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Étiquette : Communiqué

Une bonne cible et un bon vecteur pour une stratégie d’immunothérapie efficace contre le cancer !

Posted on by Priscille Rivière

En plus des traitements classiques, de nouvelles techniques dites d’immunothérapies font leurs preuves dans un certain nombre de cancers. Les équipes nantaises de Bruno Pitard, chercheur CNRS à l’Unité Inserm 915 « Institut du Thorax » et Sophie Conchon (Unité Inserm 948 « Biothérapies hépatiques ») ont allié leurs compétences respectives pour proposer une stratégie innovante de lutte contre le carcinome hépatocellulaire, principale évolution de la cirrhose. L’injection d’un antigène particulier dans le muscle via un vecteur synthétique (appelé nanosphère) déclenche une réponse immune qui détruit spécifiquement les cellules cancéreuses du foie. Ces travaux sont publiés dans la revue The Journal of Hepatology.

Cette stratégie consiste à stimuler les défenses immunitaires de l’organisme afin que celui-ci lutte plus efficacement contre la tumeur maligne et la détruise. Si des antigènes sont déjà présents à la surface des cellules tumorales, celles-ci ne sont pas ou mal reconnues comme étrangères par l’organisme. Des antigènes spécifiques sont alors injectés aux patients pour activer de façon spécifique et puissante la réponse immunitaire anti-tumorale et donc la destruction des cellules cancéreuses.

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© Inserm/CNRS, B. Pitard

L’utilisation en immunothérapie d’ADN codant pour un antigène tumoral cible présente de nombreux avantages (facilité de production, coût réduit, stabilité…). Cependant, même si les vaccins à ADN nu ont montré une capacité à induire un effet anti-tumoral spécifique dans certains modèles animaux, les essais cliniques chez l’homme ont été jusqu’à présent décevants. Ces difficultés ont poussé les deux équipes de recherche nantaises à mettre au point une approche innovante faisant intervenir un vecteur efficace et un antigène cible.

Récemment, l’équipe de Bruno Pitard, directeur de recherche au sein de l’Unité Inserm U915, a découvert une nouvelle classe de vecteurs synthétiques qui améliorent spectaculairement la réponse immunitaire spécifique après injection intramusculaire d’une faible dose d’ADN codant pour un antigène cible associé à des nanosphères synthétiques. Ces nanosphères possèdent des caractéristiques uniques d’efficacité, de simplicité et d’industrialisation, ils représentent donc une avancée importante vers le développement de nouveaux vaccins à ADN.

Au sein de l’Unité 948 de l’Inserm, le groupe de Sophie Conchon développe des stratégies d’immunothérapie ciblant un antigène tumoral bien particulier : l’alpha-foetoprotéine (AFP). Cette protéine est un marqueur reconnu du carcinome hépatocellulaire : sa présence dans le sang est augmentée en présence d’une tumeur maligne. En 2010, l’équipe a initié un essai clinique de thérapie cellulaire de phase I d’injection de cellules dendritiques stimulées avec des peptides de l’AFP chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire.

Au cours d’un travail collaboratif, les deux équipes ont démontré que l’injection intramusculaire d’un vecteur synthétique constitué d’une faible quantité d’ADN codant pour l’AFP associée aux nanosphères permettait la mise en place d’une réponse immune spécifique de l’AFP. De plus cette immunisation protège les souris contre le développement de tumeurs hépatiques induites par un carcinogène chimique, reproduisant fidèlement la physiopathologie de la maladie chez l’homme. Il s’agit de la première démonstration d’un effet thérapeutique majeur d’une approche d’immunothérapie sur un modèle de carcinome hépatocellulaire in situ.

Le carcinome hépatocellulaire est le 5ème type de cancers le plus fréquent. Dans la plupart des cas, il évolue à partir d’une cirrhose. En France, l’excès d’alcool et l’hépatite C sont les deux principales origines de développement de ce cancer et malgré les progrès récents dans les traitements, son pronostic reste sombre. L’immunothérapie adjuvante, associée à un traitement curatif local est maintenant considérée comme potentiellement bénéfique.9

Concentrations sériques de vitamine D et de calcium et risque de cancer du sein ?

Posted on by Priscille Rivière

L’étude de cohorte prospective E3N, menée par Françoise Clavel-Chapelon (Directrice de recherche Inserm-Université Paris-Sud 11, à l’Institut Gustave Roussy) s’est intéressée à la relation entre concentrations sériques de vitamine D et de calcium et risque de cancer du sein. Les résultats de cette analyse, publiée le 08 septembre 2010 dans le journal Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention (1) révèlent qu’une augmentation des niveaux sanguins de vitamine D semble diminuer significativement le risque subséquent de cancer du sein, alors que les niveaux sanguins de calcium semblent sans relation.

La relation entre vitamine D, calcium et risque de cancer du sein demeure sujette à caution bien qu’une augmentation croissante de preuves épidémiologiques suggère que ces deux nutriments puissent réduire ce risque. La littérature distingue deux types d’études : celles qui portent exclusivement sur l’association entre risque de cancer du sein et apports en vitamine D et en calcium d’origine alimentaire ou sous forme de complément, et celles qui étudient cette association grâce aux concentrations sériques de vitamine D et de calcium. Etant donné que la source principale de vitamine D pour l’organisme provient de l’exposition solaire, les études qui portent sur l’association entre concentration sérique en vitamine D et risque de cancer du sein vont moins souffrir de biais de classification que celles qui n’explorent cette relation qu’à l’aide des données alimentaires.

