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Étiquette : Communiqué

Exposition au chlordécone et risque de survenue du cancer de la prostate

Posted on by Priscille Rivière

Dans un article à paraitre le 21 juin 2010 dans Journal of Clinical Oncology, des chercheurs de l’Inserm (Unité Inserm 625 – Groupe d’Etude de la reproduction chez l’homme et les mammifères, Université Rennes 1), du CHU de Pointe-à-Pitre (Service d’urologie, Université des Antilles et de la Guyane) et du Center for Analytical Research and Technology (Université de Liège, Belgique) montrent que l’exposition au chlordécone, un insecticide perturbateur endocrinien employé aux Antilles françaises jusqu’en 1993, est associée significativement à une augmentation du risque de survenue du cancer de la prostate.

Le chlordécone est un insecticide organochloré employé aux Antilles de 1973 jusqu’en 1993 pour lutter contre le charançon du bananier. Sa présence persistante dans les sols, les eaux de rivières et les sédiments est à l’origine de la contamination de certaines denrées alimentaires. La contamination des populations antillaises par ce pesticide a été montrée par des travaux antérieurs. Le chlordécone est considéré comme perturbateur endocrinien et classé cancérogène possible pour l’homme par l’OMS.

Les résultats des recherches à paraitre dans Journal of Clinical Oncology sont issus d’un programme de recherche intitulé Karuprostate (cf encadré). Une étude « cas-témoin » a comparé les caractéristiques de 709 personnes nouvellement atteintes de cancer de la prostate à 723 sujets indemnes de la maladie (groupe témoin). L’un des objectifs spécifiques du programme de recherche est l’étude de l’influence de l’exposition au chlordécone dans la survenue du cancer de la prostate aux Antilles.

L’ensemble des participants sont originaires de la Caraïbe (Guadeloupe, Martinique, Haïti, Dominique). Leur inclusion dans l’étude a été réalisée de 2004 à 2007. L’exposition au chlordécone a été évaluée par une méthode originale d’analyse de la molécule dans le sang.

L’analyse des résultats par les chercheurs montre que l’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de développer la maladie. Cette augmentation de risque est statistiquement significative lorsque les concentrations sanguines en chlordécone sont supérieures à 1 μg/L. Ces résultats sont confortés par le fait que les hommes présentant des variations génétiques qui diminuent leur capacité d’élimination de la molécule, ont un risque accru de développer la maladie.

Un risque modulé par différents facteurs

Une analyse plus fine des résultats montre que le risque n’est pas distribué de manière homogène parmi les individus. Les antécédents familiaux de cancer de la prostate ainsi que la résidence dans un pays occidental (industrialisé), essentiellement la France métropolitaine, modifient l’effet de l’exposition au chlordécone sur le risque de survenue du cancer de la prostate. Le risque n’apparait significativement augmenté que parmi les patients ayant déclaré des antécédents familiaux ainsi que parmi ceux ayant résidé dans un pays occidental. Le risque de survenue de cancer de la prostate est multiplié par 5 chez les hommes présentant simultanément des antécédents familiaux de cancer de la prostate et de résidence dans un pays occidental.

Pour les chercheurs, plusieurs explications peuvent être avancées: « L’interaction avec les antécédents familiaux de cancer de la prostate pourrait être expliquée par la présence de facteurs de susceptibilité génétique communs à la maladie et à la sensibilité aux effets toxiques du chlordécone, mais aussi par des facteurs de risque environnementaux de la maladie, dont l’exposition au chlordécone, partagés par les membres d’une même famille. L’interaction avec la résidence dans un pays occidental pourrait, quant à elle, être expliquée par des expositions environnementales acquises lors du séjour telles que la co-exposition à d’autres agents chimiques ou à des modifications de comportements alimentaires pouvant perdurer au retour aux Antilles. »

Ces résultats scientifiques sont les premiers à suggérer l’existence d’une relation causale entre l’exposition à un perturbateur endocrinien et le risque de survenue du cancer de la prostate. Cette association semble être influencée par le patrimoine génétique individuel ainsi que par des facteurs environnementaux tels que l’alimentation ou le mode de vie.

Le programme de recherche KARUPROSTATE

L’étude cas – témoins « Karuprostate » (de Karukera, nom caribéen de la Guadeloupe) à l’origine des résultats publiés dans Journal of Clinical Oncology est issue d’un programme de recherche visant à identifier et caractériser des déterminants génétiques et environnementaux de survenue et d’évolution du cancer de la prostate aux Antilles. Ce programme de recherche se poursuit en Guadeloupe et en Martinique (« Madiprostate », de Madinina, nom caribéen de la Martinique). Il s’inscrit dans le cadre d’un réseau Inserm de recherche clinique et en santé des populations visant à acquérir une meilleure connaissance de la maladie parmi les populations originaires de l’Afrique subsaharienne, reconnues comme étant à risque élevé de la maladie.

Le promoteur de l’étude Karuprostate est le CHU de Pointe-à-Pitre /Abymes. La coordination est assurée conjointement par Luc Multigner (Inserm U625, Rennes et Pointe-à-Pitre) et Pascal Blanchet (Service d’Urologie du CHU de Pointe-à-Pitre/Abymes). Ont collaboré les médecins et personnels de santé du Service d’Urologie du CHU de Pointe-à-Pitre/Abymes, les médecins urologues et leur personnel de la Clinique Saint Pierre de Basse Terre, les médecins et pharmaciens biologistes et le personnel des laboratoires d’analyses médicales de la Guadeloupe, les médecins et personnels de santé du CES Sainte Geneviève, l’unité 763 de l’Inserm (Guadeloupe), et le CART (Center for Analytical Research and Technology de l’Université de Liège, Belgique).

