l’efficacité de ce nouveau traitement s’avèrent très positifs. Ces travaux ouvrent des perspectives thérapeutiques importantes en cancérologie. Ils sont publiés dans la revue Science Translational Medicine.

Un grand nombre de maladies cancéreuses de la moelle osseuse et du sang, comme les leucémies ou les lymphomes par exemple, peuvent être soignées de façon efficace en remplaçant totalement la moelle osseuse du patient atteint par celle d’un donneur sain.

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Frottis de moelle osseuse. x16. © Inserm, M. Depardieu

Ce traitement correspond à ce que l’on appelle une « greffe de moelle osseuse », plus généralement dénommée aujourd’hui « greffe de cellules souches sanguines ». Le donneur peut être soit un membre de la famille du patient soit, de plus en plus souvent aujourd’hui, un donneur volontaire sans lien familial avec le patient. Des cellules provenant du cordon ombilical peuvent aussi être utilisées dans ce type d’approche. Actuellement, en incluant tous ces types de donneurs possibles, près de 1500 greffes de cellules souches sanguines sont effectuées en France par an.

L’effet anticancéreux de ce type de greffe repose d’une part sur le remplacement complet de la moelle osseuse malade par celle du donneur mais aussi sur l’injection, au moment de la greffe, de cellules immunitaires provenant de ce même donneur. En effet, ces cellules – et en particulier celles qu’on appelle les lymphocytes – ont dans certaines conditions la capacité d’éliminer les cellules cancéreuses du patient. Malheureusement, trop souvent, la maladie cancéreuse n’est pas totalement contrôlée par la greffe.

C’est dans cette situation et donc pour une population de patients en échec thérapeutique qu’une équipe française a mis au point avec succès une nouvelle approche de thérapie cellulaire.
Celle-ci repose sur l’injection de lymphocytes préalablement manipulés afin d’augmenter leur activité anticancéreuse. Cette manipulation consiste à éliminer spécifiquement une fraction des lymphocytes injectés – les T-régulateurs – car ils inhibent l’activité anticancéreuse des autres lymphocytes.

Les résultats de l’essai clinique évaluant la sécurité et l’efficacité de cette nouvelle thérapie cellulaire sont très positifs. Le traitement a été très bien toléré et un tiers des 17 patients traités ont répondu au traitement alors qu’ils n’avaient plus d’autres options thérapeutiques. Ces travaux ouvrent des perspectives thérapeutiques importantes et les équipes travaillent déjà à des améliorations de la préparation cellulaire qui devraient augmenter encore l’effet thérapeutique.

Ces résultats ont pu être obtenus grâce à une étroite collaboration entre des chercheurs et des médecins français spécialisés en transplantation, en cancérologie et en biothérapie au sein de deux hôpitaux (Henri Mondor et Pitié-Salpêtrière) de l’AP-HP. La grande implication combinée du CNRS, de l’Inserm et des Universités Pierre et Marie Curie (UPMC) et Paris-Est Créteil Val de Marne (UPEC) a aussi été déterminante pour la conduite de ces travaux qui ouvrent des perspectives nombreuses à la fois en cancérologie et dans le domaine de la transplantation.

Une voie immunitaire inédite de lutte contre l’athérosclérose

Posted on by Priscille Rivière

L’athérosclérose ou accumulation de plaques graisseuses sur la paroi artérielle est à l’origine de la plupart des maladies cardiovasculaires. Alors que les lymphocytes B du système immunitaire étaient considérés jusqu’alors comme des éléments de protection contre la formation de ces plaques, des chercheurs du « Paris Centre de recherche cardiovasculaire » (unité 970 Inserm) réfutent cette hypothèse sur trois modèles animaux. Ils montrent à l’inverse que des anticorps dirigés contre ces cellules de l’immunité et très efficaces en traitement du lupus ou de la polyarthrite rhumatoïde protègent significativement contre l’athérosclérose. Ces travaux, en cours de validation par un essai clinique chez l’homme, sont publiés dans The Journal of Experimental Medicine. Ils pourraient notamment offrir de nouvelles perspectives en prévention des récidives après un infarctus du myocarde.

L’athérosclérose est une pathologie inflammatoire des artères déclenchée par plusieurs facteurs, notamment l’augmentation du cholestérol, et caractérisée par une accumulation de lipides dans la paroi artérielle, sous forme de plaques. La rupture de ces plaques est à l’origine de la majorité des maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) et responsable de la première cause de mortalité dans les pays industrialisés. Il est donc essentiel de repérer les patients à risque et de comprendre la progression de la maladie, pour la prévenir et la traiter.

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Athérosclérose à divers stades au sein d’un vaisseau. Cliché le plus clair : normal, cliché le plus foncé : athérosclérose massive. © Inserm, JC Fruchart

La réponse immunitaire (macrophages, lymphocytes B, lymphocytes T), variable selon les individus, joue un rôle important dans la progression de ces plaques d’athérome et la survenue des complications des maladies cardiovasculaires. A ce jour le rôle attribué à l’ensemble des lymphocytes B semblait protecteur de l’athérosclérose.

Pourtant, les travaux dirigés par Ziad Mallat réfutent aujourd’hui clairement cette hypothèse. Les chercheurs démontrent en effet que l’utilisation d’un anticorps dirigé contre les lymphocytes B et entraînant la disparition de 96% d’entre eux fournit une protection significative contre le développement de l’athérosclérose dans 3 modèles expérimentaux chez la souris. Cet anticorps dirigé contre une protéine de surface des cellules B est utilisé très efficacement chez l’homme en traitement de certaines pathologies inflammatoires. L’effet protecteur est en partie lié à une désactivation parallèle des lymphocytes T qui produisent alors moins d’interféron gamma, une hormone du système immunitaire favorisant l’athérosclérose, et plus d’interleukine-17, une hormone protectrice.

Ces résultats ont des implications cliniques importantes. Ils suggèrent que les traitements dirigés contre les lymphocytes B, actuellement administrés à des patients souffrant de maladies inflammatoires comme le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde, pourraient réduire le risque cardiovasculaire. Des essais cliniques ont été engagés en ce sens par l’équipe et visent à évaluer l’étendue de l’athérosclérose avant et après traitement chez ces patients.
Les chercheurs envisagent également d’autres applications cliniques, notamment évaluer cet anticorps en traitement à court terme du risque de récidive après un infarctus du myocarde.