Un risque diminué

Pour étudier la relation entre vitamine D sérique et risque de cancer du sein, les chercheurs de l’équipe E3N ont analysé les données d’une étude cas-témoins construite au sein de la cohorte E3N. Cette cohorte comprend 98.995 femmes âgées de 40 à 65 ans à l’inclusion en 1990. Ils ont identifié 636 cas de cancer du sein survenus depuis leur entrée dans la cohorte parmi les 17.540 femmes qui avaient donné un échantillon sanguin entre 1995 et 1998 et qui disposaient de données alimentaires détaillées sur leur consommation en vitamine D et en calcium. Ces cas ont été appariés chacun à deux témoins n’ayant pas développé de cancer du sein, en fonction de leur âge (+/- 2 ans), du statut ménopausique au moment de la prise de sang, de leur âge à la ménopause (+/- 2 ans), du centre de recueil (même région parmi les 40 centres de prélèvement) et leur date de prélèvement (même année). Pour chaque prélèvement, la vitamine D, le calcium, la parathormone ainsi que différentes hormones sexuelles ont été dosées dans le service de Biochimie de l’hôpital Bichat à Paris.

Les résultats de l’étude ont permis de montrer d’une part, que très peu de femmes dosées avaient un taux sanguin de vitamine D adéquat : 75% n’atteignaient pas la valeur de 30 ng/mL. D’autre part, ils ont montré une diminution significative de 25% (OR=0.73 (0.55-0.96)) du risque de cancer du sein pour les femmes avec les concentrations sériques les plus élevés de 25(OH) vitamine D3 (>27,0 ng/mL, correspondant au tiers des femmes avec les taux sériques les plus élevés) en comparaison aux femmes avec les concentrations les plus faibles (<19,8 ng/mL, correspondant au tiers des femmes avec les taux sériques les plus bas).

Aucune association n’a été mise en évidence entre le taux sérique de calcium et le risque de cancer du sein.

« Les niveaux de calcium ne semblent pas liés au cancer du sein. En revanche, s’agissant de la vitamine D, nos résultats sont en faveur d’une association entre taux sériques élevés et diminution du risque de cancer du sein », conclut Françoise Clavel-Chapelon.

La littérature sur le sujet est hétérogène. Elle ne repose, s’agissant d’études similaires à celle-ci (cas-témoins nichée dans une cohorte) que sur six autres publications, cinq d’entre elles portant sur des populations nord-américaines (dont une sur 28 cas seulement), la sixième étude étant danoise. Des essais cliniques avec différentes doses de vitamine D sont donc nécessaires pour confirmer le bénéfice de la vitamine D sur le cancer du sein.

D’ores et déjà, ces données plaident en faveur du maintien de niveaux biologiques adéquats en vitamine D notamment dans des populations avec des taux sériques faibles comme c’est le cas pour les femmes de l’étude E3N. En effet, pour maintenir une concentration en vitamine D au dessus de 30 ng/mL (valeur considérée comme adéquate (2)) en admettant un taux de 10 ng/mL chez des femmes sédentaires peu exposées au soleil, une prise quotidienne de 2000 UI de vitamine D serait nécessaire ce qui correspond à 10 fois les recommandations actuelles de l’Afssa.

Alternativement, douze minutes d’exposition solaire sur 50% de la peau, un jour de grand beau temps, si le climat et la saison le permettent équivalent à une prise de 3000 UI. Cependant, outre les risques pour la peau, une telle exposition ne semble pas adaptée aux individus vivant en France, qui ne produisent que peu (ou pas du tout) de vitamine D durant l’hiver.

Ces arguments devraient encourager les agences de santé à soutenir les études interventionnelles étudiant l’impact d’une fortification en vitamine D de certains aliments, d’autant que le seuil de toxicité de cette vitamine est élevé.

L’étude E3N E3N
Etude Epidémiologique auprès de femmes de la MGEN (Mutuelle Générale de l’Education Nationale) est une enquête de cohorte prospective portant sur environ 100.000 femmes volontaires françaises nées entre 1925 et 1950 et suivies depuis 1990. Les informations concernant d’une part leur mode de vie (alimentation, prise de traitements hormonaux …) et d’autre part l’évolution de leur état de santé, sont recueillies par auto-questionnaires tous les 2 ans depuis 1990. Elles sont complétées par des données biologiques, obtenues sur 25.000 volontaires, à partir d’un prélèvement sanguin stocké à des fins de dosages ultérieurs (études castémoins dans la cohorte).

Les partenaires
La cohorte E3N est menée par une équipe Inserm. Depuis 1990, la MGEN, la Ligue nationale contre le Cancer et l’Institut Gustave Roussy apportent leur soutien à l’enquête E3N. La présente étude a fait l’objet d’un appel d’offre de l’ARC.

Notes :
(1) Engel P.*, Fagherazzi G.*, Boutten A., Dupré T., Mesrine S., Boutron-Ruault M.C., Clavel-Chapelon F. (*equally contributed). Serum 25(OH) vitamin D and risk of breast cancer: a nested case-control study from the French E3N cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers & Prev, 08 septembre 2010.
(2) Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 2006;84:18-28.

