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Étiquette : Communiqué

Alzheimer : identification d’agrégats de protéines cibles potentielles pour soigner la maladie

Posted on by Lea Roy

Agrégation de la protéine Tau dans la maladie d’Alzheimer. ©Inserm/U837, 2008

 

La propagation des agrégats de la protéine Tau dans le cerveau contribue à la progression de la maladie d’Alzheimer. Des chercheurs du Laboratoire des maladies neurodégénératives : mécanismes, thérapies, imagerie (CNRS/CEA/Université Paris-Sud, MIRCen), en collaboration avec l’Ecole normale supérieure, Sorbonne Université et l’Inserm, viennent d’identifier les cibles de ces agrégats. Publiés dans EMBO Journal le 10 janvier 2019, ces travaux permettront la conception d’outils capables de bloquer ces éléments clés dans la propagation des agrégats et de contrecarrer ainsi leur effet pathologique.

L’agrégation des protéines alpha-synucléine, pour la maladie de Parkinson, et Tau, pour la maladie d’Alzheimer, est intimement liée à la progression de ces pathologies neurodégénératives. Ces agrégats se propagent d’une cellule neuronale à l’autre en se liant aux cellules. Ils se multiplient[1] pendant cette propagation. Il a été montré que la propagation et l’amplification de ces agrégats protéiques sont délétères et contribuent à l’évolution de ces maladies.

La compréhension de la formation de ces agrégats, de leur propagation et de leur multiplication dans les cellules du système nerveux central présente un potentiel thérapeutique : elle permettrait de cibler ces processus et d’agir sur leurs conséquences.

Propagation des protéines

L’étape clé dans la propagation d’agrégats pathogéniques est la fixation d’agrégats provenant de cellules neuronales affectées aux membranes de cellules indemnes. Après avoir identifié les cibles des agrégats pathogéniques de la protéine alpha-synucléine (Shrivastava et al, 2015 EMBO J), l’équipe du Laboratoire des maladies neurodégénératives (CNRS/CEA/Université Paris-Sud, MIRCen, Fontenay-aux-Roses), en collaboration avec l’Ecole normale supérieure, Sorbonne Université et l’Inserm, vient d’identifier les cibles des agrégats de la protéine Tau. Il s’agit de la pompe sodium/potassium et des récepteurs du glutamate, deux protéines essentielles à la survie des neurones. L’expérience a été menée sur des neurones de souris en culture.

Modification des membranes neuronales

Les chercheurs ont également mis en évidence que les agrégats pathogéniques modifient la membrane des neurones en redistribuant les protéines membranaires. L’intégrité membranaire — et plus particulièrement celle des synapses, nœud de communication essentiel entre neurones — est affectée. Ces modifications sont délétères pour les neurones car elles entraînent une communication anormale entre eux ainsi que leur dégénérescence.

Ces travaux expliquent ainsi le dysfonctionnement précoce des synapses et la dégradation de communication normale observés dans les réseaux neuronaux au cours de l’évolution de la maladie.

Vers de nouvelles thérapies

Ils ouvrent aussi la voie à la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques fondées sur la protection de l’intégrité synaptique, la restauration de l’activité des récepteurs membranaires de la protéine Tau et l’utilisation de leurres pour empêcher l’interaction délétère entre agrégats pathogènes de la protéine Tau et leurs cibles membranaires. Ces approches thérapeutiques pourront être menées à l’aide de neurones humains puisque les chercheurs du laboratoire viennent de développer ce type de cultures en collaboration avec le laboratoire I-Stem (Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies oncogéniques, AFM-Téléthon/Inserm/Université Evry-Val d’Essonne) et Sorbonne Université. Cette dernière étude est également publiée le 10 janvier 2019, dans Stem Cell Reports[2].

[1] Ils s’amplifient en recrutant les protéines endogènes alpha-synucléine et Tau des cellules affectées pendant cette propagation

[2] Propagation of α-Synuclein strains within human reconstructed neuronal network. Simona Gribaudo, Philippe Tixador, Luc Bousset, Alexis Fenyi, Patricia Lino, Ronald Melki, Jean-Michel Peyrin, Anselme Louis Perrier, Stem Cell Reports, le 10 janvier 2019.

A propos du Laboratoire des maladies neurodégénératives : mécanismes, thérapies, imagerie (LMN), unité de recherche associant le CEA, le CNRS et l’Université Paris-Sud.

Le laboratoire rassemble près de 60 scientifiques dont les thèmes de recherche en neurosciences couvrent les mécanismes de dégénérescences, les modèles animaux, l’imagerie cérébrale, et l’étude de stratégies thérapeutiques géniques, cellulaires et médicamenteuses pour les maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington.

Le LMN est situé au sein de MIRCen (Molecular Imaging Research Center) une installation de recherche préclinique développée par le CEA et l’Inserm. MIRCen est un des départements de l’institut de biologie François Jacob du CEA, sur le site de Fontenay-aux-Roses du CEA Paris-Saclay.

Découverte de nouveaux mécanismes à l’origine de la migraine

Posted on by Lea Roy

©Photo by Anh Nguyen on Unsplash

Des chercheurs du CNRS, d’Université Côte d’Azur et de l’Inserm ont mis en évidence un nouveau mécanisme lié à l’apparition de la migraine. En effet, une mutation génétique induit le dysfonctionnement d’une protéine normalement capable d’inhiber une activité électrique provoquant des crises migraineuses. Leurs résultats, publiés dans la revue Neuron le 17 décembre, ouvrent la piste pour l’élaboration d’antimigraineux.