Cette étude a été financée par l’Inserm, l’Université de Rennes 1, le Programme Hospitalier de Recherches Cliniques (ministère en charge de la Santé), le Programme Pluri-Formations Université des Antilles et de la Guyane (ministère en charge de la Recherche), le Programme de Recherches en Santé, Environnement et Travail de l’Agence française de sécurité sanitaire de l’environnement et du travail, l’appel à projets de recherches du ministère en charge de l’Outremer, et des subventions provenant de la Direction Générale de la Santé, la Direction de la Santé et du Développement social de la Guadeloupe, l’Association pour la Recherche contre le Cancer et le Comité Guadeloupe de la Ligue contre le cancer.

Le film de la transcription en 3 dimensions

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et cellulaire (CNRS / Inserm / Université de Strasbourg) sont parvenus à séquencer « image par image » l’initiation de la transcription de l’ADN, c’est-à-dire la copie de l’ADN en ARN. Le voile vient d’être levé sur une partie des mécanismes de cette étape cruciale. Les résultats de ces travaux, réalisés en collaboration avec une équipe de l’Université américaine Vanderbilt (Nashville, Tennessee), sont publiés le 17 juin dans la revue Nature.


L’expression des gènes se déroule en deux étapes : la transcription de l’ADN en ARN par une enzyme, l’ARN polymérase (1), puis la traduction de cet ARN en protéines dont le fonctionnement conditionne les caractéristiques de chaque individu.

La transcription, un mécanisme contrôlé dans le temps et dans l’espace

 La transcription met en jeu une cinquantaine de molécules régulatrices qui interagissent entre elles et permettent de débuter la lecture du gène « au bon endroit et au bon moment ». Le moindre dérèglement d’une de ces molécules perturbe la transcription. La connaissance de ses mécanismes d’initiation et de régulation est une étape indispensable pour comprendre l’expression des gènes. Les chercheurs en biologie structurale de l’IGBMC étudient les structures des molécules afin de mieux comprendre leurs fonctions. L’équipe de Patrick Schultz se concentre tout particulièrement sur l’architecture des molécules impliquées dans la transcription et tente de décrypter les mécanismes de leurs interactions.

Une analyse « image par image »

L’analyse des complexes de transcription par cryomicroscopie électronique permet d’observer une molécule dans un état hydraté proche de son état naturel. Dans chaque photographie prise au microscope des milliers d’exemplaires d’une même molécule apparaissent sous divers angles et à des moments différents de leur cycle réactionnel. De l’analyse statistique de ces images, l’équipe de Patrick Schultz a fait ressortir différentes conformations en 3 dimensions, correspondant à différentes étapes de l’initiation de la transcription. « Nous avons séquencé « image par image » et tourné le film des premières étapes de la transcription », précise-t-il.

cp_transcription_TFIID 3d 

© G Papai/IGBMC La structure du facteur de transcription TFIID obtenue après analyse d’image est représentée en jaune sur un fond d’image de cryomicroscopie électronique montrant les molécules hydratées congelée en gris sombre. L’activateur de transcription Rap1 (rouge) interagit avec le facteur TFIIA (bleu) et contribue à former une boucle d’ADN (vert).


Le facteur TFIID, acteur principal de la transcription

L’équipe de Patrick Schultz s’intéresse à une protéine complexe, plateforme d’assemblage dans la phase d’initiation de la transcription: le facteur TFIID. En effet, sous l’impulsion de l’activateur Rap1 fixé en amont du gène à transcrire, il est attiré et se lie à l’ADN. Combiné à un autre facteur, TFIIA, il change de conformation et permet à l’ARN polymérase d’initier la transcription. L’originalité de ce mécanisme repose sur la formation d’une boucle d’ADN qui permet de positionner l’ARN polymérase à l’endroit exact où débute la séquence du gène à transcrire. Note : (1) : Enzyme capable d’écarter les deux brins de la double hélice d’ADN au début d’un gène puis de procéder à la synthèse du brin d’ARN messager en se déplaçant le long de l’ADN codant.cp_transcription TFIID_3d_2

© P. Schultz, IGBMC

Qu’est ce que la cryomicroscopie électronique ?

Dans les organismes vivants, les molécules biologiques se trouvent dans un environnement aqueux qu’il faut conserver lors de leur observation. Mais pour « voir » des molécules, celles-ci doivent être placées dans un microscope électronique qui fonctionne sous vide et déshydrate l’échantillon. La solution, mise au point dans les années 1980, consiste à conserver l’hydratation du spécimen par le froid et à l’observer par cryo microscopie électronique. Pour être transparent aux électrons, un film très mince d’environ 100 nm (soit un dix millième de millimètre d’épaisseur) de la suspension contenant l’échantillon à analyser doit être formé (bleu clair en figure A). Ce film est refroidi très rapidement (de l’ordre de 10.000°C par seconde) en le plongeant dans de l’éthane liquide refroidi à – 170°C. Cette vitesse de congélation empêche la formation de cristaux de glace et l’échantillon (jaune en figure A) est emprisonné dans une couche d’eau vitreuse. La chaîne du froid doit être maintenue durant toute la durée de l’observation grâce à une platine froide. Les molécules (gris sombre en figure B) sont hydratées et observées sans agent de contraste.

