Les feuillets ont été découpés par les chercheurs pour former des fils, un peu comme ceux qui composent le textile d’un vêtement.©Nicolas L’Heureux

Première cause de mortalité dans le monde, les maladies cardiovasculaires font plus de 17 millions de morts dans le monde par an, selon les estimations de l’Organisation Mondiale de la Santé. Pour apporter de nouvelles pistes de recherche à ce grave problème de santé publique, le chercheur Inserm Nicolas L’Heureux et son équipe, développent, au sein de l’unité « Bioingénierie Tissulaire » (Inserm/Université de Bordeaux), des « textiles humains » à partir de collagène afin de réparer les vaisseaux sanguins détériorés. Une innovation décrite dans le journal Acta Biomaterialia, qui devra encore passer plusieurs étapes avant d’être testée chez l’homme.

Et s’il était possible de remplacer les vaisseaux sanguins endommagés des patients par des vaisseaux tout neufs produits en laboratoire ? C’est le pari que s’est lancé le chercheur Inserm Nicolas L’Heureux, dont les travaux portent sur la matrice extracellulaire humaine, support structurel des tissus humains, que l’on retrouve autour de pratiquement toutes les cellules du corps.

Dans une étude publiée dans le journal Acta Biomaterialia, Nicolas L’Heureux et ses collègues de l’unité « Bioingénierie Tissulaire » (Inserm/Université de Bordeaux) décrivent comment ils ont cultivé des cellules humaines en laboratoire, afin d’obtenir des dépôts de matrice extracellulaire riche en collagène, cette protéine structurale qui compose l’échafaudage mécanique de la matrice extracellulaire humaine. « Nous avons obtenu des feuillets de matrice extracellulaire fins, mais très solides qui peuvent servir de matériel de construction pour remplacer les vaisseaux sanguins », explique Nicolas L’Heureux.

Un vaisseau en train de se faire tisser sur un métier circulaire ©Nicolas L’Heureux

Ces feuillets ont ensuite été découpés par les chercheurs pour former des fils, un peu comme ceux qui composent le textile d’un vêtement. « Nous pouvons tisser, tricoter ou tresser les fils que nous avons obtenus pour leur donner de multiples formes. Notre objectif principal est de faire des assemblages avec ces fils qui puissent remplacer les vaisseaux sanguins endommagés », ajoute Nicolas L’Heureux.

Entièrement composés de matériel biologique, ces vaisseaux sanguins auraient, en outre, l’avantage d’être bien tolérés par tous les patients. En effet, le collagène ne varie pas d’un individu à l’autre, ce qui implique que ces vaisseaux ne devraient pas être considérés par l’organisme comme des corps étrangers à rejeter.

Les chercheurs veulent désormais affiner leurs techniques de production de ces « textiles humains » avant de passer aux essais animaux, afin de valider cette dernière hypothèse. Si ceux-ci sont concluants, ils pourraient mettre en place des essais cliniques.

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Depuis plusieurs années, la perspective de restaurer la vision des patients souffrant de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ou de rétinopathies pigmentaire devient de plus en plus tangible. De nombreux chercheurs ont ainsi tenté de développer une rétine artificielle permettant de lutter contre la cécité. Dans une nouvelle étude, une équipe de l’Institut de la vision (Inserm-CNRS- Sorbonne Université) menée par le chercheur Inserm Serge Picaud a montré, dans des modèles animaux, qu’un dispositif fabriqué par la société Pixium Vision permettrait d’induire une perception visuelle de haute résolution. Leurs résultats, publiés dans Nature Biomedical Engineering, ont ouvert la voie à des essais cliniques chez l’Homme.

Maladie du vieillissement particulièrement invalidante, la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) se caractérise par une dégradation de la rétine pouvant mener à une perte de la vision centrale. Jusqu’à 30 % des personnes âgées de plus de 75 ans seraient concernées. Depuis des années, plusieurs groupes de chercheurs œuvrent pour développer une rétine artificielle qui pourrait redonner la vue à ces patients, ainsi qu’aux individus atteints de rétinopathie pigmentaire.

La rétine est composée de cellules sensibles à la lumière appelées photorécepteurs, dont le but est de transformer les signaux lumineux reçus par l’œil en signaux électriques acheminés vers le cerveau. Ce sont ces cellules qui sont détruites au cours de ces pathologies, ce qui peut mener à la cécité. Le principe d’une rétine artificielle est simple : elle est développée pour se substituer à ces photorécepteurs. Le dispositif est en fait constitué d’implants fixés sous la rétine et composés d’électrodes qui viennent stimuler les neurones rétiniens pour porter les messages au cerveau. 