Alors que 15% de la population adulte dans le monde est touchée par la migraine, aucun traitement curatif efficace sur le long terme n’a pour le moment été mis sur le marché. Les crises migraineuses sont liées, entre autres, à l’hyperexcitabilité électrique des neurones sensoriels. Leur activité électrique est contrôlée par des protéines génératrices de courant appelées canaux ioniques, et notamment par le canal TRESK qui a une fonction inhibitrice sur l’activité électrique. Or, les chercheurs ont montré qu’une mutation du gène codant pour cette protéine entraine sa scission en deux protéines dysfonctionnelles : l’une est inactive et l’autre, en ciblant d’autres canaux ioniques (K2P2.1) stimule fortement l’activité électrique des neurones, provoquant des crises migraineuses.

Si les chercheurs avaient déjà mis en évidence le caractère héréditaire des migraines, ils n’en connaissaient pas le mécanisme. En démontrant que la scission de TRESK induit l’hyperexcitabilité des neurones sensoriels et le déclenchement de la migraine, ces travaux, menés à l’Institut de biologie Valrose (CNRS/Inserm/Université Côte d’Azur), constituent une nouvelle piste de recherche pour l’élaboration d’antimigraineux. Ils font l’objet d’un brevet1 : l’idée est de cibler les canaux K2P2.1 afin de réduire l’activité électrique des neurones, prévenant ainsi le déclenchement de migraines.

De plus, les chercheurs proposent que ce mécanisme inédit, provoquant la formation de deux protéines au lieu d’une seule, soit maintenant considéré pour étudier d’autres maladies liées à des mutations génétiques ainsi que pour leur diagnostic.

 

1 Brevet PCT/EP2018/067581 “Methods and compositions for treating migraine”

Myopathie : un gain de force musculaire chez la souris

Posted on by Priscille Rivière

Dans la myopathie de Duchenne, les fibres musculaires sont fragilisées et enclenchent des cycles permanents de régénération, un processus soutenu par les cellules souches musculaires. Sur cette photo, lesmyofibres en rouge sont en cours de régénération et sont indicatrices des lésions multiples présentes dans tout le muscle des patients. Le pourtour des myofibres est marqué en vert. Crédit image : Mélanie Magnan/Bénédicte Chazaud/Inserm

Des souris atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne récupèrent plus de 20% de force musculaire grâce à la metformine. Ce résultat visant à stopper le processus de remplacement progressif des fibres musculaires par du tissu fibreux caractéristique de cette maladie a été obtenu grâce aux travaux de l’équipe de Bénédicte Chazaud, chercheuse Inserm au sein de l’Unité 1217 de l’Institut NeuroMyoGène (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1). Ces travaux sont publiés dans la revue Cell Reports.

Les myopathies dégénératives comme la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) sont incurables. Elles sont caractérisées par des lésions répétées des fibres du muscle qui déclenchent des cycles de régénération permanents, associés à une inflammation chronique. Ceci conduit sur le long terme à la perte des fibres musculaires, qui sont progressivement remplacées par de la fibrose, c’est-à-dire une augmentation anormale de tissu non fonctionnel (fibres de collagène). Les mécanismes de fibrogenèse sont mal connus dans ce contexte.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs montrent que la fibrose est associée à la présence de cellules immunitaires spécifiques (macrophages pro-inflammatoires) dans le muscle de patients et de souris atteints de myopathie de Duchenne.

Ces macrophages surexpriment une protéine qui est nécessaire à la sécrétion d’un facteur de croissance (TGFβ) principal responsable de la fibrose. Une fois libéré et activé dans l’environnement cellulaire, Le TGFβ stimule la production de collagène par les fibroblastes. Cette création excessive de tissu fibreux peut être endiguée par l’activation d’un régulateur présent dans les macrophages, l’AMP kinase (AMPK), qui diminue leur état pro-inflammatoire. L’activation de l’AMPK, en diminuant l’expression de la protéine nécessaire à la sécrétion du TGFβ, limite donc la fibrose.

Les souris traitées pendant trois semaines par un activateur pharmacologique de l’AMPK, la Metformine, voient la qualité de leurs muscles s’améliorer, y compris fonctionnellement avec un gain de force musculaire. Dans ces conditions, la destruction des fibres musculaires et la création de tissu fibreux diminuent (respectivement -56% et -23%) et surtout la régénération de fibres musculaires augmente (+38%). Chez ces animaux la force mesurée au niveau des muscles entourant le tibia après le traitement augmente de plus de 20%.

Le processus inflammatoire dans le muscle semble identique chez la souris et l’homme or la Metformine est un médicament déjà utilisé chez l’homme. Ces travaux montrent que des approches pharmacologiques ciblant l’inflammation et la fibrose pourraient être envisagées pour améliorer l’état du muscle dans le contexte des myopathies dégénératives, notamment dans le cadre de thérapies cellulaires ou géniques afin d’en augmenter l’efficacité. « Cependant, rappellent les chercheurs, il faut rester précautionneux, il n’est pas question de traiter la myopathie de Duchenne avec la Metformine, mais peut-être, dans un premier temps de diminuer l’état inflammatoire des patients ».

