2013 - Salle de presse de l'Inserm

Une cible de choix pour le développement d’anti-inflammatoires

Posted on 13 décembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

Dans une étude publiée en ligne le 12 décembre 2013 dans Immunity, des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm démontrent pour la première fois le rôle clé, en cas d’infection de l’intestin, d’une molécule appelée ATP, comme signal déclencheur de la réaction inflammatoire dirigée contre l’agent pathogène. En utilisant le modèle de la bactérie Shigella flexneri, les scientifiques ont en outre montré comment cette dernière était capable de bloquer la libération d’ATP, pour échapper à cette réaction de défense. La découverte de ce mécanisme de blocage pourrait par ailleurs intéresser le domaine thérapeutique : la mise au point de nouveaux médicaments reproduisant ce processus pourrait ouvrir de nouvelles pistes pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques, comme la maladie de Crohn.

Depuis quelques années, on savait que la présence dans le milieu extracellulaire d’ATP, une molécule normalement située à l’intérieur de la cellule, peut signaler un danger à l’organisme et lui permettre de déclencher un processus inflammatoire de défense. Ceci peut être le cas lorsque le tissu est lésé et que les cellules libèrent leur contenu. Pour autant, on ignorait si un agent infectieux était capable de provoquer un tel mécanisme.

L’équipe de Philippe Sansonetti, chef de l’unité de Pathogénie microbienne moléculaire (Inserm U786 / Institut Pasteur), en collaboration avec des chercheurs du CHU de Toulouse et du Collège de France, vient de prouver in vitro et in vivo que l’infection par des bactéries pathogènes entériques – Shigella, Salmonella et E. coli entéropathogène dans cette étude – induit chez la cellule un processus actif de libération d’ATP dans le milieu extracellulaire : en présence de la bactérie, les cellules de l’épithélium intestinal provoquent l’ouverture de canaux à la surface de leur membrane, par lesquels les molécules d’ATP peuvent s’échapper.

En se fixant ensuite à des récepteurs extracellulaires, ces ATP déclenchent une cascade de réactions initiant la réponse immunitaire inflammatoire chargée d’éliminer la menace infectieuse.

Les chercheurs ont également prouvé que la bactérie Shigella flexneri était capable de bloquer cette libération d’ATP : elle injecte directement dans la cellule infectée une enzyme qui agit en refermant les canaux de libération. C’est la première fois qu’on observe qu’un pathogène est capable « d’étouffer » ce mécanisme et d’échapper ainsi aux défenses mises en place par l’organisme. Cette découverte souligne donc l’importance de l’ATP en tant que régulateur clef de l’inflammation dans l’intestin.

Si l’inflammation est un mécanisme naturel de défense qui joue un rôle essentiel dans la réponse tissulaire aux agressions, il s’avère que dans certains cas, elle persiste anormalement. Elle devient chronique et source de maladies dites inflammatoires. Celles-ci résultent d’un dysfonctionnement du système immunitaire qui s’attaque aux constituants normaux de l’organisme. En démontrant le potentiel de ce peptide bactérien pour enrayer le processus inflammatoire, ces travaux le désignent comme une nouvelle cible thérapeutique de choix pour le développement de médicaments anti-inflammatoires.

Il n’existe en effet aucun anti-inflammatoire sur le marché qui cible la libération de l’ATP. Or, celle-ci pourrait jouer un rôle important dans certaines maladies inflammatoires chroniques intestinales, comme la maladie de Crohn, mais également pour d’autres pathologies, comme les cancers, l’obésité, le diabète de type 2 ou encore artériosclérose), bien que celui-ci doive encore être précisé.