Deux dispositifs de ce type, l’Argus II (Second sight, Etats-Unis) et le Retina Implant (AG, Allemagne), ont déjà largement été implantés. « Néanmoins, ces deux entreprises se désengagent petit à petit du marché, notamment parce que le rendu pour les patients n’était pas suffisant pour cibler les patients atteints de DMLA. Les patients parvenaient à voir des signaux lumineux, mais ceux qui arrivaient à distinguer des lettres étaient très minoritaires », souligne Serge Picaud.

Vers une implantation chez les patients

Réinventer le dispositif pour le rendre plus performant : telle a été l’ambition de ce chercheur Inserm et de ses collègues. Portée par l’entreprise Pixium Vision, leur rétine artificielle, inventée par le Pr Palanker à l’Université de Stanford (USA), est un dispositif sans fil, moins complexe, contrairement aux dispositifs précédents. De plus, cet implant introduit un retour local du courant induisant ainsi une meilleure résolution des images perçues par l’œil. Enfin, l’image est projetée sur l’implant par une stimulation infrarouge qui active des photodiodes reliées aux électrodes, permettant une stimulation plus directe des neurones rétiniens.

La rétine artificielle développée par Pixium Vision. Crédits : Serge Picaud

Dans leur étude publiée dans Nature Biomedical Engineering, Serge Picaud et ses collègues ont testé ce dispositif chez des primates non-humains, montrant qu’il permet de restaurer une acuité visuelle significative. Des tests in vitro ont d’abord montré que chaque pixel active des cellules différentes dans la rétine. Cette sélectivité se traduit par une très haute résolution, de sorte que des animaux implantés peuvent percevoir l’activation d’un seul pixel de l’implant dans un test de comportement.

La haute résolution de ces implants a permis d’ouvrir la voie à l’implantation du dispositif chez cinq patients français atteints de DMLA dans le service de José-Alain Sahel à la Fondation ophtalmologique A. de Rothschild. Les premiers résultats indiquent que ceux-ci retrouvent peu à peu une vision centrale. Ils sont en mesure de percevoir des signaux lumineux, et certains peuvent même identifier des séquences de lettres, de plus en plus rapidement au cours du temps.

« L’objectif est maintenant de faire un essai de phase 3 chez un groupe plus conséquent de patients atteints de DMLA. Si la rétine artificielle fonctionne chez eux, nous pensons qu’il n’y a pas de raison pour qu’elle ne fonctionne pas chez des patients souffrant de rétinopathie pigmentaire, maladie également liée à la dégénérescence des photorécepteurs », conclut Serge Picaud.

Vaisseaux lymphatiques du coeur chez le rat ©Inserm/Brakenhielm, Ebba

Chaque année en France, 46 000 personnes sont victimes d’un arrêt cardiaque. Des chercheurs de l’EnvA, de l’université Paris Est Créteil, de l’Inserm et de l’institut Mondor de recherche biomédicale proposent une nouvelle approche pour mieux les prendre en charge et mieux appréhender leurs possibles conséquences. Elle repose sur une technique basée sur le froid et la ventilation liquide et est décrite dans le journal EBioMedicine.

Un nouveau pas vers une meilleure prise en charge des arrêts cardiaques vient d’être franchi ! Après 15 années de recherche, les équipes de chercheurs impliquant les professeurs Renaud Tissier (INSERM, EnvA, Institut Mondor) et Philippe Micheau (Université de Sherbrooke, Canada) ont mis au point une technologie permettant de traiter les maladies critiques en réanimation (les arrêts cardiaques notamment). Cette technique repose sur les vertus du froid. Il s’agit de faire respirer au patient inconscient un liquide froid qui va refroidir très rapidement le corps tout en assurant l’apport en oxygène. La température du corps diminue alors pour atteindre 32°C. Cet état d’hypothermie est atteint en 20 minutes contre trois à six heures avec les techniques habituelles (pour un individu de 80kg). Le froid va réduire la circulation sanguine et
réduire les besoins du corps, notamment en oxygène, et de ce fait limiter le risque de séquelles, par exemple neurologiques et cardiaques.

Les résultats de ces travaux de recherche sont publiés dans un article sur le site internet de E-biomedicine. Ils seront repris dans le numéro à venir de la revue, en janvier 2020. Dans cette nouvelle étude, les auteurs ont permis de mieux comprendre la physiologie pulmonaire au cours de la ventilation liquide, afin d’aboutir à une excellente tolérance de la procédure, tout en conservant et potentialisant les bénéfices. Un nouveau concept de ventilation liquide est alors proposé par la ventilation des poumons sous leur capacité résiduelle fonctionnelle.