Vers un traitement de l’hépatite E

Posted on by Priscille Rivière

L’hépatite E est responsable d’une inflammation aiguë ou chronique du foie. Il s’agit d’une maladie émergente parfois mortelle et sans traitement connu. Dans un article à paraître dans la revue Annals of Internal Medicine, Vincent Mallet, Philippe Sogni et Stanislas Pol et leur équipe de l’Institut Cochin (Université Paris Descartes, CNRS, Inserm) et du groupe hospitalier Cochin – Saint-Vincent-de-Paul (AP-HP) rapportent l’efficacité d’un traitement chez deux personnes souffrant d’une infection chronique par le virus de l’hépatite E. Des essais cliniques devraient être réalisés rapidement afin de valider et d’étendre ce traitement.

Le virus de l’hépatite E est la première cause d’hépatite virale dans le monde et on estime que le tiers de la population mondiale a été infectée par ce virus. Si la majorité des cas survient dans les pays en voie de développement, on assiste à une émergence de cas d’infection en France et dans les autres pays industrialisés où le virus se transmet à l’homme par la consommation d’aliments contaminés insuffisamment cuits.

Le virus de l’hépatite E, comme les autres virus des hépatites, provoque une inflammation du foie. Dans sa forme aiguë, l’infection aiguë peut être mortelle chez les personnes âgées, les femmes enceintes et chez les personnes malades du foie. Chez les personnes immunodéprimées (patients greffés, patients sous chimiothérapie ou personnes vivant avec le VIH), l’infection par le virus de l’hépatite E peut évoluer vers une hépatite chronique et entraîner une cirrhose.

Un second souffle pour la Ribavirine

La Ribavirine est un médicament actuellement prescrit pour traiter certaines infections virales respiratoires chez l’enfant et certaines fièvres hémorragiques. Il est également utilisé dans le traitement de l’hépatite C.

Vincent Mallet, maître de conférences à l’Université Paris Descartes et praticien hospitalier au sein du groupe hospitalier Cochin – Saint-Vincent-de-Paul (AP-HP), a proposé à deux patients immunodéprimés souffrant d’une infection chronique par le virus de l’hépatite E de suivre un traitement à base de Ribavirine. Chez les deux patients, après deux semaines de traitement, le fonctionnement du foie est redevenu normal. Après quatre semaines de traitement, le virus est devenu indétectable dans l’organisme. Enfin, après l’arrêt du traitement (respectivement 6 et 3 mois à ce jour), le fonctionnement hépatique restait normal et le virus de l’hépatite E demeurait indécelable.

Ce rétablissement spectaculaire des deux patients montre le potentiel de la Ribavirine comme traitement des formes graves d’infection par le virus de l’hépatite E. « Il faut toutefois rester prudent » déclare Vincent Mallet. « En raison du manque de recul, on ne peut encore affirmer la guérison totale des patients, mais notre travail est une véritable avancée. Des tests cliniques doivent maintenant être menés pour trouver la dose, la formulation et la durée adéquates pour traiter les formes graves d’infection par le virus de l’hépatite E ».

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt d’une demande de brevet.

Consortium sur l’autisme : Découverte de nouveaux gènes

Posted on by Priscille Rivière

Cent soixante-dix-sept scientifiques, issus de plus de 60 institutions de 11 pays différents, présentent les résultats de la phase 2 du consortium international de recherche génétique sur l’autisme, Autism Genome Project. Ce groupe de chercheurs, parmi lesquels des scientifiques français, a découvert des mutations génétiques et de nouveaux gènes impliqués dans l’autisme. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature du 10 juin 2010.

Le groupe de chercheurs internationaux a analysé le génome entier de 1000 personnes présentant des troubles liés à l’autisme et 1300 individus témoins à l’aide des micropuces ADN à haute résolution. Les scientifiques ont ainsi pu mettre en évidence des insertions et des suppressions de séquences génétiques, invisibles au microscope. Ces remaniements, appelés « variations du nombre de copies » ont permis d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans l’autisme, notamment SHANK2, SYNGAP1, DLGAP2 et PTCHD1. Certains d’entre eux agissent au niveau des contacts entre les neurones (les synapses), tandis que d’autres sont impliqués dans la prolifération cellulaire ou encore la transmission de signaux intracellulaires. L’identification de ces voies biologiques offre de nouvelles pistes de recherche, ainsi que des cibles potentielles pour le développement de traitements originaux.

La nouvelle étude de l’Autism Genome Project a également démontré que les sujets atteints d’autisme tendent à avoir plus de « variations du nombre de copies » rares (détectées dans moins d’un pour cent de la population) touchant des gènes que les individus témoins. Certaines de ces mutations sont héritées, d’autres sont considérées comme « de novo » car elles apparaissent chez les patients et sont absentes chez leurs parents. Les chercheurs ont remarqué que chez les personnes autistes, un grand nombre de ces mutations tendent à perturber des gènes déjà associés à l’autisme ou aux déficiences intellectuelles.

Ces découvertes viennent appuyer un consensus émergent au sein de la communauté scientifique, selon lequel l’autisme serait provoqué en partie par de nombreuses « variations rares » ou des modifications génétiques détectées chez quelques sujets atteints. Les gènes identifiés par cette étude confortent aussi la voie synaptique identifiée par l’équipe de Thomas Bourgeron (Institut Pasteur, Université Denis Diderot) et Marion Leboyer (AP-HP, Inserm, Université de Paris-Est-Créteil, Fondation FondaMental). Alors que chacun de ces changements n’est observé que dans une petite partie des cas, l’ensemble de ces variations commence à représenter un pourcentage important de personnes atteintes d’autisme. « L’observation de gènes communs impliqués dans la prédisposition à l’autisme et dans des déficiences intellectuelles soutient l’hypothèse que différents troubles psychiatriques liés au développement du système nerveux partagent certains facteurs de risque génétique. » précise Catalina Betancur, chargée de recherche à l’Inserm dans l’unité 952 « Physiopathologie des maladies du système nerveux central » (Inserm/CNRS/UPMC), et dernière auteure de la publication parue dans la revue Nature.