L’Institut de cancérologie Gustave Roussy, premier centre de lutte contre le cancer en Europe est un établissement privé participant au service public hospitalier et habilité à recevoir des dons et legs. Il constitue un pôle d’expertise global contre le cancer entièrement dédié aux patients. Il réunit sur un même site près de 2300 professionnels dont les missions sont le soin, la recherche et l’enseignement. L’IGR en chiffres : 385 lits et places d’hôpital de jour, 207 médecins statutaires, 887 soignants, 151.000 consultations et 43.000 patients suivis par an, 14 unités de recherche, 300 chercheurs, 2.800 étudiants, chercheurs et médecins formés par an. Site Internet : www.igr.fr

Un moteur cellulaire essentiel au fonctionnement des cellules nerveuses : conséquences pour la compréhension de la maladie de Huntington

Posted on by Priscille Rivière

La maladie de Huntington se caractérise par l’atrophie d’une zone spécifique du cerveau : le striatum. Cette atrophie pourrait être liée au mauvais fonctionnement de la dynéine, une protéine essentielle au transport des molécules dans les neurones. C’est ce que concluent des recherches menées par une équipe internationale de 23 chercheurs coordonnés par Luc Dupuis de l’unité Inserm 692 de Strasbourg et Albert Ludolph de l’Université d’Ulm (Allemagne). Leurs résultats sont publiés en ligne dans la revue Human Molecular Genetics.

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative héréditaire qui touche 6000 personnes en France. Elle est due à la mutation d’un gène codant pour la synthèse d’une protéine : la huntingtine. Au niveau anatomique, elle se manifeste par des lésions dans un centre d’intégration du cerveau : le striatum. Apparaissant autour de 45 ans, les malades voient progressivement le déclin de leurs aptitudes physiques et mentales jusqu’à la démence et la mort. Aucun traitement n’existe en effet à ce jour.
Troubles moteurs et comportementaux chez des souris mutées

Depuis 2003, des chercheurs de l’Inserm à Strasbourg travaillent sur une lignée de souris mutées présentant des problèmes musculaires mais aussi des troubles comportementaux tels qu’une hyperactivité. Grâce à des IRM et des observations cellulaires, ils ont mis en évidence des lésions dans le striatum de ces souris mutées.  »Nos souris n’ont cependant pas la maladie de Huntington, car elles n’ont pas de mutation sur la huntingtine et vivent tout à fait normalement » précise Luc Dupuis.

Rôle clé de la dynéine dans le fonctionnement des neurones du striatum

Ces souris portent une mutation sur gène codant pour un  »moteur » moléculaire : la dynéine. Elle est la seule protéine permettant le transport des cargos (vésicules, protéines, organites) de l’extrémité des axones et des dendrites vers le corps cellulaire.  »On soupçonnait la dynéine d’intervenir dans la dégénérescence des cellules striatales, mais, grâce à ce travail, nous avons apporté la preuve directe de ce lien » explique Luc Dupuis.

La maladie de Huntington pourrait ainsi être liée à un mauvais fonctionnement de la dynéine. C’est une hypothèse importante lorsque l’on sait que la dynéine ne se déplace à  »pleine vitesse » que si elle est associée à d’autres protéines, notamment à la huntingtine.  »La dynéine transporte de multiples cargos. Notre travail consiste maintenant à déterminer quel(s) cargo(s) transportés sont essentiels au fonctionnement du striatum. Mais d’autres pistes pour mieux comprendre la maladie de Huntington ne sont pas à négliger » souligne Luc Dupuis.06

Le resveratrol : un polyphénol aux propriétés bénéfiques

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Inserm dirigés par Norbert Latruffe (Unité Inserm 866 « lipide, nutrition, cancer ») à Dijon en collaboration avec des chercheurs américains, ont étudié les propriétés anti-inflammatoire et anticancéreuse du resvératrol. Dans un article publié dans le numéro de septembre de la revue Carcinogenesis, ces chercheurs sont les premiers à découvrir une nouvelle voie de signalisation montrant que ce phytophénol alimentaire bien connu et notamment présent dans le vin rouge module l’expression de micro ARN impliqués dans la réponse inflammatoire et dans la naissance des cancers.

Le resvératrol est un polyphénol synthétisé da façon importante dans les grains de raisins et retrouvé dans le vin rouge. Sa présence dans le fruit provient d’une réaction de la vigne contre une infection commune due au champignon Botrytis cinerea. Des études épidémiologiques et expérimentales ont montré que le resvératrol agissait sur l’organisme comme un agent préventif des maladies cardiovasculaires ainsi que de certains cancers. C’est l’une des molécules phares de ce que l’on a appelé le « french paradox ». Toutefois les mécanismes qui expliqueraient ces propriétés particulières ne sont pas encore élucidés.
Inflammation et cancer : quels liens ?

La prolifération anarchique des cellules est le phénomène à l’origine des cancers. Sans que l’on sache encore exactement pourquoi et comment le cycle de division de certaines cellules s’emballe, les rendant immortelles. Des études épidémiologiques suggèrent que dans 25 % des cas de cancers, cette prolifération anarchique est liée à des processus inflammatoires connexes.