Maladie de Parkinson, une nouvelle cible thérapeutique des troubles de la marche

Posted on by Priscille Rivière

Deuxième cause de handicap d’origine neurologique chez les personnes âgées, la maladie de Parkinson touche près de 150 000 personnes en France. Les tremblements et les raideurs caractéristiques de la maladie sont dus essentiellement à l’altération dans le cerveau des neurones qui véhiculent la dopamine. Aujourd’hui, l’équipe de Chantal François et d’Etienne Hirsch (Centre de recherche de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, CNRS/Inserm/UPMC) suggère que les troubles de la marche, observés chez les patients à un stade avancé de la maladie, seraient liés à la dégénérescence d’un autre type de neurones, les neurones cholinergiques. Selon les auteurs, ils pourraient constituer une nouvelle cible potentielle pour le traitement pharmacologique des patients devenus résistants au traitement initial par la dopamine. Ces travaux, menés en étroite collaboration avec des cliniciens du groupe Pitié-Salpêtrière (AP-HP) sont publiés dans l’édition d’août de The Journal of Clinical Investigation.

Dans la maladie de Parkinson, les symptômes moteurs sont dus à la mort de certains neurones utilisant la dopamine comme messager chimique : les neurones dopaminergiques. Ces symptômes disparaissent généralement grâce au traitement par la dopamine. Cependant, dans les formes avancées de la maladie, une résistance à ce traitement apparaît, et des troubles de la marche et des chutes surviennent. L’hypothèse la plus probable est qu’il existe une structure non médiée par la dopamine et impliquée dans le contrôle de l’équilibre. Le noyau pédonculopontin (PPN), structure cérébrale constituée, en partie, de neurones dont le messager chimique est l’acétylcholine (neurones cholinergiques), constituait alors un candidat potentiel pour les chercheurs.

Pour déterminer son rôle dans le contrôle de la marche et de la posture, les chercheurs et cliniciens ont utilisé une approche expérimentale multidisciplinaire originale. Celle-ci combine des techniques d’IRM fonctionnelle, d’anatomie et de neurochirurgie. Sur la base d’analyses réalisées chez les sujets sains et malades, plusieurs observations ont permis de conclure à l’importance de ce noyau dans le contrôle de la marche et de la posture. Elles ont aussi permis de conforter l’hypothèse selon laquelle les troubles de la marche observés au cours de la maladie de Parkinson étaient dus à une lésion ou à un dysfonctionnement de cette petite structure cérébrale.

Grâce à des études réalisées sur des sujets sains, les chercheurs ont montré que le noyau « s’active » lorsque les sujets s’imaginent marcher le long d’un couloir. Cette activation croît d’autant plus que la marche imaginaire s’accélère. Une analyse du tissu cérébral prélevé en post-mortem a montré par ailleurs que seuls les patients parkinsoniens ayant souffert de troubles de la marche et de l’équilibre présentent une perte de neurones cholinergiques dans le noyau pédonculopontin. Chez des primates âgés parkinsoniens, on observe également une forte corrélation entre la perte d’équilibre et la perte de neurones cholinergiques du noyau. Enfin, les chercheurs ont prouvé que la lésion expérimentale des neurones cholinergiques dans cette structure conduit à des troubles de la marche et des déficits posturaux.

« Ces résultats sont très prometteurs, et constituent une nouvelle piste de recherche pour développer des stratégies thérapeutiques différentes. Par exemple, chez les patients parkinsoniens à un stade avancé de la maladie, on peut imaginer stimuler les neurones cholinergiques au niveau du tronc cérébral pour améliorer de façon efficace leurs troubles de l’équilibre » concluent Chantal François et Etienne Hirsch.

Pourquoi l’arsenic est-il si efficace dans le traitement d’une leucémie ?

Posted on by Priscille Rivière

Soigner des patients à l’aide d’un violent poison peut sembler paradoxal. Pourtant, l’arsenic était déjà utilisé dans la Grèce antique pour traiter la toux, la lèpre ou encore la syphilis. Aujourd’hui, l’équipe de Hugues de Thé (Inserm/CNRS/Université Paris Diderot), située à l’hôpital Saint-Louis (AP-HP), vient de montrer pourquoi l’arsenic est capable de traiter si efficacement la leucémie aiguë promyélocytaire, une forme grave de cancer du sang. Ces travaux, qui constituent un modèle de traitement ciblé du cancer, sont soutenus par la Ligue contre le cancer dans le cadre du programme « Equipes Labellisées ». Ils paraissent dans l’édition du 13 juillet 2010 de la revue Cancer Cell.

Les leucémies se traduisent par une prolifération de cellules malignes dans la moelle osseuse et le sang. Il en existe de très nombreuses formes, dont la leucémie aiguë promyélocytaire à l’évolution rapide, particulièrement grave, atteignant des sujets de tous âges (environ 100 nouveaux cas par an en France). Les cellules de la moelle osseuse de ces patients sont porteuses d’une anomalie spécifique de deux chromosomes ; celle-ci mène à la synthèse d’une oncoprotéine(1) dite PML/RARA et permet la prolifération de cellules malignes.

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Agrégation progressive de la partie PML de l’oncoprotéine en réponse aux radicaux libres (ROS) et à l’arsenic, modification par le peptide SUMO, puis destruction © U944/UNMR7212. Cancer Cell.13 juillet 2010. Version modifiée

L’incroyable efficacité du trioxyde d’arsenic (As2O3) dans le traitement des leucémies aiguës promyélocytaires a été mise en évidence en Chine dans les années 90. On sait aujourd’hui, notamment grâce à des travaux précédents de l’équipe de Hugues de Thé, que ce dérivé de l’arsenic induit de manière spécifique la dégradation de l’oncoprotéine PML/RARA et l’élimination des cellules souches leucémiques, en ciblant cette protéine. Il s’agit donc en quelque sorte de tuer les cellules souches cancéreuses en détruisant la protéine qui les fait vivre. Mais les mécanismes précis restaient mal compris, notamment le rôle exact d’un peptide, SUMO, qui se fixe sur la protéine anormale.