Autism Genome Project
Démarré en 2002, l’Autism Genome Project rassemble 177 scientifiques, issus de plus de 60 institutions de 11 pays différents, qui ont formé le plus grand consortium sur la génétique de l’autisme. Ce projet est né de la volonté des chercheurs du monde entier de se regrouper pour partager leurs échantillons, leurs données et leur expertise afin de faciliter l’identification des gènes impliqués dans l’autisme. Cette collaboration, avec un vaste ensemble d’échantillons et une expertise multidisciplinaire, a créé des opportunités qui n’existeraient pas autrement. Aujourd’hui, les chercheurs étudient plus en profondeur les variations rares, ce qui nécessite de plus grands ensembles d’échantillons afin d’identifier davantage de mutations génétiques. La première phase de l’Autism Genome Project, achevée en 2007, avait permis de rassembler la plus grande collection d’ADN sur l’autisme et de mettre en évidence l’importance des « variations du nombre de copies » dans cette pathologie. Ce projet est majoritairement financé par Autism Speaks, une organisation américaine qui soutient la recherche sur l’autisme.

Les équipes françaises
La partie française de cette étude a été pilotée par Catalina Betancur, qui dirige le groupe de recherche sur la Génétique de l’Autisme au sein du Laboratoire de Physiopathologie des maladies du système nerveux central (Inserm, CNRS, UPMC) à Jussieu. Ce travail est le fruit d’une collaboration datant de plus de 10 ans entre l’Institut Pasteur, l’AP-HP et l’Inserm pour chercher à identifier les facteurs de vulnérabilité génétique rencontrées chez les personnes atteintes d’autisme. Ce projet bénéficie, entre autres d’une promotion Inserm (Pôle Recherche Clinique, Institut Santé publique, C07-33). Ce consortium a permis dès 2003 l’identification des toutes premières mutations des gènes impliqués dans la mise en place des synapses dans l’autisme. Les travaux de ce consortium ont été renforcés depuis 2007 par le soutien de la fondation FondaMental, fondation de coopération scientifique créée par le ministère de la Recherche pour accélérer la recherche en psychiatrie.

A propos de l’autisme
L’autisme est un trouble neurobiologique complexe qui affecte la capacité d’une personne à communiquer et à établir des relations sociales. Il s’accompagne fréquemment de comportements répétitifs et d’intérêts restreints. Les troubles autistiques sont diagnostiqués chez un enfant sur 110 et touchent quatre fois plus de garçons que de filles. Les troubles du développement débutent en général avant l’âge de trois ans. Dans certains cas, l’autisme est associé à des maladies génétiques comme le syndrome de l’X fragile ou à des anomalies chromosomiques. Cependant, dans la majorité des cas, l’étiologie génétique précise demeure inconnue. Il n’y a pas de traitement curatif de l’autisme mais la prise en charge éducative précoce améliore le pronostic.

Alzheimer : des récepteurs au glutamate identifiés comme une cible thérapeutique potentielle

Posted on by Priscille Rivière

Antoine Triller, directeur de l' »Institut de Biologie de l’Ecole Normale Supérieure » (Inserm U1024, CNRS/ENS Paris), et son équipe, en collaboration avec des chercheurs de l’université Northwestern (Chicago), viennent de mettre au jour un nouveau mécanisme responsable des troubles de la mémoire dans la phase initiale de la maladie d’Alzheimer. Leurs travaux paraissent le 10 juin dans la revue Neuron.

La maladie d’Alzheimer à un stade précoce se distingue par des troubles particuliers de la mémoire. Il a été démontré que cette défaillance implique des dysfonctionnements et des détériorations des synapses (zones de contact entre les neurones) dus aux oligomères béta-amyloïdes solubles (Aβo). En se déposant sur la membrane des neurones, ces derniers s’accumulent et forment des plaques amyloïdes extracellulaires. Ces plaques altèrent alors de façon significative et très rapide la plasticité synaptique. Dans cette étude, Antoine Triller et son équipe ont étudié les mécanismes expliquant comment ces amas de protéines amyloïdes, qui se fixent spécifiquement aux synapses, perturbent leur fonction, leur morphologie et leur maintien au cours du temps.

Aβo : des ligands pathologiques
Ces scientifiques ont utilisé le suivi de particules isolées d’oligomères Aβo marqués avec des nanoparticules sur des neurones d’hippocampe de souris. Cette zone du cerveau est responsable de la mémorisation. Grâce à ce marquage de nanoparticules mis au point dans le laboratoire d’Antoine Triller, les chercheurs ont pu observer des phénomènes qui se passent à l’échelle du micromètre avec une résolution de l’ordre du 1/100e de micromètre. Ils ont montré que les oligomères béta-amyloïdes fixés à la membrane se déplacent librement à la surface des neurones. Par la suite, leur diffusion latérale est nettement freinée en raison de leur accumulation au niveau des synapses excitatrices : des agrégats amyloïdes se forment et grossissent avec le temps.

béta amyloïde

Les oligomères de béta amyloïde (rouge) se sont accumulés à proximité des synapses (vert) ; © Inserm, A. Triller

Des amas de récepteurs au glutamate : une toxicité synaptique
Simultanément à leur formation, ces agrégats pathologiques entrainent une diminution de la mobilité de certains récepteurs du glutamate (1), les mGluR5, auxquels ils se lient. De façon surprenante, les scientifiques ont constaté que ces derniers s’agglutinent les uns aux autres et forment des domaines responsables d’une élévation du calcium intracellulaire lui-même à l’origine d’une toxicité synaptique. Ce phénomène provoque la détérioration des synapses. Ces résultats révèlent un nouveau mécanisme physiopathologique par lequel les oligomères bêta-amyloïdes induisent l’accumulation anormale et la stabilisation excessive d’un récepteur du glutamate. Cet effet toxique peut être prévenu par des antagonistes du récepteur mGluR5.