Les chercheurs s’attachent maintenant à disséquer la grande hétérogénéité des populations de macrophages dans cette pathologie, afin d’identifier les « mauvaises » sous-populations pro-fibrosantes des « bonnes » sous-populations réparatrices, aidant à la régénération musculaire.

Un nouvel anticorps « 2 en 1 » efficace contre le cancer

Posted on by Priscille Rivière

Illustration: Flore Avram/Inserm


Monalizumab ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des cancers par immunothérapie. Une équipe  internationale de chercheurs dirigée par Eric Vivier  et associant l’Inserm, le CNRS et Aix Marseille Université (au sein du Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy), les sociétés Innate Pharma et MedImmune, en collaboration avec l’Assistance publique des Hôpitaux de Marseille, l’Institut Curie, le centre Léon Bérard, Abramson Cancer Center révèle le potentiel de ce nouvel anticorps médicamenteux (de la famille des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire) qui, non seulement restaure l’activité anti-cancéreuse des deux principaux lymphocytes tueurs de tumeurs mais augmente aussi l’efficacité de traitements déjà existants. Chez la souris comme chez l’Homme, cet anticorps utilisé en combinaison avec une immunothérapie déjà existante, a permis de stopper l’évolution de la maladie et d’augmenter le taux de survie dans plusieurs types de cancers. Ces travaux sont publiés dans Cell.

L’immunothérapie a changé la donne dans plusieurs cancers de mauvais pronostic : mélanome métastatique, cancer avancé du rein, de la vessie, lymphome de Hodgkin, cancers de la tête et du cou, du poumon non à petites cellules… Ces progrès sont le fruit d’une première génération d’anticorps d’immunothérapie, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, qui sont capables de régénérer les défenses immunitaires de l’organisme pour détruire les tumeurs. Pour cela, ils agissent sur des points de contrôle stratégiques, sorte de « freins moléculaires » que les lymphocytes T expriment à leur surface en temps normal pour éviter une suractivité du système immunitaire. Dans le cas du développement d’un cancer, la tumeur détourne l’usage normal de ces freins à son avantage, déclenchant l’arrêt total du fonctionnement des lymphocytes T : le système immunitaire n’est alors plus capable de détruire les cellules cancéreuses qui prolifèrent. De manière assez schématique, en empêchant la tumeur d’agir sur ces points de contrôle, l’immunothérapie rétablit le fonctionnement naturel des lymphocytes T qui vont alors retrouver leur rôle de destructeurs de tumeur.

Si les bénéfices cliniques de ces traitements sont spectaculaires, cette 1ère génération d’immunothérapie ne fonctionne que chez 20% des patients sans que l’on sache pourquoi. Chercheurs, cliniciens et industriels travaillent désormais main dans la main pour faire en sorte de surmonter les résistances à cette première génération d’inhibiteurs de points de contrôle. La stratégie vise à mobiliser simultanément d’autres points de contrôle de la réponse immunitaire et d’autres lymphocytes tueurs mais aussi à combiner les immunothérapies, entre elles ou avec d’autres traitements standards (chimiothérapie, radiothérapie et thérapies ciblées).

Dans ce nouveau travail, les chercheurs ont démontré le potentiel prometteur d’un nouvel anticorps : le monalizumab.

L’anticorps monalizumab est capable de neutraliser directement un point de contrôle très important exprimé conjointement à la surface des cellules NK de l’immunité innée et des lymphocytes T de l’immunité adaptative : NKG2A. En bloquant ce seul point de contrôle, monalizumab restaure ainsi simultanément l’action des deux immunités.

Chez la souris, les scientifiques ont alors démontré qu’utilisé en combinaison avec une immunothérapie de 1ère génération, monalizumab améliore de manière intéressante les résultats des traitements. En effet, ce dernier potentialise l’action de l’anticorps durvalumab qui cible un mécanisme d’inhibition complémentaire de celui de NKG2A : la voie PD1/PDL1. Le taux de survie observé est ainsi augmenté : 60% de survie quand le monalizumab  est utilisé en combinaison avec durvalumab contre 40% lorsque durvalumab est utilisé seul.

Chez l’Homme, dans le cadre d’un essai clinique de phase 2, monalizumab stimule l’un des mécanismes d’action du cetuximab, le traitement de référence des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou. L’analyse des premières données de l’essai confirment les bénéfices de cette combinaison : l’évolution du cancer est stoppée chez 25 % des patients traités alors que les données d’autres essais rapportent 13 % lorsque cetuximab est utilisé seul. «En actionnant simultanément les mécanismes d’inhibition et d’activation des cellules NK nous sommes parvenus à augmenter significativement l’efficacité du meilleur standard de traitement disponible sans générer de nouveaux effets secondaires» se félicite Eric Vivier. Pour les chercheurs, il s’agit de l’identification du premier inhibiteur de points de contrôle immunitaire à large spectre qui est capable non seulement d’avoir sa propre action sur les cellules cancéreuses mais qui potentialise également l’action d’autres traitements.