Le projet EUCelLEX, pour évaluer les enjeux sociétaux soulevés par l’utilisation de la médecine régénérative en Europe

Posted on 9 décembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

Le projet de recherche européen EUCelLEX (Cell-based regenerative medicine: new challenges for EU legislation and governance), coordonné par l’Inserm, vient d’obtenir un financement de 500 000 € de l’Union européenne, pour une durée de 3 ans. Le projet consiste à dresser l’état des lieux de l’application des règles européennes en matière de banques de cellules ainsi que des pratiques actuelles concernant l’utilisation thérapeutique des cellules humaines selon les pays. L’objectif est de fournir des éléments factuels à la Commission européenne pour permettre l’élaboration de mesures législatives qui soient en adéquation avec les progrès médicaux dans ce domaine. Les 9 équipes de chercheurs réparties en Europe et au Canada se sont réunies à Paris dans les locaux du Centre de recherches politiques de Sciences Po (CEVIPOF), le 04 décembre pour le lancement du projet.

Les biobanques : l’avenir de la médecine régénérative

Les échantillons biologiques humains sont considérés aujourd’hui comme des éléments essentiels à l’avancement des sciences du vivant et de la médecine. Les données issues de l’analyse de ces échantillons permettent de mieux comprendre les maladies et ainsi de proposer des pistes thérapeutiques, notamment dans le champ de la médecine régénérative[1]. Leur collecte, leur stockage, leur transformation et leur distribution sont assurés par les biobanques, acteurs clés du transfert des connaissances scientifiques vers la pratique médicale. Grâce à ces banques de données biologiques, les chercheurs vont pouvoir identifier de nouveaux biomarqueurs cliniques et développer de nouvelles approches thérapeutiques telles que la médecine régénérative. Dans ce domaine, la recherche sur les cellules souches continue d’être prometteuse car elle a pour vocation de stimuler la capacité d’auto-guérison du corps.

Nécessité d’encadrer juridiquement l’utilisation des échantillons biologiques humains au niveau européen

Entre 2004 et 2006, l’Union européenne a adopté trois directives relatives aux cellules et tissus humains afin d’harmoniser leur acquisition, leur stockage et leur emploi à visée thérapeutique. Ces directives s’appliquent spécifiquement aux banques de tissus et de cellules, y compris de cellules souches et de cellules de sang de cordon, utilisées pour la médecine régénérative. Néanmoins, elles ont été mises en œuvre d’une façon très hétérogène d’un pays à l’autre. « Actuellement, les instruments juridiques européens sur l’utilisation des cellules souches adultes et embryonnaires à des fins de recherche par les acteurs publics et privés ne permettent pas un partage efficient de ces ressources au sein de l’Europe, ce qui peut être un obstacle à l’avancée de la recherche. » explique Emmanuelle Rial-Sebbag, coordinatrice du projet EUCelLEX.

De plus, les évolutions scientifiques de l’utilisation des cellules humaines s’articulent autour de nouveaux enjeux légaux et institutionnels. Notamment, le développement des infrastructures de recherches au niveau européen (BBMRI-ERIC, FCrin[2]) réinterroge la pertinence de ce cadre face à une pratique médicale en pleine évolution devant également tenir comptes des enjeux de santé publique. On constate donc aujourd’hui un élargissement des champs de questionnement posés et par voie de conséquence, une inadéquation de la législation européenne au regard de la recherche sur ces cellules. Il faut ajouter que certaines parties du processus de translation de la connaissance fondamentale jusqu’à la mise sur le marché de nouveaux produits sont inégalement régulées soit par les législations nationales des Etats membres, soit par l’Europe.

Les objectifs du projet EUCelLEX

C’est dans ce contexte que le projet EUCelLEX s’est donné pour objectif principal de dresser un état des lieux de la législation actuelle concernant l’usage thérapeutique des cellules somatiques, tant dans le secteur public que dans le privé et dans plusieurs pays européens.