Certains de ces processus sont liés aux micro-ARN, ces séquences non codantes de l’ARN (c’est-à-dire qu’elles ne produisent pas de protéine) mais dont le rôle n’est pas moins important. Selon plusieurs études, la présence de l’un d’entre eux (miR-155), en grande quantité dans le sang est directement impliquée dans la réponse inflammatoire et serait liée à la formation de certains cancers comme les leucémies, les cancers du sein ou du poumon.
Des réactions en chaine

Les chercheurs de l’Inserm ont montré dans cette étude que le resvératrol jouait un rôle important au niveau de l’inflammation en modulant l’expression de deux micro ARN : miR-663 et miR-155 – cité plus haut – dans une lignée cellulaire de monocytes humains. Cette régulation entraine une série de réactions en chaine qui aboutit au contrôle de l’expression de gènes inflammatoires impliqués dans la production de prostaglandines ou les réponses inflammatoires aux LPS (Lipopolysaccharide bactérien).

D’autres travaux menés par la même équipe et publiés dans la revue Biochemical Pharmacology sur des cellules tumorales d’origine colorectales humaines suggèrent également l’implication du resvératrol dans la modulation de micro ARN codant pour le TGF beta, un agent oncogénique bien connu.

« Nous continuons l’analyse des liens entre le resvératrol et d’autres micro ARN » précise Norbert Latruffe, professeur de biochimie à l’université de Bourgogne. « Grâce à cela, notre étude pourrait conduire à démontrer l’intérêt de l’emploi du resvératrol comme agent anti-inflammatoire.

Si, par ailleurs, l’effet du resvératrol sur le TGF béta se confirme, on pourrait imaginer le tester en clinique comme adjuvant de traitement anti-cancéreux, mais la route est encore longue ». Et de rappeler que « malgré les propriétés du resvératrol, boire du vin ne permet pas de traiter les cancers ni l’inflammation. »

Un biomarqueur, pronostic de l’évolution du cancer du poumon

Posted on by Priscille Rivière

Le cancer du poumon est un cancer dont le taux de survie 5 ans après le diagnostic est très faible. La mise en place du traitement le plus adéquat est rendue difficile par le caractère très hétérogène des tumeurs et de leur pronostic, au sein d’un même stade de développement. Un groupe de chercheurs dirigé par Patricia Forgez du centre de recherche Saint-Antoine, Inserm-UPMC « Laboratoire de signalisation cellulaire et carcinogénèse » vient de mettre en évidence, en collaboration avec le service de chirurgie thoracique de l’Hôtel-Dieu à Paris (AP-HP), un nouveau biomarqueur, pronostic de l’évolution de la tumeur. Cette protéine et son récepteur, dont la présence favorise la progression de la tumeur et l’apparition de métastases, ont fait l’objet d’un dépôt de brevet Inserm/AP-HP et pourraient être détectés de manière simple en laboratoire d’analyse. Ces travaux sont publiés dans l’édition du 1er septembre de Clinical Cancer Research.

Première cause de mortalité par cancer dans les pays occidentaux, le cancer du poumon est en légère diminution chez les hommes mais augmente fortement chez les femmes (+ 4 % par an). Principale cause, le tabagisme, loin derrière l’exposition professionnelle aux carcinogènes, le tabagisme passif et les polluants issus de l’environnement.

Le cancer bronchique est silencieux et de très mauvais pronostic avec un taux de survie de 15 % à 5 ans. Seuls un tiers des cas, les moins avancés, sont éligibles à la chirurgie ; les autres cas, souvent plus avancés au moment où ils se présentent au clinicien, répondent mal aux traitements, y compris les plus récents.

Les tumeurs du poumon sont très hétérogènes, y compris dans les sous-types biologiques. En conséquence, à l’intérieur d’un même stade tumoral, le pronostic varie fortement d’un patient à l’autre en raison de facteurs génétiques et environnementaux propres à l’individu, mais également de facteurs intrinsèques à la tumeur qui lui confèrent un caractère plus ou moins agressif.

Comprendre les facteurs responsables de la progression d’une tumeur et découvrir de nouveaux marqueurs pronostics de son évolution constitue un réel enjeu pour les médecins et les patients dans la mesure où les traitements pourraient ainsi être mieux adaptés à chaque cas.

Le Dr Forgez et son groupe avaient préalablement mis en évidence que le récepteur principal d’une protéine d’origine gastro-intestinale, la neurotensine, retrouvé dans une forte proportion de tumeurs, favorisait dans certaines conditions la progression tumorale.

Les chercheurs montrent aujourd’hui dans une série de 136 patients présentant un adénocarcinome pulmonaire de stade 1, que ceux dont les tumeurs expriment le récepteur principal à la neurotensine, ont un moins bon pronostic en termes de survie à 5 ans. L’activation de ce récepteur favorise en effet fortement la croissance des tumeurs et l’émergence de métastases. A stade égal de développement tumoral, la présence ou non de ce récepteur constitue donc un biomarqueur pronostic d’une évolution plus ou moins favorable.

La procédure de détection de ce récepteur est simple et peu coûteuse ; après la confirmation de ces résultats sur une série plus importante de patients, (étude actuellement menée par le même groupe) elle pourrait être utilisée en routine dans les laboratoires d’analyse biologique pour l’identification des patients à haut risque de récidive. Il s’agit de définir pour ceux-ci une prise en charge plus adaptée en termes de stratégie thérapeutique postopératoire et de surveillance.