Monsieur Gilles Bloch est nommé Président-directeur général de l’Inserm

Posted on by Priscille Rivière

Gilles Bloch a été nommé Président-directeur général de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale en conseil des ministres. Gilles Bloch devient le neuvième PDG de l’Inserm depuis la création de l’Institut en 1964. Il prendra ses fonctions le 2 janvier 2019.  

Polytechnicien, médecin et chercheur, spécialiste d’imagerie médicale, Gilles Bloch a notamment réalisé une partie de sa carrière au Commissariat à l’énergie atomique avant d’endosser des responsabilités importantes au sein de l’administration de la recherche notamment en prenant la direction de l’Agence nationale de la recherche au moment de sa création puis en étant nommé directeur général de la recherche et de l’innovation au ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche.

Gilles Bloch intègre le Service Hospitalier Frédéric Joliot à Orsay en 1990 pour y mener des recherches sur la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire. Après avoir effectué un post-doctorat à l’Université de Yales aux Etats-Unis, il assure à partir de 1997 différentes fonctions d’encadrement au CEA puis y est nommé Directeur adjoint de la Direction des sciences du vivant en 2001.

Il rejoint en 2002 le Ministère de la Recherche en tant que conseiller pour les sciences du vivant, la santé et la bioéthique puis en tant que directeur adjoint de cabinet. La direction de la nouvelle agence nationale pour la recherche (ANR) lui est confiée avant qu’il ne devienne en 2006 Directeur général de la recherche et de l’innovation au Ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche. En 2009, il devient Directeur des sciences du vivant au CEA.

Depuis 2015, il présidait la Communautés d’universités et établissements Université Paris-Saclay.

Plus de 6000 gènes de résistance aux antibiotiques découverts dans le microbiote intestinal

Posted on by Lea Roy

Coupe de tissu intestinal : Microscopie confocale. Sous-populations de cellules immunitaires dans l’intestin grêle révélées par imagerie spectrale à dix couleurs. ©CIML/INSERM/CNRS/Lelouard, Hugues/Mailfert, Sébastien/Fallet, Mathieu, 2017

Une étude européenne lève le voile sur la diversité des gènes de résistance aux antibiotiques présents dans les bactéries du microbiote intestinal. Des équipes des hôpitaux Beaujon et Bichat Claude-Bernard AP-HP, de l’Inra (MetaGenoPolis), de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, des universités Paris Diderot et Paris-Saclay ont développé une nouvelle méthode bioinformatique de prédiction de fonction des gènes basée sur la structure tridimensionnelle des protéines qu’ils codent. Les chercheurs, en collaboration avec d’autres équipes européennes, l’ont ensuite appliquée à un catalogue de plusieurs millions de gènes du microbiote intestinal. Grâce à cette méthode, ils ont identifié plus de 6000 gènes de résistance aux antibiotiques très différents des gènes connus. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Microbiology, illustrent la diversité des gènes de résistance des bactéries de notre microbiote intestinal. 

Afin d’établir le recensement des gènes de résistance aux antibiotiques dans le microbiote intestinal, il n’était pas possible de se baser seulement sur la similarité de séquence de l’ADN. En effet, l’ADN des bactéries intestinales est bien différent de celui des bactéries connues, ce qui n’est pas sans poser des difficultés aux outils de prédiction des fonctions des gènes basés sur la similarité avec les séquences d’ADN connues (représentées par des lettres).

Deux gènes aux fonctions identiques peuvent avoir deux séquences d’ADN très différentes alors que les structures tridimensionnelles des protéines qu’ils codent sont superposables. Partant de ce constat, les chercheurs ont développé une méthode de prédiction de fonction des gènes basée sur la similarité de structure tridimensionnelle.

Cette méthode de prédiction tout à fait originale a permis d’identifier plus de 6000 gènes qui pourraient conférer une résistance aux antibiotiques, avec une moyenne de plus de 1000 gènes de résistance par individu.

Ces prédictions dites « in silico » ont pu être vérifiées au laboratoire sur certaines classes d’antibiotiques comme les bêta-lactamines. De plus, la composition en gènes de résistance était très liée à la composition en espèces bactériennes, et les chercheurs ont ainsi pu identifier six groupes d’individus en fonction de leurs gènes de résistance. Ces 6 groupes sont appelés “résistotypes” et sont connectés aux entérotypes décrits précédemment.

Cependant, la majorité de ces gènes de résistance n’ont jamais été retrouvés ni sur des éléments génétiques mobiles, ni dans des bactéries pathogènes, soutenant que leur transfert vers ces dernières est un événement rare.

Les chercheurs ont également observé que l’exposition aux antibiotiques influait sur le contenu en gènes de résistance : une exposition courte et forte altérait la composition du microbiote intestinal et diminuait paradoxalement l’abondance des gènes de résistance. En revanche une exposition chronique était associée à une augmentation de l’abondance des gènes de résistance en parallèle ici aussi d’une altération de la composition du microbiote.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives quant au rôle des gènes de résistance du microbiote intestinal qui semblent, dans leur majorité, peu à risque d’être transférés vers des bactéries pathogènes, et qui pourraient être bénéfiques en protégeant leurs hôtes de l’impact des antibiotiques dans le microbiote intestinal puisque des bactéries non pathogènes seraient ainsi protégées.