Hugues de Thé et son équipe ont montré que l’arsenic induisait un stress oxydant et la libération de radicaux libres favorisant la création de fortes liaisons (ponts disulfure) entre les protéines PML/RARA qui s’agglutinent alors les unes aux autres. L’apparition de ces liaisons favorise ensuite la fixation du peptide SUMO et déclenche la dégradation de l’oncoprotéine PML/RARA. Parallèlement, l’arsenic lui-même se fixe directement à l’oncoprotéine, ce qui renforce les interactions dans les agrégats et favorise aussi leur destruction. Ces résultats expliquent donc la spécificité d’action de l’arsenic dans la leucémie aiguë promyélocytaire.

« L’action de l’arsenic dans la leucémie promyélocytaire représente aujourd’hui l’un des meilleurs exemples de compréhension des bases moléculaires d’un traitement anti-cancéreux qui guérit définitivement les patients. Il constitue un modèle de thérapeutique ciblée pour d’autres cancers » explique Hugues de Thé.

La leucémie aiguë promyélocytaire
Les leucémies aiguës sont caractérisées par la prolifération rapide de cellules anormales de la moelle osseuse. La leucémie promyélocytaire représente 5 à 15% des leucémies aiguës myéloides. Les symptômes ne sont pas spécifiques (fièvre, pâleur, hémorragies), cependant les patients présentent un risque hémorragique plus sévère. Environ 100 nouveaux cas sont diagnostiqués par an en France. La leucémie aiguë promyélocytaire est hypersensible à deux agents non-conventionnels, l’acide rétinoïque et l’arsenic, dont l’équipe du Pr. de Thé avait préalablement démontré qu’ils induisent tous les deux la destruction de la protéine responsable de la maladie, PML/RARA.

Le médicament en première ligne dans le traitement du diabète de type 2 dévoile ses secrets de fonctionnement

Posted on by Priscille Rivière

La metformine est le médicament le plus prescrit pour traiter les patients atteints de diabète de type 2 appelé aussi diabète non insulinodépendant. Cette molécule réduit l’hyperglycémie en diminuant la production de glucose par le foie. Dans un article publié le 1er juillet 2010 dans The Journal of Clinical Investigation, une équipe de chercheurs français vient d’identifier le mécanisme non élucidé d’inhibition de la production hépatique de glucose par la metformine.

La metformine est un antidiabétique oral commercialisé en France depuis 1979 sous l’appellation de Glucophage®. Ce médicament est utilisé avec succès depuis plus de 40 ans dans le traitement du diabète de type 2, en particulier chez les patients en surpoids ou obèses, pour son efficacité, sa faible capacité à provoquer des hypoglycémies et l’absence de prise de poids. Malgré ces performances et une large utilisation, le mécanisme d’action de la metformine reste mal compris.

Chez les personnes atteintes de diabète de type 2, la glycémie se maintient au-dessus des valeurs normales. À long terme, de graves complications vasculaires peuvent survenir si la glycémie n’est pas abaissée. Chez les diabétiques de type 2, la metformine réduit l’hyperglycémie par inhibition de la production excessive de glucose par le foie.

En 2001, une équipe américaine a montré que la metformine active une enzyme sensible aux variations des niveaux d’énergie dans la cellule : l’AMPK (AMP-activated protein kinase). Depuis quelques années, il est admis mais pas formellement démontré que la metformine améliore l’hyperglycémie en inhibant les gènes responsables de la production de glucose dans le foie via l’activation de l’AMPK.

La metformine inhibe la production de glucose en diminuant le niveau énergétique du foie

Dans cette nouvelle étude, Marc Foretz, chercheur au CNRS, Benoit Viollet, chercheur à l’Inserm et leur équipe (Inserm U1016, CNRS, UMR8104, Université Paris Descartes) ont démontré que la modulation de l’activité de l’AMPK n’a pas de conséquence directe sur la régulation de la production de glucose par le foie. De plus, ils ont prouvé que le mode d’action à court terme de la metformine est indépendant de l’AMPK et d’un effet génique. Finalement, ces chercheurs montrent que le médicament inhibe la production de glucose hépatique par un mécanisme purement énergétique en modifiant le fonctionnement des mitochondries, un organite cellulaire produisant de l’énergie sous forme d’ATP(1).

En effet, la formation de glucose par le foie nécessite un apport important d’énergie sous forme d’ATP. L’administration de metformine entraîne une diminution modérée de la production d’ATP dans les cellules du foie mais suffisante pour réduire le flux de la production de glucose hépatique.

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Mécanisme d’action de la metformine © M. Foretz/CNRS

Par ailleurs, les chercheurs suggèrent qu’un autre mécanisme pourrait être impliqué dans l’action antidiabétique de la metformine sur le long terme. Ils proposent que l’activation de l’AMPK par la metformine pourrait améliorer la stéatose hépatique, une accumulation de lipides dans le foie fréquemment associée au diabète de type 2. Cette seconde voie déclencherait une meilleure sensibilité à l’insuline et empêcherait l’emballement de la production hépatique de glucose. Ce travail a permis d’identifier un nouveau mécanisme permettant le contrôle de la production de glucose dans le foie et offre également des perspectives thérapeutiques dans le traitement de la stéatose hépatique.

(1) L’adénosine triphosphate ou ATP sert notamment à emmagasiner et à transporter de l’énergie dans la cellule.

Réduction des risques chez les usagers de drogues – Une Expertise collective de l’Inserm

Posted on by Priscille Rivière

La mise en évidence chez les usagers de drogue d’une proportion élevée de contaminations par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) dès les années 1985, puis par le virus de l’hépatite C dans les années 1990, a été à l’origine dans divers pays de nombreuses actions engagées par des associations et des professionnels de santé pour aboutir progressivement à des politiques publiques de réduction des risques. En France, cette thématique a été inscrite dans la loi de santé publique d’août 2004, puis dans différents plans gouvernementaux de santé publique : plans de prise en charge et de prévention des addictions, le plan national de lutte contre les hépatites B et C et le plan gouvernemental de lutte contre les drogues et les toxicomanies.

La Ministre de la santé et des sports a demandé à l’Inserm de réaliser une expertise collective afin de disposer du bilan des connaissances sur les dispositifs et les programmes de réduction des risques chez les usagers de drogue existant au niveau international, et sur les projets en expérimentation. Cette expertise doit contribuer à la définition de critères d’orientation, afin d’améliorer les outils de réduction des risques, les modes d’intervention et les pratiques des intervenants.

Pour répondre à cette demande, l’Inserm a constitué un groupe pluridisciplinaire de 14 experts regroupant des épidémiologistes, sociologues, économistes, professionnels de santé publique, psychiatres, hépatologues et addictologues. Plus de 700 articles scientifiques ont été analysés.