Pour ce faire, le projet se propose d’évaluer la pertinence des instruments juridiques européens actuels afin de fournir des éléments pour l’élaboration d’un cadre juridique européen pour l’utilisation des cellules souches de toute nature (embryonnaires, adultes, IPS, issues du sang de cordon), à la lumière des récents développements scientifiques, juridiques et institutionnels qui ont eu lieu au sein de l’Europe. Afin de donner une image complète de la situation européenne cette étude juridique se complètera d’analyses de pratiques professionnelles ainsi que des recommandations éthiques prodiguées en Europe. Partant du constat que l’ensemble du processus translationnel, de la recherche à la mise sur le marché d’un produit, n’est que partiellement couvert par les règles de l’Union européenne, les équipes devront explorer l’hétérogénéité induite dès lors par la large marge de manœuvre laissée aux Etats.

Dans un premier temps les partenaires du projet vont chacun dans leur pays analyser les instruments juridiques et les politiques quant à l’utilisation des cellules souches au niveau national et européen.

Puis, ils compareront la réglementation en vigueur avec les pratiques qui permettront de développer des cellules souches dans un proche avenir, en particulier dans les infrastructures de recherche, afin de mettre en évidence les lacunes et proposer des solutions durables. Un intérêt particulier sera également porté aux pratiques émergentes telles que le « tourisme cellulaire » ou encore l’utilisation de thérapies non-éprouvées. Par exemple, dans certains pays d’Europe des médecins proposent de mettre en œuvre des techniques de médecine régénérative, techniques qui ne sont pas encore validées scientifiquement et qui ne répondent pas aux critères de sécurité imposés par la législation européenne et française.

L’objectif final est de fournir des recommandations à la Commission européenne afin de faciliter l’utilisation de cellules souches pour la santé dans un environnement juridique stabilisé.

Les résultats du projet pourront ainsi favoriser l’innovation dans la recherche et aider la Commission européenne à élaborer des mesures législatives spécifiques à ce domaine.

Les 4 phases du projet EUCelLEX :

1. Recueillir des informations sur la mise en œuvre juridique de la directive sur les tissus et les cellules, en se focalisant sur ce qui est réglementé au niveau européen et ce qui est encore réglementé au niveau national.

2. Intégrer ces connaissances dans un cadre d’analyse plus large couvrant l’ensemble du domaine, allant de la recherche jusqu’aux soins, avec un focus sur les cellules souches et les banques de sang de cordon.

3. Faire une analyse de fond incluant la législation, la littérature, la jurisprudence et la collecte des opinions sur les aspects éthiques.

4. Créer des outils pour la participation des professionnels et des acteurs clés aux questionnements soulevés par l’utilisation des cellules souches.

Les chercheurs partenaires du consortium EUCelLEX répartis dans toute l’Europe et au Canada, vont mettre à profit leurs expertises scientifique, juridique et éthique au service de la mise en lumière des enjeux soulevés par l’utilisation des cellules souches pour la médecine de demain.

EUCelLEX – Cell-based regenerative medicine: new challenges for EU legislation and governance

Médecine régénérative à base de cellules : nouveaux défis pour la législation européenne et la gouvernance. (Référence : 601806)

Le projet EUCelLEX débute le 04 décembre 2013 et est soutenu par l’Union européenne (FP7) pendant 3 ans. Il est coordonné par l’Inserm et implique 9 partenaires, basés dans 7 pays européens, et au Canada :

Inserm (coordinateur), France : https://www.inserm.fr/
Leibniz Universitaet Hannover, Allemagne : https://www.uni-hannover.de/en/index.php
Central European University, Budapest, Hongrie : https://www.ceu.hu/
Legal pathway, Pays-Bas
Oxford University, Royaume-Uni : https://www.ox.ac.uk/
Medical University of Graz, Autriche : https://www.meduni-graz.at/en/
Fondation Nationale des Sciences Politiques, France : https://www.sciencespo.fr/
KU Leuven, Belgique : https://www.kuleuven.be/english/
McGill University, Canada : https://www.mcgill.ca/fr

[1] La médecine régénérative est un champ de recherche interdisciplinaire dont les applications cliniques sont axées sur la réparation, le remplacement ou la régénération des cellules, tissus ou organes pour restaurer une fonction altérée, quelle qu’en soit la cause, y compris les anomalies congénitales, les maladies, les traumatismes et le vieillissement. Elle utilise une combinaison de plusieurs approches technologiques visant à remplacer les greffes traditionnelles.