À partir de ces travaux, la start up Orixha a mis au point des prototypes, déposé des brevets et réalisé les premiers tests. Orixha et Erganeo, société de transfert technologique valorisant les travaux des organismes publics de recherche, ont signé en juin une licence exclusive mondiale sur l’utilisation de cette technologie innovante.

L’enjeu est majeur pour les 46 000 victimes d’arrêts cardiaques en France chaque année. D’autant que le taux de survie après 30 jours est de 4,9%, augmentant à 10,4% lorsqu’un massage cardiaque a été effectué immédiatement après la perte de conscience.

Sphéroïde mimant in vitro l’architecture du tissu adipeux. Rouge : lipides stockés dans les gouttelettes lipidiques des adipocytes, vert : cellules endothéliales structurées en réseaux, cyan : noyaux©STROMALab

Reproduire un tissu adipeux humain en laboratoire ? C’est désormais possible grâce à une équipe de recherche réunissant l’Inserm, le CNRS, l’université Toulouse III-Paul-Sabatier, l’Etablissement français du sang et l’Ecole nationale vétérinaire de Toulouse (ENVT) au sein du laboratoire STROMALab. Cette équipe a développé – via la culture en 3 dimensions – des petites unités cellulaires qui miment les caractéristiques et l’organisation du tissu adipeux tel qu’il se présente in vivo : les organoïdes du tissu adipeux ou « adiposphères ». Dans leur article paru dans Scientific Reports, les chercheurs détaillent les différentes étapes des conditions expérimentales nécessaires pour obtenir ces adiposphères à partir de cellules humaines. Cette innovation pourrait notamment permettre d’étudier les pathologies associées au dysfonctionnement de ce tissu telles que l’obésité et le diabète de type 2 mais aussi de développer de nouveaux médicaments pour traiter ces maladies.

Le tissu adipeux humain, richement vascularisé par un réseau de capillaires, est constitué de cellules graisseuses appelées « adipocytes ». Jusqu’à présent, pour l’étudier en laboratoire,  les chercheurs travaillaient sur des modèles 2D qui ne rendaient pas compte de l’architecture en 3D de ce tissu, tel qu’on le retrouve dans le corps humain.

Des « minis organes » appelés « organoïdes », capables de reproduire l’organisation cellulaire d’un organe spécifique, avaient déjà été mis au point pour certains tissus comme celui de l’intestin. Cependant, il n’en existait pas qui permette de reproduire l’organisation cellulaire et vasculaire en 3D du tissu adipeux en laboratoire.

C’est maintenant chose faite grâce à des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’université Toulouse III-Paul-Sabatier, de l’Etablissement français du sang et de l’Ecole nationale vétérinaire de Toulouse réunis au sein du laboratoire STROMALab. Grâce à l’avènement des nouvelles méthodes de culture cellulaire en 3D, la maîtrise de la sélection et de la caractérisation des cellules stromales du tissu adipeux (des cellules de soutien), cette équipe a pu mettre au point des organoïdes de ce tissu, appelés « adiposphères ».

Génération des organoïdes en 3D

A partir de ces cellules stromales du tissu adipeux humain, les chercheurs ont mis au point des nouvelles conditions de culture en 2D, puis en 3D, permettant d’obtenir à la fois des adipocytes et des cellules endothéliales de ce tissu. Les adiposphères ainsi obtenues contenaient un réseau vasculaire intact et organisé autour d’adipocytes de façon identique à celle du véritable tissu humain. Mieux encore, les adipocytes obtenus étaient capables de se différencier en adipocytes de tissu brun ou blanc (les deux types de tissu adipeux chez l’humain) de la même manière que ceux rencontrés dans le corps humain.

Transplantation chez la souris

L’équipe de recherche a ensuite transplanté ces adiposphères chez des souris afin de vérifier la fonctionnalité de leur réseau vasculaire. Ils ont constaté que non seulement ce réseau se maintenait dans l’organisme, mais qu’en plus, il s’était étendu en établissant des connections avec le système circulatoire de l’hôte.