« Les mGluR5 pourraient être une meilleure cible pour le traitement de la maladie d’Alzheimer que d’autres récepteurs spécifiques au glutamate jusqu’à présent ciblés. Les mGluR5 étant situés plus en amont dans la voie de la toxicité synaptique. De plus, via le nouveau mécanisme pathologique que nous avons découvert, nos résultats ouvrent la voie pour de nouvelles approches thérapeutiques alternatives ou complémentaires. Il faut souligner qu’il y a eu moins de 7 ans entre la mise au point par notre équipe avec des physiciens de l’École Normale Supérieure d’un nouvel outil nano-technologique conduisant à la mise en évidence d’un mécanisme cellulaire fondamental, et la découverte d’un processus physiopathologique insoupçonné de la maladie d’Alzheimer » précise Antoine Triller.

oligomère de béta amyloïde

Trajectoire (blanc) d’un oligomère de béta amyloïde (rouge) rejoignant une synapse (verte) ; © Inserm, A. Triller

Note : (1) Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.

La Recherche française mise à l’honneur

Posted on by Priscille Rivière

Le grand prix international, « William B. Coley Award », sera attribué le 16 Juin 2010 à deux chercheurs français, Jérôme Galon et Wolf-Hervé Fridman, et à un chercheur japonais Ohtani Haruo, pour leur travaux sur le rôle majeur de la réponse immunitaire, en particulier des lymphocytes T, dans la défense contre les cancers.

Le Dr Jérôme Galon est Directeur de Recherche à l’Inserm et directeur du laboratoire d’Immunologie et Cancérologie Intégratives du Centre de Recherche des Cordeliers (UMR-S Inserm, Université Paris Descartes, Université Pierre-et-Marie-Curie) dirigé par le Pr Wolf-Hervé Fridman, Professeur de l’Université Paris Descartes. Ces deux chercheurs, en relation étroite avec le Pr Franck Pagès (Hôpital Européen Georges Pompidou), ont démontré la corrélation entre une forte concentration de lymphocytes T cytotoxiques et mémoires sur le site de la tumeur et une moindre fréquence de récidives du cancer colorectal ainsi qu’une survie prolongée des malades.

Le prix William B. Coley récompense les plus grands scientifiques internationaux dans les domaines de l’immunologie fondamentale et de l’immunologie des cancers. Leurs travaux ont approfondi les connaissances du système immunitaire, du cancer et d’autres pathologies permettant le développement de nouveaux traitements.

Le Cancer Research Institute (CRI) qui décerne ce prix est une organisation de renommée mondiale dont le comité scientifique est composé de prix Nobel et de 29 membres de l’Académie des Sciences des Etats-Unis.

Chaque année, on dénombre en France plus de 39 000 nouveaux cas de cancer colorectal et 17 000 décès dus à ce cancer. Dans ce contexte, tous les domaines de recherche apparaissent comme majeurs : dépistage, traitement mais aussi prédiction de l’évolution clinique des patients.

Les patients diagnostiqués à des stades précoces de la maladie (appelés stades I et II) représentent la majorité des malades atteints de cancers colorectaux. La détection de ces cancers à des stades précoces devrait encore augmenter avec le développement du dépistage organisé à partir de 50 ans. Plus la maladie est dépistée tôt (stades précoces), meilleur en est le pronostic. Cependant, 20 à 25 % des patients vont récidiver de leur cancer. Aucun marqueur performant n’existe à ce jour pour identifier ces patients à risque de récidive.

En 2005, les travaux des chercheurs publiés dans la revue « The New England Journal of Medicine » ont montré le rôle prépondérant joué par une population de lymphocytes T effecteur-mémoires au niveau du site de la tumeur pour contrôler des événements d’invasions précoces aboutissant à l’apparition de métastases.

En 2006, leurs travaux publiés dans la revue scientifique « Science » ont montré que la prise en compte de la nature, de la densité et de l’organisation spatiale des cellules immunitaires dans les tumeurs fournit un élément pronostic de premier ordre à tous les stades de la maladie. Ainsi, les analyses statistiques prenant en compte de multiples variables dont celles actuellement utilisées dans la pratique clinique révèlent que l’évaluation de ce critère immunologique apparaît plus importante que l’évaluation de l’extension de la tumeur au sein de la paroi digestive et dans les ganglions adjacents. Enfin en 2009, leur étude publiée dans la revue scientifique « Journal of Clinical Oncology » démontre qu’une forte présence de cellules lymphocytes T cytotoxiques et lymphocytes T mémoires sur le site de la tumeur est un élément prédictif de l’absence de récidive du cancer et d’une survie prolongée des malades atteints d’un cancer colorectal de stade précoce. Ainsi, à peine 5 % des patients qui présentaient une forte densité de lymphocytes T cytotoxiques et lymphocytes T mémoires, ont vu leur cancer récidiver et plus de 85 % de ces malades ont survécu, cinq ans après la découverte du cancer. A l’inverse ces taux passent respectivement à 75 % et 27,5 % pour les patients qui avaient une faible densité de ces lymphocytes.

Leurs travaux pourraient permettre de mieux définir les patients à haut risque de récidive, une fois qu’ils ont été traités par chirurgie et offrent des perspectives pour limiter les récidives grâce à des stratégies cherchant à stimuler la réponse immunitaire (on parle d’immunothérapie).