 

En savoir plus 

Le microbiote intestinal est composé de plusieurs centaines voire milliers d’espèces de microorganismes, principalement de bactéries. Ces dernières sont naturellement sensibles aux antibiotiques et pour s’en prémunir, certaines ont développé des mécanismes de résistance – les gènes qui les codent étant désignés « gènes de résistance aux antibiotiques ». Si les gènes de résistance aux antibiotiques portés par les bactéries pathogènes – comme le staphylocoque doré – sont bien connus, ce n’est pas le cas des bactéries intestinales en raison de la difficulté à les étudier. En effet, la plupart d’entre elles ne sont pas cultivables en laboratoire et les connaissances sur leurs propriétés sont largement basées sur le séquençage de leur ADN.

Photographie de la santé périnatale en France et en Europe en 2015

Posted on by Lea Roy

©Michal Bar Haim on Unsplash

Le 26 novembre 2018 est publié le nouveau rapport Euro-Peristat, projet européen coordonné par l’Inserm, mis en place depuis 2000, et qui rassemble des statistiques de 31 pays sur la santé périnatale en 2015. La comparaison de la France par rapport à ses voisins conduit à un bilan contrasté, avec en particulier une situation maitrisée dans la pratique des césariennes, mais une situation moins favorable pour la mortalité des enfants et la consommation de tabac, là où de nombreux pays observent une amélioration.

Faisant suite aux deux précédents bilans de 2004 et 2010, le nouveau rapport européen Euro-Peristat présente une photographie des données sur la santé périnatale en 2015 pour 28 pays membres de l’Union Européenne, plus l’Islande, la Norvège et la Suisse. Euro-Peristat est coordonné par l’Inserm et financé dans le cadre d’une Joint Action européenne sur l’information en santé.

Au sein de ce rapport, les chercheurs de l’équipe Epopé du Centre de recherche épidémiologie et statistique publient des données sur les principaux indicateurs de santé des enfants (mortinatalité, mortalité néonatale, prématurité…) et de leur mère (mortalité), des pratiques médicales (césariennes ..), et des facteurs de risque autour de la naissance. Leurs résultats permettent de situer la France par rapport aux autres pays en matière de système d’information et d’indicateurs de santé et offrent une vision plus globale que les résultats annuels nationaux ou internationaux.

Une amélioration du système d’information en France

Une des forces de ce nouveau rapport est qu’il présente un grand nombre de données sur la santé de l’enfant, renseignées à partir des statistiques hospitalières (ou PSMI). Ceci permet d’avoir des indicateurs fondés sur la totalité des naissances annuelles, alors qu’auparavant ces indicateurs étaient documentés par un échantillon représentatif de l’ensemble des naissances, issu des Enquêtes nationales périnatales. Par ailleurs, la France fait partie des sept pays européens ayant un système renforcé pour comptabiliser les décès maternels et ainsi limiter la sous-estimation habituelle de cet indicateur de santé.

En France, un taux de césariennes maîtrisé

Avec 1 césarienne pour 5 naissances en 2015 (20,2 %), la France se situe au 7e rang sur 31 pays, ce qui la classe dans le groupe de pays ayant des taux bas. Depuis 2010, le taux global de césariennes en France est resté stable alors qu’il a augmenté de manière significative dans 17 pays sur 31.

La France est particulièrement bien classée pour les situations à haut risque de césarienne : 59 % en cas d’antécédent de césarienne (3e rang), 75 % en cas de présentation par le siège (4e rang), et 54 % en cas de grossesses multiples (5e rang).

Santé des nouveau-nés : une attention particulière à porter à la mortalité avant 1 an

La mortalité autour de la naissance est globalement basse en France comme dans les autres pays européens. Cependant la mortinatalité (enfants mort-nés) atteint un niveau plutôt élevé en France (3 décès pour 1000 naissances, après exclusion des interruptions médicales de grossesse, 21ème rang), , ainsi que la mortalité néonatale (décès dans le 1er mois) qui représente 2,4 pour 1000 naissances vivantes (23ème rang). La mortalité néonatale est stable depuis 2005 alors qu’une tendance à la baisse est constatée sur l’ensemble des pays européens.

Selon Béatrice Blondel, représentant la France dans le comité scientifique du projet Euro-Peristat, pour mieux comprendre le niveau de la mortalité « il semble nécessaire d’analyser la situation en France de manière approfondie, comme le fait actuellement le Royaume-Uni dans un programme spécial d’analyse des statistiques existantes et d’audits abordant successivement différentes catégories de décès. »

Les taux sont également stables depuis 2012 pour les naissances prématurées (36 semaines d’aménorrhée ou moins) tandis que les évolutions sont assez contrastées dans les autres pays. La France se situe ici au 14e rang avec 7,1% des naissances en 2015.

Facteurs de risque : la France confrontée aux mêmes challenges que la plupart de ses voisins

Le rapport met en avant une évolution peu favorable de certains facteurs de risque en France : vieillissement de la population des femmes qui accouchent (14e rang avec 20,6% de femmes ayant 35 ans et plus en 2015) – comme dans la plupart des pays entre 2010 et 2015 –  et un taux de naissances gémellaires important (17,1 pour 1000 naissances, 22ème rang). Enfin, la consommation de tabac pendant la grossesse reste stable (16,3% de femmes au 3e trimestre, 20ème rang sur les 22 pays disposant de statistiques sur ce sujet) alors que la tendance est à la baisse dans presque tous les autres pays. 