Deux brevets ont été déposés conjointement par l’Inserm et l’AP-HP sur ce biomarqueur ; ils permettront d’intéresser d’éventuels investisseurs des industries pharmaceutiques et des biotechnologies, tant sur le plan du développement d’un kit de détection que celui du développement des thérapies innovantes visant à diminuer l’agressivité tumorale.

« Comme pour d’autres cancers tels que le cancer du côlon, les leucémies et lymphomes, pour lesquels des marqueurs génétiques spécifiques débouchent sur des décisions thérapeutiques adaptées, les cancers du poumon commencent à être démembrés en plusieurs maladies de pronostics et de traitements différents » précise Fabien Calvo, directeur de l’Institut Cancer de l’Inserm.

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Adénocarcinome bronchique. Marquage du récepteur de la neurotensine © Inserm, U938

Les arrêts maladie pour raisons psychiatriques, marqueurs d’une plus grande mortalité prématurée?

Posted on by Priscille Rivière

Dans les pays industrialisés, les problèmes psychiatriques affectent entre 30 et 50 % des personnes au cours de leur vie et constituent l’une des causes majeures de maladies associées. Ces pathologies sont particulièrement fréquentes chez les adultes en âge de travailler et entraînent souvent des décès prématurés. L’équipe coordonnée par Maria Melchior et ses collaborateurs ont suivi 16 années durant une cohorte de quelque 20 000 personnes appelée GAZEL (constituée d’employés des entreprises GAZ de France et ELectricité de France) afin d’examiner les liens entre arrêts maladie pour raisons psychiatriques et mortalité. Les résultats de leur enquête montrent qu’il existe un lien entre absences pour raisons psychiatriques et risques de mortalité prématurée, en particulier par suicides. Le détail de ces travaux est publié dans l’édition publiée en ligne de la revue American Journal of Epidemiology.

La cohorte GAZEL a démarré en 1989, parmi plus de 20 000 employés des entreprises Electricité de France-Gaz de France (15011 hommes, 5614 femmes), d’âge compris entre 35 et 50 ans. Chaque année, les chercheurs de l’Inserm recueillent les données concernant la santé de ces personnes, par l’intermédiaire d’un questionnaire adressé à chaque participant, qui précise l’état de santé et détaille différents facteurs tels que le style de vie, l’environnement familial et social, les expositions professionnelles notamment.

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Les chercheurs ont choisi de s’intéresser au devenir des personnes ayant été arrêtées pour raisons psychiatriques, plus de 7 jours consécutifs entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 1992. Les arrêts pour raisons psychiatriques pouvaient recouvrir différentes pathologies : principalement la dépression (59 %), d’autres types de névrose, les troubles anxieux et psychosomatiques (36 %) et les problèmes dus à l’alcool (5 %) Pour la première fois dans une étude aussi large, trois causes de mortalité, particulièrement fréquentes au sein de la population, ont ensuite pu être suivies par les chercheurs : décès par cancers, par maladies cardiovasculaires, par causes externes (dont suicides) entre le 1er janvier 1993 et le 31 décembre 2008.

En 3 ans (du 1er janvier 1990 au 31 décembre 1992) 6,5 % des personnes incluses dans l’étude ont été absentes du travail au moins une fois plus de 7 jours pour raisons psychiatriques.

Les personnes ayant été absentes pour raisons psychiatriques ont une mortalité plus importante que celles qui n’ont pas eu d’arrêt maladie : ainsi les chercheurs observent 6 fois plus de suicides, 60 % de décès par cancer du fumeur (œsophage, bouche, pancréas, voies urinaires, poumons) supplémentaires et 80 % de décès par maladies cardiovasculaires supplémentaires.

L’association entre arrêt maladie pour raison psychiatrique et décès par cancer pourrait être le reflet d’un mauvais diagnostic de départ des premiers symptômes du cancer, tels que la fatigue, la perte de poids, interprétés comme symptômes psychiatriques, mais aussi d’une forte consommation de tabac chez les personnes atteintes de troubles psychiatriques.

Mais, une fois pris en compte (ajustés) les facteurs de risque de mort prématurée tels que l’âge, le sexe, le statut marital, la profession et catégorie sociale, le niveau de consommation d’alcool et de tabac, et les arrêts maladie dus à d’autres causes médicales, l’association ne reste statistiquement significative que pour les décès par suicide (risque de suicide multiplié par 5).

« Nous ne pouvons conclure que l’arrêt de maladie pour raisons psychiatriques est la cause du décès par suicide, met en garde Maria Melchior, chargée de recherche à l’Inserm, coordonnatrice de cette étude. En revanche, ces données montrent que l’arrêt maladie peut être un marqueur important et fiable de l’état de santé des personnes ».

Pour la chercheuse, les arrêts maladie enregistrés dans les bases de données médico-administratives pourraient permettre de suivre l’état de santé de personnes en activité professionnelle. D’autre part, cet indicateur pourrait être utile à la mise en place des interventions visant à réduire la mortalité prématurée.