Le groupe d’experts a également auditionné plusieurs intervenants sur les politiques de réduction des risques menées en France et à l’étranger.

En outre, plusieurs rencontres-débats organisées à différentes étapes de l’expertise collective ont permis aux associations et aux représentants des usagers de drogue de préciser leurs attentes vis-à-vis de la politique de réduction des risques à mener dans notre pays et les perspectives d’avenir à envisager.
Le contexte

La politique de réduction des risques (RDR) chez les usagers de drogues, fondée en France sur la mise en place d’un accès élargi au matériel d’injection stérile, aux traitements de substitution aux opiacés (TSO), au dépistage de l’infection par le VIH et aux traitements antirétroviraux, a permis d’une part, de réduire drastiquement l’incidence de l’infection par le VIH et le nombre de décès liés à l’usage de drogues et d’autre part d’améliorer l’accès aux soins des usagers de drogues. Cependant, vingt ans plus tard, la prévalence des hépatites C touchant prés de 60% des usagers, de nouvelles populations échappant aux dispositifs existants ainsi que la survenue de nouvelles pratiques à risque sont autant de paramètres imposant d’adapter la politique de RDR menée.

Les risques et les complications liés aux usages de drogues, notamment le risque de transmission du VIH et des hépatites virales B (VHB) et C (VHC), sont liés à de multiples facteurs : épidémiologiques (quantité dans le sang de ces virus, modalités de partage du petit matériel notamment et susceptibilité individuelle), psychosociaux (connaissances et attitudes par rapport à la prise de risques), consommation d’alcool, troubles psychiatriques et lieux de consommation (usage « pressé » dans des lieux publics, absence d’accès au matériel stérile, prisons). L’injection d’opioïdes (héroïne, morphine, buprénorphine) ou de cocaïne requérant des injections fréquentes, la persistance d’autres pratiques à risque comme le sniffing, le tatouage et le piercing et la surconsommation de stimulants et d’alcool, facilitant une prise de risque en particulier sexuelle, contribuent de façon significative à la transmission du VIH, du VHC et du VHB.
Les constats

La politique de RDR ne doit pas être réduite à la seule mise à disposition d’outils ; elle doit impérativement faire partie d’une stratégie plus globale de réduction des inégalités sociales de santé. Dans cet objectif, une culture commune doit être partagée par l’ensemble des acteurs intervenant dans le champ de la toxicomanie : les professionnels de santé (médecins libéraux, pharmaciens, médecins hospitaliers…), les associations et les acteurs des champs médico-social et social.
Les recommandations

A l’issue de l’analyse des travaux de la littérature et des rencontres avec les différents acteurs de terrain, les experts ont conclu à la nécessité de renforcer la cohérence des différentes politiques publiques sanitaire, sociale et pénale, afin de proposer une approche globale de la réduction des risques intégrant les spécificités individuelles et l’évolution des modes de consommation. Certaines populations, notamment les femmes, les mineurs et les personnes détenues devront faire l’objet de politiques spécifiques. Il est recommandé, de plus, de s’assurer du respect de l’équité de soins prodigués en détention et en milieu libre.

La RDR chez les usagers de drogues doit s’inscrire dans une logique de continuum, et non d’opposition, avec les stratégies de prise en charge de la dépendance. La RDR doit adapter, en fonction des besoins et leurs évolutions, la palette des mesures et des approches, tout en renforçant l’accès à des projets thérapeutiques personnalisés et à un suivi médical et social. Il s’agit en tout premier lieu de prévenir le passage à l’injection et de limiter, pour les usagers qui ne peuvent se passer de l’acte d’injection, d’en limiter les risques associés.

Les différents acteurs intervenant dans le champ sanitaire, social et judiciaire de la RDR doivent être sensibilisés, formés et coordonnés. De même, de nouvelles recherches devront être menées en réunissant les compétences des équipes universitaires à l’expérience et au savoir-faire des acteurs de terrain, des associations et des représentants d’usagers.

L’intégralité des recommandations du groupe d’experts est consultable en ligne.

Groupe d’experts

Pierre-Yves BELLO, Cellule de l’InVS en région (CIRE) d’Île-de-France, Institut national de veille sanitaire (InVS), Agence régionale de santé d’Île-de-France, Paris

Christian BEN LAKHDAR, Université Catholique de Lille (FLSEG) et LEM, UMR 8179 CNRS, Lille

Maria Patrizia CARRIERI, Sciences économiques et sociales, système et santé, sociétés, Inserm U 912, Observatoire régional de la santé Paca, Marseille

Jean-Michel COSTES, Observatoire français des drogues et de la toxicomanie (OFDT), Saint-Denis

Patrice COUZIGOU, Service d’hépatogastroentérologie, Hôpital Haut-Lévèque, Pessac

Françoise DUBOIS-ARBER, Institut universitaire de médecine sociale et préventive, Université de Lausanne

Anne GUICHARD, Direction des affaires scientifiques, Institut national de prévention et éducation pour la santé (INPES)

Marie JAUFFRET-ROUSTIDE, Département des maladies infectieuses, Institut national de veille sanitaire (InVS), Saint-Maurice

Gwenola LE NAOUR, Laboratoire Triangle UMR 5206, Institut d’Études Politiques de Lyon, Université de Lyon

Damien LUCIDARME, Département de pathologie digestive, Groupe hospitalier de l’Institut catholique de Lille

Laurent MICHEL, Santé mentale de l’adolescent, Inserm U 669, Maison de Solenn, Paris ; Centre de traitement des addictions, Hôpital Émile Roux, Limeil-Brevannes

Pierre POLOMENI, Service d’addictologie, Hôpital Jean Verdier, Bondy

André-Jean REMY, Service d’hépato-gastroentérologie digestive, Coordonnateur UCSA, Centre hospitalier de Perpignan

Laurence SIMMAT-DURAND, Université Paris Descartes, CERMES3 équipe CESAMES, Inserm U 988, Paris

Qu’est-ce que l’expertise collective de l’Inserm ?
L’expertise collective est une mission de l’Inserm depuis 1994. Une soixantaine d’expertises collectives ont été réalisées dans de nombreux domaines de la santé.
L’Expertise collective Inserm apporte un éclairage scientifique sur un sujet donné dans le domaine de la santé à partir de l’analyse critique et de la synthèse de la littérature scientifique internationale. Elle est réalisée à la demande d’institutions souhaitant disposer des données récentes issues de la recherche, utiles à leurs processus décisionnels en matière de politique publique. L’expertise doit être considérée comme une étape initiale nécessaire pour aboutir, à terme, aux prises de décision.
Pour répondre à la question posée, l’Inserm réunit un groupe pluridisciplinaire d’experts reconnus composé de scientifiques et de médecins. Ces experts rassemblent, analysent les publications scientifiques et en font une synthèse. Des « lignes forces » sont dégagées et des recommandations parfois élaborées.
Les conclusions apportées par les travaux d’expertise collective contribuent au débat des professionnels concernés et au débat de société.