Ce qu’il faut retenir de leurs travaux : La réaction immunitaire est un critère pronostic majeur pour les patients atteints de cancer colorectal.
– Alors que les critères actuels de pronostic des cancers colorectaux sont essentiellement fondés sur l’évaluation de l’extension de la tumeur, les travaux de Jérôme Galon, Franck Pagès et Wolf-Hervé Fridman démontrent en fait que la qualité de la réaction immunitaire dans la tumeur représente le paramètre le plus déterminant pour la survie et l’absence de récidive des malades.
– Des cellules de l’immunité à la fois « tueuses » et dotées d’une « mémoire » parviennent en effet à combattre les cellules tumorales qui auraient échappé à l’ablation chirurgicale de la tumeur. La caractérisation de ces cellules de l’immunité au sein de la tumeur permet donc de définir le pronostic des patients à tous les stades de la maladie. Ces travaux permettent de mieux comprendre l’évolution de ces cancers et pourraient permettre de mieux identifier les patients à risque de récidive y compris des malades souffrant d’une forme précoce de cancer colorectal, et de guider des thérapeutiques nouvelles.
– Ces résultats, mis en évidence dans les cancers colorectaux, pourraient être étendus à d’autres cancers.

Ces travaux ont reçu les soutiens financiers de l’Institut national du cancer (INCa), de l’Association pour la recherche sur le cancer (ARC), du Cancéropôle – région Ile-de- France, d’Air France, de la Ville de Paris, de la commission européenne (FP7-Geninca), et de l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale).

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Maladie d’Alzheimer : un suivi global standardisé n’est pas suffisant pour réduire le niveau de dépendance

Posted on by Priscille Rivière

La maladie d’Alzheimer est une maladie chronique et évolutive. Cependant, contrairement à d’autres pathologies chroniques, aucun consensus sur les modalités et le contenu du suivi n’a encore été défini. Les résultats d’une étude menée par Bruno Vellas et son équipe (Unité Inserm 558 « Epidémiologie et analyses en santé publique », Université Paul Sabatier, Toulouse) sur plus de 1000 patients atteints de maladie d’Alzheimer, apportent des éléments de réponse. Ces premières données, publiées dans la revue British Medical Journal datée de ce jour, montrent qu’un suivi global standardisé et systématique dans les centres mémoires ne suffit pas à ralentir la progression du déclin des patients par rapport à un suivi usuel. Les auteurs estiment qu’il est probablement essentiel d’articuler davantage le travail des médecins de famille, avec celui des cliniciens et des intervenants médico-sociaux pour une prise en charge adaptée à chaque cas.

La maladie d’Alzheimer s’accompagne d’un certain nombre de complications qui en aggravent le pronostic telles que troubles du comportement, chutes, dénutrition… Ces complications accélèrent l’évolution vers la dépendance. Or bon nombre de ces complications peuvent faire l’objet de mesures préventives ou de prise en charge efficaces lorsqu’elles sont dépistées tôt. C’est par exemple le cas de la perte de poids, très fréquente dans cette pathologie. Lorsqu’elle devient cliniquement visible et repérable par l’entourage, la maladie est en général bien avancée. La correction est alors plus difficile et les conséquences parfois irréversibles. D’où l’importance d’un suivi régulier avec évaluation globale des différents aspects de la maladie associée à des prises en charge standards. C’est l’efficacité d’un tel suivi que l’équipe coordonnée par Bruno Vellas a souhaité tester au sein des 50 centres mémoire participant à l’étude.
Les chercheurs ont suivi deux groupes de patients atteints de la maladie d’Alzheimer à des stades modérés : un premier groupe qui a bénéficié d’un suivi complet régulier standard (groupe avec intervention) et un groupe bénéficiant d’un suivi classique (groupe contrôle).
Au bout de 2 ans, les chercheurs de l’Unité Inserm 558 ont comparé les performances des 2 groupes de patients en matière de dépendance.

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Evolution au cours du temps de la dépendance liée à la maladie d’Alzheimer. © Inserm, F. Nourhashémi

Le suivi complet des patients comprenait non seulement un suivi de la mémoire mais également de l’ensemble des symptômes liés à Alzheimer tels que l’équilibre, la nutrition… Au moindre trouble, conseils et suggestions pratiques étaient délivrés au patient et à son entourage et adressés au médecin traitant. Dans le cas de la dénutrition, il était par exemple conseillé au médecin de vérifier que les médicaments prescrits n’avaient pas d’impacts négatifs sur le poids du patient. Dans ce cas également, il était recommandé au médecin d’évaluer aussi les apports alimentaires, et de rechercher d’autres causes somatiques. Par ailleurs, dans le cadre de ce suivi, il était indiqué à la famille du patient comment enrichir les aliments ou comment maintenir des apports alimentaires corrects malgré les troubles du comportement (par exemple en optant pour de la nourriture susceptible d’être facilement grignotée debout, en particulier en raison de la tendance des malades à ne pas rester à table…).

Au terme de cette étude ayant porté sur 50 centres hospitaliers en France et 1131 patients, le bilan de cette nouvelle prise en charge est mitigé. En effet, les patients ayant bénéficié de la prise en charge standard n’ont pas montré une évolution ralentie vers leur dépendance.

« Ces résultats semblent nous indiquer que l’aide d’un suivi et d’une prise en charge standardisés, réguliers et systématiques en centre mémoire n’est pas suffisant pour retarder la survenue de la dépendance », explique Fati Nourhashémi, première auteure de la publication.


« L’absence d’effet de ce suivi doit nous inciter à poursuivre nos études pour déterminer si la maladie peut être significativement ralentie en impliquant davantage les médecins traitants et éventuellement des coordonnateurs de cas (case managers), responsables de la prise en charge globale, interlocuteurs de la personne et du médecin traitant », conclut Bruno Vellas.