[2] Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure – European Research Infrastructure Consortium, French Clinical Research Infrastructure Network

Un nouveau Laboratoire International Associé sur la piste d’un « nez électronique » pour renifler l’Hypertension Artérielle Pulmonaire

Posted on 2 décembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

crédit : ©Fotolia

Le Professeur André Syrota, Président Directeur Général de l’Inserm et le Professeur Peretz Lavie, Président du Technion, signeront la convention pour la création d’un nouveau Laboratoire International Associé (LIA), le 17 décembre 2013. Il réunira, autour d’un projet de « nez électronique » artificiel l’Unité Inserm 999 « Hypertension artérielle pulmonaire » et celle du département d’ingénierie chimique et du Russell Berrie Nanotechnology Institute, dirigé par le Professeur Hossam Haick. Ce dispositif devrait permettre de différencier les signatures olfactives spécifiques de certaines maladies via une analyse de l’haleine. Cette collaboration franco-israélienne focalisera ses recherches sur les patients présentant des risques de développer une Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP).

Ce laboratoire International Associé vient s’ajouter à la liste des 17 LIA existant à ce jour et conforte ainsi la position de l’inserm sur la scène internationale. Ces associations entre laboratoires permettent à une équipe de chercheurs français et à une équipe de chercheurs étrangers de travailler ensemble sur un même projet.

André Syrota se félicite de cette nouvelle collaboration : “Ce nouveau LIA est un bel exemple de coopération scientifique basée sur l’excellence et la complémentarité que possèdent les deux équipes de recherche ». Le Professeur Peretz Lavie, Président du Techion se réjouit quant à lui de la mise en place ce nouveau laboratoire qui pose une nouvelle pierre dans la collaboration entre le Technion et une des institutions les plus prestigieuses en France.

En associant les compétences de l’équipe française spécialisée dans l’hypertension artérielle pulmonaire et celles de l’équipe Israélienne en nanotechnologie, les chercheurs ont pour objectif de mettre au point un nez artificiel dédié, entrainé au dépistage précoce de l’HTAP.

L’hypertension artérielle pulmonaire est définie par une forte élévation de la pression artérielle pulmonaire évoluant vers l’insuffisance cardiaque. Elle touche 15 personnes par million d’habitants (1 sur 67 000 en Europe). Les symptômes surviennent initialement à l’effort (essoufflement, douleurs thoraciques, malaise).

Ce » nez électronique » (projet baptisé NA-NOSE pour HTAP) permettra de faire la différence entre une personne malade et une personne saine grâce à l’analyse de son haleine.

Ce nouveau procédé offrira la possibilité de développer un dispositif non invasif utilisable dans un cadre clinique, capable de détecter dans un échantillon d’haleine les marqueurs de la maladie, notamment chez les personnes asymptomatiques présentant des risques de développer une HTAP.

« Grâce à cette nouvelle technologie, nous gagnerons du temps par rapport aux techniques de dépistage existantes à ce jour qui mobilisent longuement un personnel très qualifié pour effectuer en particulier des échographies cardiaques et des épreuves d’effort « . Par ailleurs, rien ne serait possible sans l’apport de l’équipe Israélienne qui est l’une des meilleures au monde en développement de nanomatériaux, commente Marc Humbert directeur de l’Unité Mixte de Recherche Inserm/ Université paris-Sud 999 « Hypertension artérielle pulmonaire : physiopathologie et Innovation Thérapeutique ».

Les résultats de la prise en charge des patients seront alors répertoriés afin de réduire les délais de diagnostic. Les chercheurs sont mobilisés pour permettre aux médecins d’intervenir de manière précoce, et d’améliorer l’efficacité des soins apportés.

Les chercheurs espèrent définir de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques dans l’hypertension artérielle pulmonaire grâce à ce Laboratoire International Associé franco-israélien.