« Ce bilan présente une situation contrastée. Il semble que les efforts menés pour limiter les césariennes ont conduit à des résultats positifs. En revanche la situation concernant la mortalité des enfants à la naissance est préoccupante. Il est indispensable d’analyser les facteurs et les circonstances des décès pour identifier dans quels domaines et sur quelles populations devraient porter les efforts. » Conclut Jennifer Zeitlin, coordinatrice du projet Euro-Peristat.

Les cancers sous pression : visualiser l’action du système immunitaire sur l’évolution des tumeurs

Posted on by Lea Roy

Cancérogenèse : Surexpression de TRF2, marqué en vert, dans les vaisseaux tumoraux, marquage rouge, dans un cancer ovarien. ©Inserm/Wagner, Nicole, 2014

À mesure que les tumeurs se développent, elles évoluent génétiquement. Comment le système immunitaire agit-il en présence de cellules tumorales ? Comment exerce-t-il une pression sur la diversité génétique des cellules cancéreuses ? Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, ont capté par vidéo in vivo l’action des cellules immunitaires lors de la prolifération de cellules cancéreuses, grâce à un marquage élaboré de coloration spécifique. Ces résultats seront publiés le 23 novembre 2018 dans la revue Science Immunology. Au fur et à mesure de leur prolifération incontrôlée, les cellules tumorales accumulent de nouvelles mutations et des modifications de leur génome. Ce processus progressif implique que chez un même patient, il existe une importante diversité génétique parmi les cellules cancéreuses. Si les cellules du système immunitaires et notamment les cellules T peuvent potentiellement éliminer ces cellules anormales, la diversité tumorale peut s’avérer délétère car elle rend difficile l’action du système immunitaire et peut rendre inefficaces certaines thérapies. Comprendre cette course effrénée entre évolution tumorale et réponse immunitaire est la clef du succès des futures immunothérapies. Les chercheurs de l’unité Dynamique des réponses immunes (Institut Pasteur / Inserm), dirigée par Philippe Bousso, en collaboration avec Ludovic Deriano, responsable de l’unité Intégrité du génome, immunité et cancer (Institut Pasteur) ont étudié comment les réponses immunitaires qui se développent spontanément contre les tumeurs modifient cette hétérogénéité tumorale. Ils ont montré par quels mécanismes les réponses immunitaires peuvent réduire très fortement la diversité tumorale et ainsi favoriser l’émergence de cellules tumorales plus homogènes génétiquement. Dans cette étude, les chercheurs sont parvenus à marquer de couleurs différentes chaque sous-clone de cellules cancéreuses chez un modèle murin. En suivant cet éventail de couleurs, ils ont pu ainsi caractériser dans le temps et dans l’espace, l’évolution de l’hétérogénéité tumorale. Ils ont pu de plus observer les contacts qu’ont les cellules T avec les cellules cancéreuses et déterminer comment une partie des cellules tumorales sont détruites. Ces travaux mettent en lumière l’effet drastique que peut avoir le système immunitaire pour façonner la tumeur en réduisant son hétérogénéité. Ce même effet sur l’hétérogénéité des cellules tumorales a également été observé lors de traitements fondés sur la levée de freins du système immunitaire, des immunothérapies dont le développement a été récompensé cette année par le prix Nobel de Médecine et de Physiologie. Ces travaux montrent que la prise en compte des interactions entre immunothérapies et hétérogénéité tumorale pourrait aider à définir les meilleures combinaisons et séquences thérapeutiques.

Visualisation de l’action des cellules immunitaires colorées. Cette vidéo représente en gris les cellules tumorales. En violet, les cellules T spécifiques de la tumeur, ont des contacts avec les cellules cancéreuses et les détruisent. Les cellules tuées apparaissent en bleu. En vert, les cellules de contrôle circulent mais ne tuent pas les cellules tumorales. © Institut Pasteur / Philippe Bousso

Visualisation des différents amas de différents clones de cellules cancéreuses. Cette vidéo illustre comment les sous-clones de la tumeur marqués chacun par une couleur différente (bleu, orange ou vert) se développent au sein de la moelle osseuse. Les vaisseaux apparaissent en blanc. © Institut Pasteur / Philippe Bousso

 
Ces travaux ont été financés en plus des organismes cités plus haut, par la Fondation de France, l’Inca et par l’ERC (European Research Council).

A l’origine de l’asymétrie, une protéine qui donne le tournis

Posted on by Lea Roy

Doigt de migration cellulaire précédé par une cellule leader. En bleu, les noyaux des cellules, en vert, l’actine, en rouge, la myosine. Le câble pluricellulaire d’acto-myosine est bien visible sur les bords du doigt. ©Inserm/Cochet-Escartin, Olivier, 2014

L’asymétrie joue un rôle majeur en biologie, à toutes les échelles : enroulement en spirale de l’ADN, cœur positionné à gauche, préférence pour la main gauche ou la droite… Une équipe de l’Institut de biologie Valrose (CNRS/Inserm/Université Côte d’Azur), en collaboration avec des collègues de l’université de Pennsylvanie, a montré qu’une unique protéine induit le mouvement en spirale d’une autre molécule puis, par effet domino, la torsion des cellules, des organes et du corps entier, jusqu’à déclencher un comportement latéralisé. Ces travaux sont publiés dans la revue Science le 23 novembre 2018.