Cette étude a été financée par le ministère de la Santé (PHRC)

Ensemble pour les sciences de la vie et de la santé : rencontre avec les associations de malades

Posted on by Priscille Rivière

Une rencontre réussie !
251 personnes ont participé à la rencontre de l’Inserm avec les associations de malades au sein de l’Assemblée nationale le 20 mai dernier.

Les témoignages ont été nombreux et unanimes pour apprécier la qualité des intervenants, l’équilibre du programme, l’intérêt des discussions. Les acteurs politiques, députés et sénateurs, qui ont participé aux débats ont également manifesté leur appui à cette démarche de dialogue entre les associations de malades et la recherche. Madame la Ministre de la santé et des sports a conclu en personne cette journée. Le message principal de la rencontre a bien été entendu : les associations sont de véritables partenaires qui agissent sur tout le continuum de la recherche jusqu’à l’information des malades.

Pour en savoir plus:
– Le programme de la rencontre
– Le journal de la rencontre – Les photos de la rencontre
– Toutes les actualités de la mission Inserm-Associations de malades

Identification d’un gène en cause dans une maladie rare affectant le rein

Posted on by Priscille Rivière

Quelques semaines après la journée mondiale du rein, des scientifiques, dirigés par Dil Sahali (Unité Inserm 955(1) « Institut Mondor de recherche biomédicale » et service de néphrologie(2) de l’hôpital Henri-Mondor-AP-HP), en collaboration avec les unités Inserm 702 (Pierre Ronco) et 686 (Véronique Bernard), percent les mécanismes moléculaires en cause dans une maladie rare du rein. Cette maladie appartient au groupe des syndromes néphrotiques qui se déclarent chez un Français sur 5 000 chaque année. La maladie se manifeste brutalement par une fuite massive de protéines dans les urines. En l’absence de réponse au traitement, elle peut conduire à une insuffisance rénale. Leurs travaux paraissent le 18 mai 2010 dans la revue Science signaling.



Maladie rénale rare, le syndrome néphrotique acquis à rechute se développe le plus souvent sous forme chronique. Il se caractérise par la fuite de protéines dans les urines, ce qui provoque une forte baisse du taux de protéines dans le sang et entraine un gonflement soudain du corps (ou œdèmes). A moyen ou long terme, les conséquences de la maladie peuvent être lourdes : thrombose vasculaire, hypertension artérielle, retard de croissance, infertilité par exemple, mais surtout insuffisance rénale au stade terminal.

Jusqu’à présent, les connaissances sur les mécanismes moléculaires à l’origine du syndrome restaient limitées. L’efficacité des traitements corticoïdes(3) et immunosuppresseurs contre la maladie laissait supposer qu’un dysfonctionnement du système immunitaire en était à l’origine. Le rein ne serait donc que la cible fonctionnelle d’une désorganisation du système immunitaire.

Par une approche moléculaire, l’équipe a pu identifier un gène anormalement exprimé dans les cellules de patients atteints par la maladie : le gène c-mip. Ce gène, qui ne s’exprime pas chez les individus sains, s’exprime à l’inverse dans les cellules de l’immunité et dans les podocytes au cours du syndrome néphrotique acquis à rechutes.

Un point sur les podocytes :

Ce sont des cellules épithéliales hautement différenciées (Po), ancrées grâce à leurs prolongements en forme de doigts (les pédicelles, pe) à la face externe des anses capillaires du glomérule.
Les podocytes baignent dans l’urine primitive contenue dans l’espace urinaire (Eu).
Ces pédicelles s’entrelacent entre podocytes voisins, formant un réseau de fentes, imperméable aux protéines.
Ce réseau constitue la dernière barrière contre la perte de protéines dans le rein, perte qui engendrerait une protéinurie massive.

podocytes

© Inserm, D. Dahali

La présence du gène c-mip dans les podocytes humains a incité les chercheurs à l’introduire dans les podocytes de souris saines. Celles-ci développaient alors une protéinurie massive, révélant une étroite relation entre l’expression du gène c-mip dans les podocytes et la survenue d’une protéinurie. Par ailleurs, les souris manipulées présentaient les caractéristiques biologiques et histologiques du syndrome néphrotique observées en pathologie humaine. Restait alors à comprendre comment une surexpression de ce gène dans les podocytes impliquait une telle protéinurie. Pour répondre à cette nouvelle question, l’équipe a étudié le fonctionnement du gène c-mip au sein des podocytes en identifiant les protéines avec lesquelles il interagit. Leur travail a permis d’identifier la liaison physique de c-mip avec la protéine Fyn, hautement impliquée dans l’organisation du cytosquelette(4). Cette liaison perturbe l’activité des podocytes et désorganise leur cytosquelette, expliquant la fuite massive des protéines dans les urines.

Dans un dernier temps et afin de confirmer leurs observations, les chercheurs ont « éteint » l’expression du gène c-mip chez les souris atteintes d’un syndrome néphrotique expérimental. Celles-ci ne développaient alors plus de protéinurie massive. Ces expériences de thérapie génique in vivo confirment que l’extinction du gène c-mip endogène chez ces souris empêche le développement d’une protéinurie.