Sida : la transmission du virus passe aussi par les cellules

Posted on by Priscille Rivière

Le virus responsable du sida peut-être transmis sexuellement par des cellules infectées présentes dans le sperme. C’est ce que viennent de démontrer pour la première fois sur un modèle animal des chercheurs du CEA, de l’Université Paris-Sud 11 et de l’Inserm. Même si des soupçons portaient déjà sur le pouvoir contaminant de ces cellules, jusqu’à présent, les recherches avaient seulement démontré l’implication des virions (virus libres) dans ce type de transmission. Mieux connaître l’action et l’incidence des différentes sources de virus participant à la transmission par voie sexuelle est essentiel pour pouvoir développer des moyens de protection contre le sida plus efficaces et adaptés. Ces résultats viennent d’être publiés dans The Journal of Infectious Diseases (online).

Afin de limiter l’épidémie de sida, les espoirs reposent, en plus du préservatif, sur des méthodes pouvant être plus facilement contrôlées par les femmes. De nombreuses recherches se concentrent actuellement sur le développement de microbicides, de gels ou crèmes à appliquer dans le vagin. Malheureusement, les résultats des essais réalisés chez l’être humain n’atteignent pas les résultats obtenus en laboratoire. La compréhension de la transmission du virus par la muqueuse vaginale est donc essentielle pour concevoir de nouveaux moyens de protection plus efficaces.

Le sperme contient trois sources majeures de virus : des cellules leucocytaires infectées, des virions libres et des virions associés aux spermatozoïdes. Pourtant, la contribution de chacune de ces sources à la transmission sexuelle du virus n’est pas bien connue. Et si les cellules infectées étaient aussi contaminantes que les virus libres ? Cette question est d’importance quand on sait que le sperme de personnes séropositives peut contenir un niveau élevé de cellules infectées par le VIH. Les chercheurs du CEA, de l’Université Paris-Sud 11 et de l’Inserm viennent d’apporter de nouveaux éléments de réponse en étudiant chez le primate la capacité de transmission du virus par des cellules infectées déposées dans le vagin. Ces travaux ont été soutenus par l’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS).

Pour cela, ils ont utilisé le modèle animal le plus pertinent pour étudier et comprendre les mécanismes de transmission du virus et de développement du sida chez l’homme : l’infection de macaques par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV), virus responsable du sida du primate. Les chercheurs ont utilisé un stock de cellules prélevées dans la rate de macaques infectés par le SIV, contenant une majorité de lymphocytes T et de macrophages. Ce stock de cellules est représentatif des populations de cellules infectées par le VIH présentes dans le sperme humain. Une quantité de cellules, équivalente à celle présente dans un éjaculat, a été déposée sur la muqueuse vaginale de macaques femelles.

Les résultats montrent que les femelles sont effectivement fortement contaminées.

« Cette étude met en évidence le rôle important des cellules présentes dans le sperme dans la transmission par voie sexuelle du virus, mais les mécanismes impliqués doivent encore être décryptés », précise Roger Le Grand, responsable du Service d’immuno-virologie de l’iMETI (1).

« C’est ce que nous allons maintenant faire dans le cadre d’un projet européen. Nos données préliminaires suggèrent que les cellules infectées peuvent facilement franchir les barrières de la muqueuse et se propager dans l’hôte. »

L’implication des cellules infectées dans la transmission du VIH doit désormais être confirmée chez l’homme, mais ces résultats soulignent néanmoins l’importance de développer des approches préventives complémentaires de celles actuellement disponibles. Des approches capables d’arrêter le virus sous toutes ses formes, qu’il soit libre ou au sein de cellules.

Note :
(1) : le service d’immuno-virologie est une unité mixte de recherche CEA / Université Paris-Sud 11. Il fait partie de l’Institut des maladies émergentes du CEA.cp_inserm_cea_aphp_sida_05072010

Détection des ARN du virus VIH en périphérie cellulaire, par hybridation in situ (hybridation acide nucléique)  © Inserm, Fournier, JG

Des souris recouvrent la vue

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs suisses du Friedrich Miescher Institute, en collaboration avec des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’UPMC au sein de l’Institut de la Vision, viennent de rendre la vue à des souris atteintes de rétinite pigmentaire. Les résultats ont été confirmés ex-vivo sur des cultures de tissus humains. Grâce à une approche clinique complémentaire, l’équipe dirigée par José-Alain Sahel (Institut de la Vision/ Centre d’Investigation Clinique) a d’ores et déjà déterminé les types de patients qui pourraient bénéficier de cette thérapie. Ces travaux sont publiés le 24 juin dans la revue Science.

Les rétinopathies pigmentaires affectent environ 1,5 million de personnes dans le monde et se traduisent par une diminution progressive de la vue aboutissant à la cécité. La rétinite pigmentaire est l’une des formes de rétinopathie dans laquelle les lésions touchent les photorécepteurs sensibles à la lumière. Les photorécepteurs sont des neurones spécifiques qui convertissent la lumière en impulsions nerveuses, ensuite traitées par la rétine et envoyées au cerveau par des fibres nerveuses. Il existe deux types de photorécepteurs : les bâtonnets et les cônes.

La progression de la maladie conduit dans un premier temps à la dégénérescence des photorécepteurs à bâtonnets responsables de la vision de nuit. Puis les photorécepteurs à cônes, responsables de la vision diurne, sont affectés. Alors que les bâtonnets sont détruits, les cônes devenus non fonctionnels survivent tout de même dans l’organisme, et ce, même après la survenue de la cécité. Les chercheurs du Friedrich Miescher Institute (FMI) et de l’Institut de la Vision ont donc entrepris de développer une approche de thérapie génique pour restaurer la fonction visuelle des cônes défectueux (dormants) mais toujours présents.