Notre monde est fondamentalement asymétrique : enroulement de la double hélice d’ADN, division asymétrique des cellules souches, localisation du cœur humain à gauche… Mais comment émergent ces asymétries et sont-elles liées les unes aux autres ?

À l’Institut de biologie Valrose l’équipe du chercheur CNRS Stéphane Noselli comprenant aussi des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Cote d’Azur étudie depuis plusieurs années l’asymétrie droite-gauche afin de résoudre ces énigmes. Ces biologistes avaient identifié le premier gène contrôlant cette asymétrie chez la mouche du vinaigre (drosophile), l’un des organismes modèles préférés des biologistes. Plus récemment, l’équipe a montré que ce gène joue le même rôle chez les vertébrés : la protéine qu’il produit, la myosine 1D[1], contrôle l’enroulement ou la rotation des organes dans le même sens.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont induit la production de myosine 1D dans des organes normalement symétriques de la drosophile, comme les trachées respiratoires. De façon spectaculaire, cela a suffi à induire une asymétrie à tous les niveaux : cellules déformées, trachées s’enroulant sur elles-mêmes, organisme entier torsadé, et comportement de nage hélicoïdale des larves de mouches. Chose remarquable, ces nouvelles asymétries se développent toujours dans le même sens.

Afin d’identifier l’origine de ces effets en cascade, des biochimistes de l’université de Pennsylvanie ont apporté leur concours : ils ont mis en présence, sur une lame de verre, la myosine 1D et un composant du « squelette » des cellules, l’actine. Ils ont alors pu constater que l’interaction des deux protéines entraine un mouvement en spirale de l’actine.

Outre son rôle dans l’asymétrie droite-gauche chez la drosophile et les vertébrés, la myosine 1D apparaît donc comme une protéine unique capable à elle seule d’induire l’asymétrie à toutes les échelles, d’abord au niveau moléculaire, puis, par effet domino, cellulaire, tissulaire et comportemental.

Ces résultats suggèrent un mécanisme possible d’apparition soudaine de nouveaux caractères morphologiques au cours de l’évolution, comme par exemple la torsion du corps des escargots. La myosine 1D aurait toutes les caractéristiques requises pour l’émergence de cette innovation, puisque son expression suffit à elle seule à induire la torsion à toutes les échelles.

[1] Les myosines sont une classe de protéines qui interagissent avec l’actine (constituant du squelette des cellules ou cytosquelette). La plus connue d’entre elles, la myosine musculaire, est responsable de la contraction musculaire.

Paquets de tabac neutres : une politique de lutte contre le tabac efficace chez les adolescents

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Suite à l’instauration début 2017 des paquets de tabac neutres en France, les adolescents sont de moins en moins nombreux à fumer leur première cigarette. Ces résultats publiés dans la revue Tobacco Control, dans le cadre d’une étude menée par l’Inserm et financée par l’Institut national du cancer, montrent en effet que 1 jeune sur 5 de 12 à 17 ans a expérimenté le tabac en 2017 contre 1 jeune sur 4 en 2016. Cette enquête téléphonique ayant interrogé 2 000 adolescents avant la mise en place des paquets neutres et 2 000 autres exactement un an après, témoigne également d’un net recul de l’attractivité du tabagisme auprès des jeunes, soutenant ainsi l’efficacité de cette mesure sur un public particulièrement sensible au marketing.

Dans le cadre du renforcement de la campagne anti-tabac initiée en France fin 2016, les paquets de tabac neutres ont été instaurés sur le marché français au 1er janvier 2017. Ceux-ci ont tous la même forme, la même taille, la même couleur, la même typographie, sont dénués de logos et sont porteurs de nouveaux avertissements sanitaires visuels mettant en avant la dangerosité du tabagisme. Parmi les objectifs de cette uniformisation des packagings : la réduction de l’attractivité et la dénormalisation du tabagisme pour entraîner à terme la diminution du taux d’initiation au tabac, en particulier chez les jeunes de 12 à 17 ans, particulièrement sensibles au marketing.

Afin d’examiner l’impact de l’introduction des paquets neutres et des campagnes anti-tabac de 2016 sur la consommation tabagique des français et l’image qu’ils ont du tabac, l’Inserm et l’Institut national du cancer ont lancé en 2017 l’étude DePICT (Description des Perceptions, Images et Comportements liés au Tabac). Cette étude téléphonique a interrogé 2 vagues différentes de 6000 personnes représentatives de la population générale (4000 adultes et 2000 adolescents à chaque fois) – l’une juste avant la mise en place des paquets neutres, l’autre exactement un an après – sur leur perception du tabagisme.

Dans le cadre de DePICT, des chercheurs de l’Inserm au sein du laboratoire de recherches en épidémiologie sociale de l’Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique (Inserm/Sorbonne Université) ont étudié plus spécifiquement les résultats de l’enquête chez les adolescents de 12 à 17 ans.

Les résultats de l’étude montrent qu’un an après la mise en place des paquets neutres, 1 jeune sur 5 (20,8%) a expérimenté le tabac pour la première fois contre 1 sur 4 (26,3%) en 2016 et ce, même en prenant en compte leurs caractéristiques démographiques et socio-économiques. Cette baisse est plus marquée chez les jeunes filles : 1 sur 10 (13,4%) contre 1 sur 4 (25,2%).

