Certaines bactéries du microbiote intestinal, marquées en rouge, sont capables de pénétrer la couche de mucus normalement stérile et marquée en vert. © Benoit Chassaing

L’alimentation jouerait un rôle dans le déclenchement d’inflammations intestinales pouvant aboutir au développement de certaines pathologies, comme la maladie de Crohn. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de Université de Paris ont montré que les émulsifiants alimentaires présents dans de nombreux plats transformés pouvaient avoir un impact délétère sur certaines bactéries spécifiques du microbiote intestinal, conduisant à une inflammation chronique. Leurs résultats sont publiés dans Cell Reports.

La prévalence des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ne cesse d’augmenter dans tous les pays du monde. Près de 20 millions de personnes seraient concernées. Caractérisées par l’inflammation de la paroi d’une partie du tube digestif, ces pathologies regroupent notamment la maladie de Crohn et les rectocolites hémorragiques.

Plusieurs facteurs, à la fois génétiques et environnementaux, ont été mis en cause pour expliquer l’inflammation de l’intestin associée à ces maladies. Depuis plusieurs années, le chercheur Inserm Benoît Chassaing et son équipe à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris) s’intéressent au rôle de l’alimentation et notamment à l’impact de certains additifs alimentaires comme les émulsifiants.

Largement utilisés par l’industrie agroalimentaire dans de nombreux produits transformés, les émulsifiants[1] ont pour fonction d’en améliorer la texture et d’en prolonger la durée de conservation. Par exemple, des émulsifiants comme la lécithine et les polysorbates permettent de garantir la texture onctueuse des crèmes glacées industrielles et d’éviter qu’elles ne fondent trop rapidement une fois servies.

Dans différents travaux s’appuyant sur des modèles animaux, les scientifiques ont déjà montré que la consommation d’émulsifiants alimentaires altérait négativement le microbiote de manière à favoriser l’inflammation.

Ils ont donc émis l’hypothèse que les émulsifiants impacteraient seulement certaines bactéries spécifiques, inoffensives dans des conditions « normales », mais ayant un potentiel pathogène. C’est seulement en présence d’agents émulsifiants que ces dernières seraient capables de favoriser le développement d’une inflammation intestinale chronique et de maladies associées.

E. coli comme un modèle

Dans le cadre de leur étude publiée dans Cell Reports, les chercheurs ont cette fois ci travaillé à partir de deux modèles de souris : l’un sans microbiote et l’autre avec un microbiote simple comportant seulement 8 espèces de bactérie. Ils les ont colonisés avec une souche de la bactérie Escherichia coli (les « bactéries AIEC ») associée à la maladie de Crohn.

Les chercheurs se sont intéressés aux effets de deux émulsifiants administrés suite à la colonisation des souris par les bactéries AIEC. Alors que la seule consommation d’agents émulsifiants était inoffensive chez ces animaux en l’absence de ces bactéries, ils ont constaté le développement d’une inflammation intestinale chronique et de dérégulations métaboliques lorsque ces dernières étaient présentes. Ainsi, le « couple » bactéries AIEC / agent émulsifiant était nécessaire et suffisant pour induire une inflammation intestinale chronique.

Des analyses supplémentaires ont révélé que lorsque ces bactéries étaient en contact avec les émulsifiants, elles sur-exprimaient des groupes de gènes qui augmentaient leur virulence et leur propension à induire l’inflammation. « Nous avons ainsi pu identifier un mécanisme par lequel les émulsifiants alimentaires peuvent favoriser l’inflammation intestinale chronique chez les personnes abritant certaines bactéries, telles que les bactéries AIEC, dans leur tractus digestif », souligne Benoît Chassaing qui a coordonné l’étude.

La prochaine étape consiste à lister l’ensemble des bactéries ayant les mêmes effets au contact de ces additifs alimentaires.

A plus long terme, des études pour identifier et stratifier les patients en fonction de la composition de leur microbiote et de leur risque d’inflammation pourraient être mises en place dans le but de faire de la prévention et de mettre en place des recommandations nutritionnelles personnalisées. Les personnes porteuses de microbiotes spécifiques, sensibles aux émulsifiants, pourraient en effet bénéficier de recommandations alimentaires ciblées.

« Et s’il est illusoire de penser que l’on pourra bannir les émulsifiants de notre alimentation, les modèles et les méthodologies que nous avons développés ici vont aussi nous permettre de tester l’action de plusieurs types d’agents émulsifiants sur le microbiote afin identifier ceux qui n’auraient pas d’effets délétères, et ainsi encourager leur usage », conclut Benoît Chassaing.

[1] Un émulsifiant est un composé qui a une affinité à la fois avec l’eau et avec l’huile et qui permet aux différentes phases d’un composé de rester mélangées

Cellules immunitaires vues par microscopie à fluorescence. Les cellules immunitaires sanguines gardent en mémoire l’information d’infections passées pour ensuite produire davantage de cellules immunitaires comme les macrophages capturés dans cette image. © Sieweke lab/CIML.