Recréer un système photoélectrique biologique

Au stade de la maladie où les chercheurs sont intervenus, les cônes défectueux, même s’ils ne possèdent plus la capacité de répondre à une stimulation lumineuse (fonction photoréceptrice) conservent certaines propriétés électriques et leurs connexions avec les neurones de la rétine interne qui transmettent normalement l’information visuelle au cerveau. Ils peuvent donc être activés de manière artificielle. Des travaux précédents menés par les mêmes équipes sous la direction de Botond Roska (FMI) avaient montré que des canaux ioniques sensibles à la lumière identifiés par l’équipe de Ernst Bamberg (Max Planck Institute, Francfort) sont capables de moduler l’activité électrique de différents neurones, dans lesquels ils ont été introduits, en réponse au niveau de luminosité.

En rapprochant ces deux observations, les chercheurs ont réussi à réactiver les cônes permettant ainsi de restimuler les voies de transmission ON/OFF chez des souris atteintes de rétinite pigmentaire. Pour cela, ils ont introduit, via un vecteur de thérapie génique, une protéine capable de coupler la stimulation lumineuse à un transporteur ionique réintroduisant ainsi toute une cascade de phototransduction nécessaire à la vision. Les chercheurs ont ainsi recréé un véritable système photoélectrique biologique.

Ces résultats très prometteurs ont été confirmés par l’équipe de Serge Picaud (Institut de la vision) en utilisant des rétines humaines en culture et des vecteurs thérapeutiques dont la compatibilité avec l’homme a déjà été démontrée. La protéine photosensible peut en effet s’exprimer dans les photorécepteurs humains à cônes auxquels elle confère une nouvelle sensibilité à la lumière.

« Nous avons intégré l’approche clinique dès que nous avons obtenu les premiers résultats fondamentaux de ces travaux. Nous sommes donc d’ores et déjà capables, au sein du centre de maladies rares de la rétine, de cibler, grâce à des techniques d’imagerie rétinienne à haute résolution, non invasives, des patients chez qui cette thérapie pourrait être appliquée » précise José Alain Sahel, qui rappelle que le passage de la souris à l’homme comporte toujours des incertitudes.

« Les résultats sont également très complémentaires des recherches qui sont menées à l’Institut et au CIC avec l’équipe de Serge Picaud, qui visent à tester et améliorer une rétine artificielle ainsi que nos recherches sur la protéine RdCVF qui, elle, protège l’activité des cônes (1). »

Schéma simplifié de l'organisation de la rétine

Schéma simplifié de l’organisation de la rétine © Webvision/University of Utah

(1) Rod-Derived Cone Viability Factor for Treating Blinding Diseases: From Clinic to Redox Signaling. Thierry Léveillard and José-Alain Sahel. Science Translational Medicine, 7 April 2010

L’addiction, une perte de plasticité du cerveau ?

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Pourquoi seuls certains usagers de drogue deviennent-ils toxicomanes ? Telle est la question que se posent, les équipes de Pier Vincenzo Piazza et d’Olivier Manzoni, du Neurocentre Magendie de Bordeaux (Unité Inserm 862). Ces chercheurs viennent de découvrir que la transition vers l’addiction résulterait d’un défaut persistant de plasticité synaptique dans une structure cérébrale clé. Il s’agit de la première démonstration qu’il existe une corrélation entre la plasticité synaptique et la transition vers l’addiction. Remettant en question les conceptions répandues jusqu’alors, qui proposent que l’addiction résulte de modifications cérébrales pathologiques se développant progressivement avec l’usage de drogue, les résultats des équipes du Neurocentre Magendie montrent que l’addiction proviendrait plutôt d’une forme d’anaplasticité, c’est-à-dire une incapacité des personnes dépendantes à contrecarrer les modifications pathologiques provoquées par la drogue chez tous les usagers. Cette étude est publiée dans la revue Science datée du 25 juin 2010.

La consommation volontaire de drogues est un comportement retrouvé chez de nombreuses espèces animales. On a longtemps pensé que l’addiction, définie comme une consommation de drogue compulsive et pathologique, était un comportement spécifique de l’espèce humaine et de sa structure sociale. En 2004, l’équipe de Pier Vincenzo Piazza montrait que les comportements qui définissent l’addiction chez l’homme, apparaissent également chez certains des rats qui s’auto-administrent de la cocaïne*. L’addiction des hommes et des rongeurs présente des similitudes étonnantes, notamment le fait que seul un petit nombre de consommateurs (hommes comme rongeurs) développe une toxicomanie. L’étude des comportements de dépendance à la drogue chez ce mammifère modèle paraissait donc susceptible d’ouvrir la voie à des études contrôlées sur la biologie de l’addiction.

Aujourd’hui, au travers d’une fructueuse collaboration, les équipes de Pier Vincenzo Piazza et Olivier Manzoni mettent en évidence le premier mécanisme biologique de la transition d’une prise régulière mais contrôlée de drogue à une véritable addiction à la cocaïne, caractérisée par une perte de contrôle sur la consommation.
L’exposition chronique aux drogues provoque de nombreuses modifications dans la physiologie du cerveau. Laquelle, parmi toutes ces modifications, est responsable du développement d’une addiction ? C’est la question à laquelle ces chercheurs souhaitent répondre pour mieux cibler les approches thérapeutiques d’une pathologie pour laquelle les traitements font cruellement défaut.

Le modèle d’addiction utilisé permet de comparer deux groupes d’animaux, qui prennent des quantités identiques de drogue mais, dont un seul devient toxicomane. Ce modèle fournit ainsi un outil unique pour répondre à cette question. En comparant ces deux groupes, à différents moments de leur prise de drogue, les équipes de Pier Vincenzo Piazza et Olivier Manzoni ont montré que les animaux qui développent une addiction à la cocaïne présentent une perte permanente de la capacité à produire un forme de plasticité appelée dépression à long terme (ou LTD). La LTD correspond à une capacité des synapses (les zones de communication entre les neurones) à diminuer leur activité sous l’effet de certaines stimulations. Elle jouerait un rôle majeur dans la possibilité de développer de nouvelles traces mnésiques et, par conséquent, de faire preuve d’un comportement flexible.