En conclusion, les auteurs insistent sur l’intérêt de proposer un suivi de santé particulier aux personnes arrêtées fréquemment pour raisons psychiatriques, ce qui pourrait permettre une prise en charge spécifique du risque de suicide.4

Certaines allergies médicamenteuses sont des réactions à des virus « dormants »

Posted on by Priscille Rivière

Philippe Musette et ses collaborateurs (Unité Inserm 905 « Physiopathologie et biothérapies des maladies inflammatoires et autoimmunes », Rouen) viennent de montrer que les réactions allergiques d’origine médicamenteuse (liées à la consommation de médicaments) sont en fait provoquées par des réactions immunitaires contre des virus. En clair, chez certains individus sensibles, la médication entraîne la réactivation du virus EBV (Epstein Barr Virus), un virus de la famille Herpes, en temps normal à l’état dit « dormant ». Le virus se multiplie et provoque une réponse immunitaire ce qui entraine des éruptions cutanées et désordres viscéraux. Le détail des résultats obtenus, fondés sur le suivi de 40 patients, est publié dans la revue Science Translational Medicine.

Les chercheurs ont suivi 40 patients qui présentaient un DRESS (pour Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms c’est-à-dire une réaction au médicament entraînant augmentation de la concentration en lymphocytes éosinophiles et symptômes allergiques cutanés et viscéraux – hépatique, pulmonaire et rénal) en réponse à différents médicaments appartenant principalement à la famille des antibiotiques et des antiépileptiques. Philippe Musette et son équipe ont analysé la réplication virale (la multiplication du virus) chez ces 40 personnes : chez une grande majorité d’entre elles (76%), les chercheurs ont observé la multiplication du nombre d’EBV dans le sang.

Les observations effectuées au niveau des cellules de l’immunité de ces patients (lymphocytes TCD8+ en particulier) montrent que la majeure partie de la réponse immunitaire des patients est dirigée contre les particules virales. L’organisme ne réagit donc pas contre le médicament, jusqu’alors jugé responsable du déclenchement des symptômes d’allergie, mais il lutte contre l’invasion, et la réactivation virale induite par le médicament.

Les médicaments testés pourraient donc déclencher l’activation des virus Epstein Barr dormants des patients, par un mécanisme non encore élucidé mais en cours d’investigation, estiment Philippe Musette et son équipe.

Les chercheurs montrent par ailleurs que les 3 médicaments testés entraînent ce processus chez les patients « DRESS » mais pas chez les personnes-témoins. Ceci suppose donc aussi qu’il existe des déterminants encore à définir de cette plus ou moins grande vulnérabilité à la réaction allergique médicamenteuse.

Ces résultats pourraient remettre en question le point de vue généralement admis concernant les mécanismes de l’allergie médicamenteuse. Le traitement des manifestations cutanées notamment pourrait évoluer en proposant, en plus de l’arrêt du médicament en cause, une thérapie antivirale.

Pour les auteurs, il s’agit probablement d’une des premières études démontrant le rôle d’EBV (Epstein Barr virus) dans la réaction allergique médicamenteuse.

La levure pour mieux comprendre l’infertilité masculine

Posted on by Priscille Rivière

L’homme et la levure ont un point commun : ils utilisent le même processus moléculaire pour assurer l’intégrité de leur patrimoine génétique pendant la reproduction. C’est ce que viennent de découvrir des chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Joseph Fourier à Grenoble. Les scientifiques vont donc étudier la levure pour comprendre les nombreux cas d’infertilité masculine liés au mauvais déroulement de ce processus lors de la spermatogenèse.

Spermatozoons, floating to ovule

© Fotolia

Les 50 dernières années, la fertilité masculine n’a fait que baisser. Les hommes auraient perdu la moitié de leurs spermatozoïdes en un demi-siècle, sans doute à cause des polluants. Mais la fragilité des spermatozoïdes restants est aussi responsable de cette situation. Si l’ADN qu’ils portent est endommagé, cela empêche le développement d’un embryon sain.

Lors de leur « voyage » vers l’ovule dans le corps féminin, les spermatozoïdes subissent des changements de température et autres agressions chimiques. Pour résister à ces conditions, l’ADN est compacté au cours de la spermatogenèse : il perd environ 90% en volume. Au niveau moléculaire, cela se traduit par la perte des histones, les molécules autour desquelles l’ADN est enroulé, au profit de plus petites, les protamines. Des défauts dans le processus de compactage sont responsables de nombreux cas d’infertilité masculine. Ils ont été mis en évidence notamment par la présence des histones qui restent dans l’ADN des spermatozoïdes.

L’équipe de Saadi Khochbin, directeur de recherche CNRS à l’Institut Albert Bonniot (Inserm/Université Joseph Fourrier à Grenoble) (1) a comparé les étapes moléculaires du compactage chez la souris à celles qui se produisent lors de la sporulation (la dissémination de spores) chez la levure, un champignon unicellulaire. La sporulation répond à un besoin de protection du patrimoine génétique contre les agressions de l’environnement. D’un point de vue fonctionnel, il est comparable au compactage lors de la spermatogenèse. Ce que les chercheurs ont découvert, c’est qu’il l’est aussi d’un point de vue moléculaire. Avant leur remplacement par les protamines, les histones ont déjà subi une altération chimique appelée hyperacétylation. C’est elle qui lance le signal du compactage. Les chercheurs ont mis en évidence l’existence de cette hyperacétylation chez la levure et d’un facteur moléculaire similaire chez la levure et chez l’homme, qui agit sur les histones acétylées.