Les cellules souches du sang auraient une propriété surprenante. En plus d’assurer le renouvellement continu des cellules sanguines, ces cellules gardent une trace des infections passées pour déclencher une réponse immunitaire plus rapide et plus efficace par la suite, d’après une nouvelle étude co-dirigée par la chercheuse Inserm Sandrine Sarrazin et par le chercheur CNRS Michael Sieweke du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) et du Centre des thérapies régénératives de l’Université technique de Dresde (Allemagne). Cette découverte pourrait avoir un impact significatif sur les futures stratégies de vaccination, notamment celles explorées dans le cadre de la pandémie de Covid-19. Elle permettrait aussi de faire progresser la recherche sur de nouveaux traitements visant à moduler le système immunitaire. Ces résultats ont été publiés dans la revue Cell Stem Cell.

C’est un fait connu de longue date : le système immunitaire adaptatif a une mémoire. Ainsi, les lymphocytes deviennent spécifiques d’un agent pathogène particulier à éliminer après y avoir été exposés lors d’une infection et certains d’entre eux subsistent durablement dans l’organisme. Les principes de la vaccination reposent sur la connaissance de ces mécanismes immunitaires.

Plus récemment, des travaux ont suggéré que le système immunitaire inné, qui permet la défense de l’organisme de façon immédiate suite à une infection, a lui aussi une forme de mémoire. Des chercheurs ont par exemple montré que le système immunitaire inné continue d’être plus efficace en cas de réinfection malgré la durée de vie très courte des cellules immunitaire, comme les monocytes ou les granulocytes. Ils ont alors soupçonné que cette mémoire du système immunitaire inné était en fait inscrite dans les cellules souches sanguines, dont la durée de vie est très longue, et qui sont à l’origine de différentes cellules immunitaires matures.

Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) et du Centre des thérapies régénératives de l’Université technique de Dresde (Allemagne) ont effectué des travaux dont les résultats sont publiés dans Cell Stem Cell. L’équipe a exposé des souris à une molécule de surface de la bactérie E. coli (lipopolysaccharide ou LPS), un agent pathogène largement utilisé pour mimer des infections en laboratoire.

Ensuite, les chercheurs ont transféré des cellules souches sanguines prélevées chez ces animaux à d’autres souris non infectées et dont le système immunitaire avait préalablement été détruit. Le but était de reconstituer entièrement leur système immunitaire à partir de ces cellules souches.

Les chercheurs ont ensuite infecté des souris de ce groupe avec une bactérie vivante de l’espèce P. aeruginosa et ont constaté que le taux de mortalité n’était que de 25 %. Il atteignait en revanche 75 % chez des souris contrôles, dont les cellules souches n’avaient jamais été exposées à un agent pathogène. 

« Ce travail démontre de façon forte que les cellules souches sanguines ont une fonction de mémoire qu’on ne soupçonnait pas. Une première exposition à un pathogène les arme pour mieux affronter une prochaine infection», explique Sandrine Sarrazin.

Ce mécanisme n’est pas spécifique d’un agent pathogène puisque, dans une autre expérience, une première exposition des cellules souches sanguines à un antigène viral a protégé les souris contre une exposition secondaire à P. aeruginosa. De manière surprenante, les scientifiques ont donc découvert que la protection apportée par cette mémoire du système immunitaire s’étend au-delà du seul agent infectieux utilisé pour la première infection.

Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la manière dont cette mémoire était codée. En étudiant le génome des cellules souches sanguines des souris infectées, ils ont constaté des modifications durables dans son organisation spatiale. Ces changements étaient susceptibles de modifier l’expression de certains gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée. « Lors du premier contact avec l’agent pathogène, des gènes requis pour la réponse immunitaire sont en fait durablement mis en avant pour activer rapidement le système immunitaire lors d’une deuxième infection», explique Bérengère de Laval, première auteure de l’étude. Enfin, l’équipe a recherché des molécules impliquées dans ce changement de structure du génome et a découvert qu’une protéine appelée C/EBP bêta jouait un rôle majeur.

Des recherches pertinentes dans la lutte contre le Covid-19 ?

Ces résultats résonnent tout particulièrement en cette période de pandémie du coronavirus SARS-Cov-2.

Des observations récentes suggèrent que le vaccin BCG, connu pour induire lui aussi une mémoire immunitaire innée, agirait également au niveau des cellules souches sanguines et offrirait un certain degré de protection contre les infections respiratoires. Des études sont en cours pour tester son utilité contre le Covid-19.

« Nos découvertes représentent une contribution majeure à la compréhension de la mémoire du système immunitaire et des fonctions des cellules souches du sang. Elles orientent en outre vers de nouvelles stratégies pour stimuler ou limiter la réponse immunitaire dans divers états pathologiques, et pourraient permettre d’affiner les stratégies de vaccination actuelles pour une meilleure protection face à divers agents pathogènes, y compris contre le SARS-CoV-2 », espère Michael Sieweke.