Après un usage de cocaïne de courte durée, la LTD n’est pas modifiée. Toutefois, après un usage prolongé, un déficit important de la LTD apparaît chez tous les usagers. Sans cette forme de plasticité, qui permet de nouveaux apprentissages, le comportement vis-à-vis de la drogue devient de plus en plus rigide ouvrant la porte au développement d’une prise compulsive. A ce moment, le cerveau de la majorité des usagers est capable de produire les adaptations biologiques qui lui permettent de contrecarrer les effets de la drogue et de récupérer une LTD normale. En revanche, l’anaplasticité -manque de plasticité- des toxicomanes les laisse sans défense et le déficit de LTD provoquée par la drogue devient ainsi chronique. Cette absence permanente de plasticité synaptique expliquerait que le comportement de recherche de drogue devient résistant aux contraintes environnementales (difficulté à se procurer la substance, conséquences néfastes de la prise de drogue sur la santé, la vie sociale…) et par conséquent de plus en plus compulsif. Progressivement, le contrôle sur la prise de drogue est perdu et la toxicomanie s’installe.

Pour Pier-Vincenzo Piazza et ses collaborateurs, ces découvertes ont aussi d’importantes implications dans le cadre thérapeutique. « Ce n’est probablement pas en essayant de comprendre les modifications provoquées par la drogue dans le cerveau des toxicomanes que nous trouverons de nouvelles thérapies, expliquent les chercheurs, ce dernier étant anaplastique ». Pour les auteurs, « les résultats de ce travail montrent que c’est dans le cerveau des usagers non toxicomanes que se trouve probablement la clef d’une véritable thérapie de la toxicomanie. En effet, estiment les auteurs, la compréhension des mécanismes biologiques qui permettent de s’adapter à la drogue et de maintenir une prise contrôlée pourra nous fournir les outils pour combattre l’état d’anaplasticité qui conduit à la toxicomanie ».

* Science, 13 août 2004

Grippe A/H1N1 : Bilan et perspectives de la recherche à un an

Posted on by Priscille Rivière

Dès l’annonce de l’émergence du virus A(H1N1) et du risque pandémique qu’il représentait, les ministères chargés de la Recherche et de la Santé ont confié à l’IMMI (Institut de Microbiologie et de Maladies Infectieuses), au nom d’AVIESAN, la coordination des recherches H1N1. Une organisation permettant de répondre à la fois aux critères d’exigences de qualité scientifique, de transparence et de réactivité dans une situation d’urgence a été mise en place de novo. Parallèlement, les organismes de recherche, les ministères, les agences et le secteur privé ont été sollicités pour le financement des projets.

Entre le mois de mai et le mois de septembre 2009, l’IMMI a reçu une trentaine de projets, qui tous ont été évalués par des experts indépendants. Plus d’une vingtaine ont été retenus, pour la majorité des projets de recherche clinique comportant des modules de virologie, d’immunologie, de génétique et de sciences humaines et sociales.

Dès le mois de janvier 2010, compte-tenu des nombreux résultats déjà publiés dans d’autres pays ayant connu une 1ère vague de grippe H1N1 plus précoce, des données préliminaires déjà disponibles et de la fin de la 1ère vague épidémique en France, certains projets ont été arrêtés ou mis en veille et de nombreux autres ont été réorientés. L’IMMI a ainsi modifié sa stratégie pour lui donner de nouvelles orientations plus compatibles avec la réalité pandémique.

Epidémiologie

Au 15 juin 2010, la grippe A(H1N1) a fait 18.156 décès dans 213 pays (source OMS).

En France, le pic épidémique a eu lieu fin novembre-début décembre 2009. En tenant compte d’hypothèses hautes et basses sur les proportions de cas asymptomatiques, l’Institut de Veille Sanitaire (InVS) estime qu’entre 7,7 à 14,7 millions de personnes ont été infectées en métropole. L’épidémie a touché majoritairement les moins de 65 ans, contrairement aux grippes saisonnières. Si le nombre de décès directement imputable à la grippe apparaît plus faible que lors des grippes saisonnières, l’âge des personnes décédées incite toutefois à réfléchir en termes d’ « années de vie perdues ».

On ne connaît pas aujourd’hui les facteurs qui ont prédisposé à l’infection par le virus pandémique H1N1, notamment environnementaux. Un certain nombre de groupes à risque et de facteurs de comorbidité ont cependant été mis en évidence : femmes enceintes, immunodéprimés, personnes présentant une obésité sévère.

Formes graves

En avril 2010 l’InVS recensait 1334 formes graves (réanimation ou soins intensifs) dont 74% chez les 15-64 ans et 312 décès. Aucun facteur de risque n’a été retrouvé chez 16% des patients ayant développé une grippe sévère. Les 15-64 ans ont été particulièrement touchés par des formes graves de la grippe pandémique puisqu’ils représentent 66% des décès contre 7% en moyenne pour la grippe saisonnière. Selon l’InVs, 80% des patients en soins intensifs présentaient des pathologies associées et notamment des maladies respiratoires chroniques. Présenter une obésité morbide (avec un IMC> 40), être enceinte ou avoir moins de un an durant l’épidémie de grippe A(H1N1) ont constitué des facteurs de risque de grippe sévère selon l’InVS. Les deux premiers facteurs n’étant pas associés à un risque accru pour la grippe saisonnière.

Un nouveau projet de recherche visant à évaluer les cas graves au plan immunologique et génétique, et notamment les syndromes de détresse respiratoire aigüs (SDRA) survenus sans facteur de risque, est en cours de validation par les autorités réglementaires.

Grippe A(H1N1) et grossesse

Dès août 2009, une étude publiée dans The Lancet montrait que 10% des formes graves étaient retrouvées chez les femmes enceintes alors qu’elles représentent environ 1% de la population (en France). Une forte proportion de cas graves avait également été observée chez les femmes enceintes lors des précédentes pandémies (1918,1957), contrairement aux épidémies saisonnières.

Un registre national sur la grippe pandémique au cours de la grossesse a été ouvert en collaboration avec l’InVS entre le 1er septembre et le 31 décembre 2010 (1). Sur 315 patientes incluses, 40 ont été hospitalisées en réanimation – dont une majorité de femmes dans leur 3ème trimestre de grossesseet 3 sont décédées. Toutes les femmes hospitalisées ayant présenté une forme grave de grippe ont été traitées par antiviral ce qui semble avoir limité les issues défavorables. Les analyses préliminaires confirment que la grossesse et notamment le 3ème trimestre est un facteur de risque de grippe sévère avec des conséquences lourdes pour la mère et moindres pour l’enfant. D’après les conclusions du registre, le nombre de cas sévères et la mortalité maternelle des femmes enceintes apparaît plus faible en France que dans d’autres pays, ce qui pourrait s’expliquer par les recommandations de prescription précoce d’oseltamivir aux femmes enceintes.