Les chercheurs ont également observé des vaisseaux dits « chimériques », constitués à la fois de cellules de souris et de cellules humaines. « Tous ces éléments sont des signes de la bonne tolérance de l’hôte vis-à-vis des organoïdes transplantés, expliquent Isabelle Ader, chercheuse Inserm, et Frédéric Deschaseaux, de l’Etablissement français du sang, auteurs de l’étude. Cela permet de conclure non seulement que ces petites structures sont fidèles à l’organisation du tissu humain, mais également qu’elles sont capables de se maintenir en vie grâce à l’établissement de connections avec le système circulatoire de l’hôte qui leur apporte l’oxygène et les nutriments nécessaires. »

Selon les chercheurs, cette innovation va permettre de poursuivre des études sur le fonctionnement et les propriétés du tissu adipeux chez l’Homme, en diminuant ainsi l’utilisation des animaux et en travaillant directement sur du tissu humain.

Cartilage articulaire © Inserm/Chappard, Daniel

Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg au sein de l’Unité 1260  » Nanomédecine régénérative » ont mis au point un implant qui, appliqué comme un pansement, permet de régénérer les cartilages en cas de lésions importantes des articulations ou d’arthrose débutante. Les détails de cette innovation validée en phase préclinique sont publiés ce jour dans Nature communication.

L’allongement de l’espérance de vie et l’augmentation des traumatismes accidentels nécessitent une augmentation des interventions chirurgicales visant à remplacer une articulation défectueuse. Parmi les pathologies chroniques, l’arthrose, décrite comme une destruction du cartilage touchant toutes les structures de l’articulation, dont l’os et le tissu synovial, qui tapisse l’intérieur des articulations représente un réel problème de santé publique. Selon le diagnostic médical, plusieurs options thérapeutiques sont possibles allant de la microgreffe à la pose d’une prothèse. Néanmoins, ces interventions sont toutes invasives et/ou douloureuses pour le patient, avec une efficacité limitée et des effets secondaires.

Aujourd’hui, en dehors de la pose de prothèses, on se contente en réalité de réparer provisoirement le cartilage des articulations et d’alléger les douleurs.  Les traitements consistent surtout à injecter des anti-inflammatoires ainsi que de l’acide hyaluronique pour améliorer la viscosité de l’articulation. Des cellules souches peuvent être aussi utilisées, notamment parce qu’elles sécrètent des molécules capables de contrôler l’inflammation.

Dans ce contexte et afin de régénérer ce tissu conjonctif, souple et souvent élastique qui recouvre nos articulations et permet aux os de bouger et de glisser l’un par rapport à l’autre, une équipe de recherche associant l’Inserm et l’université de Strasbourg vient de mettre au point un pansement pour le cartilage – inspiré des pansements de nouvelle génération qui forment comme une seconde peau sur les plaies cutanées. Avec les pansements développés par la chercheuse et son équipe, la réponse thérapeutique passe un nouveau cap. On n’est plus seulement dans la réparation, on parle réellement de régénération du cartilage articulaire.

L’équipe de chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg 1260 sous la direction de Madame Benkirane-Jessel a en effet mis au point une technique innovante d’implant ostéoarticulaire, capable de reconstituer une articulation endommagée et dont l’application peut être comparée à celle des pansements. « L’implant que nous avons développé se destine à deux cas en particulier, d’une part les grandes lésions du cartilage et d’autre part les arthroses débutantes. » explique la chercheuse.

Dans le détail, ces pansements articulaires  sont composés de deux couches successives. La première, qui fait office de support (pansements classiques), est une membrane composée de nanofibres de polymères et dotée de petites vésicules contenant des facteurs de croissance en quantités similaires à celles que nos cellules sécrètent elles même. La seconde est une couche d’hydrogel chargée d’acide hyaluronique et de cellules souches provenant de la moelle osseuse du patient lui-même, ce sont ces cellules qui, en se différenciant en chondrocytes (cellules qui forment le cartilage) vont régénérer le cartilage de l’articulation. 

Les scientifiques entrevoient un avenir prometteur pour leur « pansement à cartilage » : en plus de l’articulation du genou et de l’épaule, celui-ci pourrait aussi être utilisé pour l’articulation temporo-mandibulaire, liée à la mâchoire. Assez handicapante, celle-ci peut conduire à des douleurs, des bruits articulaires mais surtout à une baisse de l’amplitude de l’ouverture de la bouche. L’équipe de chercheurs a d’ores et déjà mené des essais concernant des lésions cartilagineuses chez le petit animal, la souris et le rat, ainsi que chez le grand animal, la brebis et la chèvre, des modèles très adaptés à l’étude comparée des cartilages avec l’homme. L’objectif est de lancer un essai chez l’homme avec une petite cohorte de 15 patients.