Les jeunes interrogés un an après le lancement des paquets neutres sont désormais également plus susceptibles de considérer le tabagisme comme dangereux (83,9% contre 78.9% en 2016) et de déclarer avoir peur de ses conséquences (73,3% contre 69,2%). Ils sont également moins susceptibles d’affirmer que leurs amis ou leur famille acceptent le tabagisme (16,2% contre 25,4% et 11.2% contre 24,6%). Les jeunes fumeurs sont également moins attachés à leur marque de tabac en 2017 par rapport à 2016 (23,9% contre 34,3%).

Selon les auteures de l’étude, Maria Melchior, chercheuse Inserm et Fabienne El-Khoury, post-doctorante, ces résultats « montrent que le paquet neutre pourrait contribuer à dénormaliser le tabac chez les jeunes et à en diminuer l’expérimentation ». Elles précisent que « l’effet global serait dû aux politiques de lutte contre le tabac incluant la mise en place des paquets neutres, l’augmentation de prix faites et annoncées, et les campagnes de sensibilisation.»

Les études à venir se concentreront sur l’impact de cette campagne de sensibilisation sur la consommation régulière de tabac chez les adolescents.

Les « séquences enchevêtrées » : un mécanisme indispensable à la formation de la mémoire

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Une équipe de recherche du CNRS, de l’Université PSL, du Collège de France et de l’Inserm vient de lever une part du voile qui entoure encore l’activité du cerveau pendant notre sommeil.  Si l’on sait que certains neurones se réactivent à ce moment pour consolider nos souvenirs, on ignorait encore comment ces cellules pouvaient se « souvenir » de l’ordre dans lequel s’allumer. Les chercheurs ont découvert que la réactivation des neurones durant le sommeil repose sur une activation qui a lieu au cours de la journée : les séquences thêta « enchevêtrées ». Leurs résultats sont publiés le 9 novembre 2018 dans Science.

La répétition est la meilleure méthode de mémorisation, pour les neurones eux-mêmes. C’est le principe de ce que les neurobiologistes nomment réactivations de séquences : durant le sommeil, les neurones de l’hippocampe liés à une tâche s’activent très rapidement à tour de rôle dans un ordre précis, ce qui consolide le souvenir de cette tâche. Les réactivations de séquences sont fondamentales pour la mémorisation à long terme et les échanges entre l’hippocampe et le reste du cerveau. Présentes seulement au repos, elles apparaissent donc après l’activité initiale des neurones, ce qui sous-entend qu’ils « mémorisent » dans quel ordre s’allumer. Mais par quel mécanisme ?

Une équipe de chercheurs du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/Inserm/Collège de France)1 vient de répondre à cette question en étudiant chez des rats les séquences d’activité de leurs cellules de lieu. Celles-ci sont des neurones de l’hippocampe qui s’allument en suivant la position de l’animal dans l’environnement lorsqu’il se déplace. Lentement d’abord, pendant qu’il effectue son déplacement, puis très rapidement lors des réactivations de séquences au cours du sommeil. Mais les neurobiologistes connaissent un autre type de séquences, appelées séquences thêta, qui répètent rapidement l’activation des mêmes cellules de lieu lorsque l’animal se déplace, en parallèle des séquences lentes. Ces séquences thêta sont donc dites « enchevêtrées ».

Lentes ou enchevêtrées, lesquelles de ces séquences sont nécessaires à l’apparition des réactivations de séquences, et permettent donc la consolidation des souvenirs pendant le sommeil ? Les chercheurs l’ont découvert grâce à un système ingénieux qui désactive les séquences enchevêtrées, sans toucher aux séquences lentes : les animaux sont transportés sur un train électrique, dans un wagon muni d’un tapis roulant (voir Image). Lorsque le tapis est à l’arrêt, les séquences enchevêtrées disparaissent, et celles-ci reviennent quand le tapis fonctionne.

Les chercheurs ont alors pu observer qu’après plusieurs tours en train avec le tapis roulant à l’arrêt, les cellules de lieu de l’hippocampe des rats ne se réactivent pas au cours du sommeil dans le même ordre que pendant l’éveil. Au contraire, après un trajet en train avec le tapis en marche, les réactivations de séquences sont bien présentes. Ainsi, ce sont les séquences thêta enchevêtrées pendant le mouvement qui sont indispensables à la consolidation de la mémoire au cours du sommeil.

Les chercheurs poursuivent leurs travaux en s’intéressant maintenant à l’intégration d’informations non-spatiales, comme les objets ou les textures, dans les séquences enchevêtrées, ainsi qu’à leur réactivation pendant le sommeil.

 

  1. Membre associé de l’Université PSL, le Collège de France mène depuis 2009 une politique volontariste d’accueil d’équipes indépendantes qui bénéficient de services techniques et scientifiques mutualisés et d’un environnement multidisciplinaire exceptionnel. Vingt-deux équipes sont actuellement hébergées au sein du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie ainsi que dans les instituts de chimie et de physique du Collège de France. Soutenu notamment par le CNRS, ce dispositif est ouvert aux chercheurs français et étrangers. Il contribue à consolider l’attractivité de Paris dans la géographie mondiale de la recherche.
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