La dissection des mécanismes moléculaires à l’origine de la protéinurie réalisée dans cette étude apporte un éclairage inédit sur les mécanismes moléculaires du syndrome néphrotique acquis à rechutes. Pour Dil sahali : « Le fait que l’extinction du gène in vivo empêche le développement de la protéinurie permet d’envisager des implications thérapeutiques chez l’homme. »

(1) L’unité Inserm 955 est dirigée par le Pr Georges Guellaen.
(2) Le service de néphrologie est dirigé par le Pr Philippe Lang.
(3) Les corticoïdes sont des hormones naturellement produites par les glandes surrénales et utilisées comme anti-inflammatoires.
(4) Le cytosquelette est le réseau de fibres intracellulaires qui confère à la cellule l’essentiel de ses propriétés mécaniques

Un site internet pour Aviesan

Posted on by Priscille Rivière

L’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé (Aviesan) (1) , qui rassemble les grands acteurs en sciences de la vie et de la santé en France, lance son site internet ! Grâce à ce nouvel outil, accédez en quelques clics à l’ensemble des informations concernant Aviesan : Quels sont ses objectifs ? Ses missions ? Ses partenaires ? Autant de questions qui trouvent réponses en parcourant ce site.


La France se situe actuellement autour de la cinquième place mondiale en terme d’excellence de la recherche en sciences de la vie et de la santé. Depuis avril 2009, les principaux acteurs de cette recherche se sont rassemblés pour créer Aviesan (voir le communiqué), une alliance née de la volonté d’accroître encore les performances de la recherche française en favorisant sa cohérence, sa créativité, son excellence et sa visibilité.

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Site internet Aviesan

A travers un site clair et ergonomique, l’internaute peut désormais découvrir ce que représente Aviesan. En page d’accueil, le mouvement du logo et la projection d’un film fédérateur illustrent la volonté des membres de l’alliance de dynamiser la recherche française. Au fil des pages sont exposés missions et objectifs de l’Alliance par le biais de textes et de vidéos. Une rubrique est consacrée aux partenariats industriels conclus par Aviesan.

Les informations relatives à la recherche en sciences de la vie et de la santé, désormais coordonnée au sein de dix Instituts thématiques multi-organismes (ITMO) sont accessibles notamment grâce aux témoignages vidéos des directeurs d’ITMO. De plus, chaque membre de l’alliance dispose d’une page pour se présenter, tout en offrant un lien direct vers son propre site. Avec cet outil, Aviesan accroît sa visibilité auprès du plus grand nombre, en France comme à l’international, grâce à sa version anglaise.

(1) Les membres d’Aviesan sont : CEA, CHU, CNRS, CPU, INRA, INRIA, Inserm, Institut Pasteur et IRD.

Le placenta humain – Un ouvrage de Danièle Evain-Brion et André Malassiné (Editions Lavoisier)

Posted on by Priscille Rivière

Organe méconnu -car d’accès difficile et sans modèle animal idéal- et complexe, le placenta humain fait appel à de nombreuses connaissances biologiques et offre des spécificités remarquables fascinantes. Il est également au centre de nombreuses pathologies de la grossesse.

Seule monographie en langue française, Le placenta humain, publiée le 7 mai 2010, offre, pour la première fois, une vision globale et actualisée des connaissances tant scientifiques que médicales sur cet organe. Après un bref rappel de l’origine et des diversités de la placentation, les auteurs décrivent son développement et la différenciation de sa composante essentielle: le trophoblaste et ses multiples fonctions. Ces fonctions d’échange, de production hormonale et immunitaires sont indispensables à l’initiation et au déroulement de la grossesse et au développement du foetus. Le rôle protecteur ou non du placenta vis-à-vis du foetus lors d’infection maternelle ou de traitements médicamenteux est développé. Les auteurs détaillent par ailleurs la progression dans les méthodes d’étude de cet organe et les apports en matière de diagnostic prénatal. Ils exposent aussi l’intérêt des cellules souches du placenta dans le domaine de la médecine régénérative. Enfin, le lecteur découvre, dans diverses civilisations, les rituels à la naissance autour de cet organe ambivalent, lien entre l’enfant, la mère et la communauté. Une riche iconographie et des encadrés didactiques facilitent la lecture de cet ouvrage inédit.

Le placenta humain s’adresse à un large public scientifique intéressé par les aspects de la reproduction humaine : chercheurs et étudiants en biologie, en médecine humaine et vétérinaire, gynécologues, sages-femmes, infirmières, pédiatres. Le public averti y trouvera également matière à réflexion.

Les auteurs

Danièle Évain-Brion, docteur en médecine, docteur ès sciences, est pédiatre-praticien attaché Hôpitaux de Paris, spécialisée en endocrinologie pédiatrique particulièrement dans les problèmes croissance de l’enfant. Directeur de recherche de première classe à l’Inserm, directrice d’une unité recherche Inserm associée à l’Université Paris Descartes sur la grossesse normale et pathologique, est responsable de l’unité d’enseignement « de la fécondation à la naissance » du master recherche reproduction, commun aux universités Paris Diderot et Paris Descartes. Elle dirige la fondation de coopération scientifique PremUp (www.premup.org) qui regroupe en un réseau les meilleures équipes de recherche et de soins, capables d’offrir une vision globale de la grossesse et de prématurité. Elle est membre du comité exécutif de l’International Federation of Placenta Association.

André Malassiné, docteur ès sciences, est maître de conférences des universités en physiologie animale. Il a enseigné la physiologie de la reproduction dans diverses institutions universitaires. Membre fondateur en compagnie de P. Kaufmann, C. Sibley et H. Schröder de l’European Placenta Group, groupe pluridisciplinaire de placentologues, il fut pionnier dans l’étude de la placentation et l’endocrinologie comparée avant de s’intéresser à la différenciation et aux fonctions hormonales placenta humain. Membre du comité éditorial de Placenta, journal officiel de l’International Federation of Placenta Association, André Malassiné a coédité l’ouvrage Placental communications : biochemical morphological and cellular aspects (éditions INSERM 1990).

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