Cette étude suggère que la spermatogenèse aurait évolué à partir du processus plus simple de la sporulation, tout en conservant les mêmes principes moléculaires. Mais plus important encore : la sporulation chez la levure, un système simple à étudier, va pouvoir servir de modèle pour comprendre la spermatogenèse et étudier les pathologies humaines affectant la fertilité masculine.

(1) en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie

Troubles digestifs : un espoir thérapeutique pour les enfants prématurés

Posted on by Priscille Rivière

Les enfants prématurés présentent souvent des troubles digestifs en raison de l’immaturité de leur système digestif, en particulier l’intestin. En étudiant la maturation du système nerveux entérique, acteur clé dans le contrôle des fonctions intestinales, Michel Neunlist, et son équipe de l’unité Inserm 913 « Neuropathies du système nerveux entérique et pathologies digestives : implication des cellules gliales entériques » de l’Institut des Maladies de l’Appareil Digestif de Nantes, ont mis au jour une importante cible thérapeutique : les neurones cholinergiques, qui libèrent l’acétylcholine. Leurs travaux paraissent dans l’édition d’août de l’American Journal of Physiology.

Jusqu’au terme de la grossesse, et dans les mois qui suivent la naissance, différents organes chez l’enfant poursuivent leur maturation et leur développement. C’est le cas de l’intestin dont la motricité et l’activité de la barrière intestinale (perméabilité, immunité, …) ne deviennent totalement fonctionnelles qu’au cours de la période postnatale, moment clé de la vie. Pendant les premiers mois, les enfants nés prématurément ont un intestin très immature et présentent des troubles fonctionnels digestifs, tels que des ralentissements du transit et des ballonnements. En conséquence, leur alimentation est difficile et ils sont, ainsi, enclins à développer des pathologies plus graves. Une meilleure compréhension des mécanismes de maturation du système digestif est indispensable pour tenter de guérir les troubles rencontrés chez ces enfants.

Le système nerveux entérique : un élément clé dans le contrôle des fonctions intestinales

Dans cette étude, Michel Neunlist et son équipe ont concentré leurs recherches sur un des éléments phares du contrôle des fonctions intestinales : le système nerveux entérique (SNE). Le SNE, dont la réelle implication et le développement dans la période post natale restent peu connus, est constitué du plexus muqueux et du plexus myentérique. Ce dernier contrôle plus particulièrement la motricité intestinale en libérant des neuromédiateurs (acétylcholine, monoxyde d’azote…). On parle du phénomène de transmission neuromusculaire. Ces substances chimiques délivrées par les neurones vont induire une activité coordonnée du muscle intestinal, conduisant à la propagation du bol alimentaire.

Les chercheurs ont mené leurs travaux sur le côlon du raton nouveau-né, très bon modèle immature dans l’étude des dysfonctionnements gastrointestinaux chez les enfants prématurés. Lors de la période postnatale, ils ont observé des changements dans la morphologie des neurones du plexus myentérique et, plus particulièrement, une augmentation de la proportion de neurones cholinergiques, synthétisant et libérant l’acétylcholine. Cette évolution du nombre de ces neurones est associée au développement de la transmission neuromusculaire et à la mise en place d’une activité motrice du côlon, in vivo et ex vivo.

« Notre étude a permis d’identifier les circuits cholinergiques du système nerveux entérique, comme un nouvel élément clef nécessaire à la mise en place de la motricité intestinale post-natale. Cette population neuronale apparaît comme une nouvelle cible thérapeutique dans la prise en charge des troubles de la motricité intestinale chez le nouveau-né », précise Michel Neunlist.

Ce laboratoire avait récemment démontré que le butyrate, produit par la fermentation bactérienne de fibres alimentaires, accélérait le transit chez l’adulte en augmentant la proportion de neurones cholinergiques. Ces travaux fondent donc les bases de l’utilisation d’approches thérapeutiques utilisant des facteurs nutritionnels ou leurs dérivés tels que le butyrate.

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Au cours des premières semaines de vie du raton, l’évolution de la densité des neurones du plexus myentérique (vert) et l’augmentation de la proportion de neurones cholinergiques (rouge) sont corrélées au développement d’une activité motrice dans le colon.  © Unité Inserm 913

Deux éléments clés pour éviter la démence après 65 ans

Posted on by Priscille Rivière

L’élimination du diabète et de la dépression ainsi que l’amélioration des capacités intellectuelles et l’augmentation de la consommation de fruits et légumes sont des mesures susceptibles d’avoir le plus d’impact sur la réduction de l’incidence des démences (nombre de nouveaux cas) dans les années à venir, concluent Karen Ritchie et son équipe (Directrice Unité Inserm 888 « Pathologies du système nerveux : recherche épidémiologique et clinique », Montpellier) dans un article publié cette semaine sur bmj.com, le site de la revue British Medical Journal. Ces résultats suggèrent des priorités pour les interventions futures en santé publique.

Bien que la cause de la démence reste encore jusqu’alors inconnue, plusieurs facteurs de risque modifiables ont déjà été identifiés, notamment les facteurs de risques cardiovasculaires (pathologies cardiaques, accident vasculaire cérébral, hypertension, obésité, diabète, taux de cholestérol élevé), les antécédents de dépression, le régime alimentaire, la consommation d’alcool et le niveau d’éducation.