Taux d’immunisation de la population

5,7 millions de personnes ont été vaccinées contre la grippe pandémique. L’incertitude sur le nombre de cas de grippe asymptomatiques ne permet pas d’évaluer de manière précise le nombre de personnes immunisées contre ce virus H1N1 ayant circulé en 2009. Différents projets basés sur une analyse sérologique ont été mis en place afin de déterminer ce pourcentage de formes asymptomatiques en population générale et au sein des populations à risque.

Virologie

Cette grippe porcine apparue au Mexique au printemps 2009, rebaptisée grippe A(H1N1), est causée par un virus A(H1N1) issu d’un réassortiment entre plusieurs virus d’origine porcine, aviaire et humaine. Ce réassortiment génétique est à l’origine d’une cassure antigénique par rapport aux virus grippaux des années précédentes, ce qui s’est traduit par une forte susceptibilité de la population à ce nouveau variant.

Les chercheurs en écologie de la santé suspectent une transmission croisée du virus H1N1 du porc à l’homme et soulignent aujourd’hui la nécessité d’observer des règles strictes de biosécurité au sein des élevages porcins afin d’éviter une transmission des virus porcins à l’homme. Des travaux visant à identifier les déterminants de franchissement de la barrière des espèces par les virus de la grippe sont en cours.

Les Centres Nationaux de Référence, avec différentes équipes du réseau des laboratoires chargés du diagnostic de la grippe A(H1N1) en France, ont évalué dans un premier temps la performance des tests de diagnostic chez l’homme et montré le manque de sensibilité des tests de diagnostic rapide utilisables au lit du malade. Des travaux en cours concernent la mise au point de tests de diagnostic rapide plus fiables et plus sensibles. D’autres travaux ont permis la mise au point de tests de détection rapide des résistances.

A Lyon, en collaboration avec le laboratoire de haute sécurité P4 Inserm, les chercheurs ont étudié la capacité de réassortiment du virus H1N1 pandémique avec des virus H1N1 saisonniers naturellement résistants à l’oseltamivir. Bien que le virus H1N1 2009 montre un potentiel de réassortiment in vitro, il s’est avéré très stable au sein de la population durant l’épidémie et aucune mutation n’a pu être associée à ce jour à une plus forte virulence. Des travaux sont en cours qui visent à déterminer si certaines formes graves observées peuvent être mises en relation avec des mutations génétiques du virus.

Peu de cas de résistance aux antiviraux inhibiteurs de la neuraminidase ont été observés au sein de la population, majoritairement chez des sujets immunodéprimés. Des recherches sont en cours afin d’évaluer la vitalité et la transmissibilité des virus résistants ainsi que le potentiel d’émergence de virus naturellement résistants à l’oseltamivir comme ce fut le cas en quelques mois pour les virus H1N1 saisonniers en 2007.

Plusieurs groupes de recherche travaillent par ailleurs actuellement sur de nouvelles cibles thérapeutiques.

Vaccins

Le taux de vaccination de la population française contre la grippe A(H1N1) est estimé entre 8 et 10%. Il est de 24% aux USA et 74% au Canada. Globalement les Français ont montré une faible « acceptabilité » de ce vaccin pandémique avec des variables socio-économiques différentes de celles observées pour les autres vaccins (2).

Plusieurs essais cliniques et cohortes vaccinales ont été initiés dans des populations à risque afin d’étudier l’efficacité et l’innocuité du vaccin :

  • Chez les personnes infectées par le VIH et pour lesquelles la littérature avait montré des formes plus graves de grippe, le vaccin avec adjuvant a montré une efficacité supérieure au vaccin sans adjuvant en termes d’immunité, sans effet sur la charge virale et le taux de CD4. Le vaccin sans adjuvant était mieux toléré au plan des réactions locales et systémiques.
  • Chez les femmes enceintes pour lesquelles les autorités sanitaires ont recommandé un vaccin sans adjuvant, les premiers résultats montrent une bonne immunogénicité du vaccin et une bonne tolérance. On ne connaît toutefois pas la durabilité de la réponse immunitaire.
  • Chez les patients transplantés rénaux vaccinés avec un vaccin sans adjuvant, les premiers résultats montrent une bonne tolérance du vaccin mais une efficacité moindre que dans les groupes précédents.

D’autres études ont été conduites chez les patients greffés de moelle, suivis pour une maladie autoimmune, une mucoviscidose ou une maladie tumorale.

Ces différentes études ont permis de sensibiliser les équipes prenant en charge ces patients à la problématique de la vaccination et de générer des données dans ces populations qui ne sont pas concernées par les essais menés par les industriels.
Quelles leçons tirer pour la recherche en situation d’urgence ?

Les équipes de recherche appartenant aux différents membres d’AVIESAN ont montré une très bonne réactivité et une capacité d’adaptation des projets à la réalité épidémique ainsi qu’une capacité à développer rapidement des projets multidisciplinaires sur la grippe. Des processus d’évaluation de qualité et la relative souplesse des services administratifs dans ce contexte inédit sont des éléments positifs relevés par la communauté des chercheurs.

Toutefois, les membres de l’Alliance déplorent d’avoir dû coordonner la recherche et trouver parallèlement des financements dans un système financier complexe, malgré une bonne volonté globale des acteurs. Peu de travaux de recherche fondamentale sur la grippe ont pu être menés en situation d’urgence, notamment du fait du faible nombre d’équipes existant au début de l’épidémie. La communauté s’est étoffée au fil des mois avec le lancement de nouveaux axes de recherche.

Enfin, le faible nombre d’équipes mobilisées, l’insuffisance de projets en sciences humaines et sociales et l’absence de partenariats avec l’Agence nationale de la recherche (ANR) et au plan européen constituent des faiblesses de cette recherche en situation d’urgence.

(1) : Registre r3g

(2) : https://www.inserm.fr/espace-journalistes/grippe-a-pourquoi-les-francais-n-ont-ils-pas-mieux-adhere-a-lacampagne-de-vaccination PLoS One 16 avril 2010

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