Fort de ces données, une équipe de chercheurs basée en France et en Grande-Bretagne a estimé lesquels de ces facteurs pouvaient le plus fortement réduire le poids de la démence, si aucun nouveau traitement n’était disponible.
Ils ont suivi 1 433 personnes en bonne santé, âgées de plus de 65 ans, recrutées entre 1999 et 2001 et habitant dans le Sud de la France (agglomération montpelliéraine). Les participants étaient soumis à des tests cognitifs au début de l’étude, puis 2, 4 et 7 ans plus tard. Un test de lecture (Neale score) a aussi été utilisé en tant qu’indicateur des capacités intellectuelles sur la vie entière.

Les antécédents médicaux, la taille, le poids, les revenus mensuels, le niveau d’éducation, la consommation d’alcool et de tabac ont également été relevés. Le risque génétique individuel de démence a été mesuré.

L’analyse de ces différentes données recueillies par l’équipe de Karen Ritchie montre que la suppression de la dépression et du diabète et une augmentation de la consommation de fruits et légumes conduiraient à une réduction globale de 21% des nouveaux cas de démences ou de déficits cognitifs modérés; la dépression ayant la plus forte contribution (10%)

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Cependant, concernant la dépression, les chercheurs soulignent que la nature causale de la relation dépression-démence reste incertaine.
L’amélioration des capacités intellectuelles conduirait à une réduction de 18% du nombre de nouveaux cas, parmi la population générale, sur 7 ans.

Pour autant, estiment les chercheurs, « éliminer le principal facteur de risque génétique connu en population générale – allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine E – ne réduirait seulement que de 7% le nombre de nouveaux cas ».

A la lumière de ces résultats, Karen Ritchie et ses collaborateurs suggèrent que les programmes de santé publique devraient inciter aux activités intellectuelles à tout âge, quelles que soient les aptitudes de chacun, au traitement rapide des symptômes dépressifs et à la détection précoce de l’intolérance au glucose et de la résistance à l’insuline, premiers signes du développement du diabète.

« Bien que ces résultats fournissent uniquement une estimation sommaire de l’impact sur l’incidence des démences, ils permettent de définir des priorités en termes de santé publique dans le domaine de la prévention », concluent les auteurs.

De plus amples études, incluant en particulier des adultes plus jeunes, sont désormais nécessaires pour tester l’impact de mesures d’intervention issues de ces résultats.

Cancer de la peau : une molécule impliquée dans le développement des métastases

Posted on by Priscille Rivière

Face à l’accroissement constant du nombre de cancer de la peau, de nombreuses campagnes de prévention mettent l’accent sur les dangers du soleil et les moyens de s’en prémunir. Le mélanome cutané représente environ 4 % des cancers de la peau mais il est responsable de 80 % des décès liés à un cancer dermatologique notamment à cause de sa propension à évoluer rapidement vers des stades métastatiques. Des chercheurs de l’Inserm dirigés par Alain Mauviel à l’Institut Curie viennent de découvrir un mécanisme moléculaire impliqué dans la capacité de dissémination des métastases du mélanome cutané. Ces travaux sont publiés dans le numéro d’août de The Journal of the National Cancer Institute.

En 2010, plus de 8 255 nouveaux cas de mélanome ont été diagnostiqués en France dont 53% chez les femmes et 47% chez les hommes selon l’Institut de Veille Sanitaire. L’exposition aux rayons ultraviolets est la principale cause de cancer de la peau. A chaque exposition, l’action des rayons altère les cellules de la peau. Celles-ci disposent de mécanismes d’adaptation qui leur permettent de réparer les dommages qu’elles subissent. Mais cette capacité naturelle de réparation n’est pas inépuisable : en cas d’expositions brutales et répétées, la peau ne parvient plus à se défendre contre les dégâts causés. Des altérations dans l’ADN ainsi que des modifications du microenvironnement cellulaire (dérégulations épigénétiques) peuvent se produire et entraîner la transformation cancéreuse des cellules(1).

Au plan moléculaire, les mélanomes sont caractérisés par la perte d’expression de gènes régulateurs du cycle cellulaire, et par l’activation constitutive de voies de signalisation diverses. La compréhension du rôle de ces signaux au cours de l’initiation et la progression du mélanome est indispensable à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces.

Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm à l’Institut Curie se sont intéressés au rôle du facteur de transcription GLI2 au cours de la progression du mélanome. Ils démontrent que son expression est variable d’une lignée cellulaire à l’autre et hétérogène au sein d’une même tumeur. Grâce à des analyses fonctionnelles, les chercheurs démontrent que GLI2 est directement impliqué dans la perte d’expression de molécules d’adhésion intercellulaires, ce qui favorise le potentiel invasif des cellules de mélanome et participe à leur capacité à former des métastases. Dans les lésions humaines, l’expression de GLI2 est augmentée dans les tumeurs les plus agressives et dans les métastases. GLI2 pourrait donc être un facteur de progression du mélanome.

En 2007, GLI2 avait été identifié par l’équipe d’Alain Mauviel comme un gène-cible direct du TGF-ß, un facteur de croissance qui favorise le développement métastatique de nombreux cancers dont le mélanome. L’utilisation de GLI2 comme marqueur de progression de la maladie à visée pronostique ou thérapeutique est en cours de validation, de même que l’utilisation de cette protéine comme cible thérapeutique spécifique.

(1) Source : www.inca.fr

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