Pour en savoir plus sur le « NA-NOSE pour HTAP »

Ce projet scientifique s’articule autour de plusieurs axes de recherche :

– Mettre au point un nez dédié à l’HTAP, entrainé au dépistage précoce et utilisable au lit du patient

– Identifier les signatures olfactives des patients HTAP (et sous-groupes de patients), notamment les patients à risque porteurs de mutations génétiques

– Identifier les composés volatiles présents dans la signature olfactive (utilisation de la chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse), et analyser leurs voies métaboliques afin de mieux comprendre la physiopathologie de l’HTAP

– Rechercher si ces composés volatils participent à la physiopathologie de la maladie en utilisant des modèles animaux d’HTAP

André Syrota, PDG de l’Inserm et Peretz Lavie, Président du Technion

Mortalité maternelle : diminution de la mortalité par hémorragies

Posted on 28 novembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

Le nouveau rapport « Mortalité maternelle en France », coordonné par l’unité Inserm U953 « Recherche épidémiologique en santé périnatale et santé des femmes et des enfants », annonce une baisse du taux de mortalité par hémorragie du postpartum – première cause de mortalité maternelle en France – sur les données de 2007-2009 par rapport à 2004-2006.
Vingt recommandations ont été formulées par le Comité National d’Experts sur la Mortalité Maternelle dans le but de sensibiliser les professionnels de santé et les futurs parents en concertation avec le Collège National des Gynécologues Obstétriciens Français, la Société Française des Anesthésistes-Réanimateurs/Club d’Anesthésie-Réanimation en Obstétrique, ainsi que le Collège National des Sages-femmes de France.
Les résultats épidémiologiques de ces travaux ont été publiés dans le Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction, de Novembre 2013.

La mort maternelle est devenue un événement très rare mais reste un indicateur reconnu et fondamental de santé d’un pays et un signal à l’attention des professionnels de la santé et des décideurs, témoignant d’éventuels dysfonctionnements du système de soins. La mort maternelle est le décès d’une femme survenu au cours de la grossesse ou dans un délai de 42 jours, ou 1 an, après sa terminaison, pour une cause quelconque déterminée ou aggravée par la grossesse ou les soins qu’elle a motivés, mais ni accidentelle, ni fortuite.

De 2007 à 2009, 254 décès maternels ont été identifiés, ce qui représente 85 femmes décédées par an en France, d’une cause liée à la grossesse, à l’accouchement ou à leurs suites, donnant un taux de mortalité maternelle de 10,3 pour 100 000 naissances vivantes.

La France a un taux comparable à celui des pays européens voisins disposant d’un système renforcé d’étude et présente une situation favorable par rapport aux Pays-Bas et aux Etats-Unis où le taux est en hausse.

La nouveauté encourageante est que la mortalité maternelle par hémorragie du postpartum – première cause de mortalité maternelle en France – a diminué pendant la période 2007-2009 par rapport à 2004-2006.

Selon la méthodologie améliorée de mesure, qu’il faut pérenniser, la fréquence de la mortalité maternelle est globalement stable. Il semble encore possible de la faire diminuer puisque des progrès ont été obtenus : baisse de décès liés aux hémorragies et diminution des soins non optimaux.

« Ces résultats sont à mettre en rapport avec l’importante mobilisation, depuis dix ans, des chercheurs et des cliniciens, dont l’attention fut attirée par les premiers résultats de cette enquête, pour évaluer et améliorer les soins dans le contexte de l’hémorragie obstétricale. Toutefois, l’amélioration doit encore se poursuivre puisqu’environ 50% de ces décès sont considérés comme « évitables » en France, dans les conditions actuelles et l’accès généralisé des femmes enceintes à la surveillance prénatale et à des soins de qualité. » commente Marie-Hélène Bouvier-Colle, Directeur de recherche émérite Inserm au sein de l’unité Inserm U953 « Recherche épidémiologique en santé périnatale et santé des femmes et des enfants ».

Les facteurs de risque maternels

L’âge et la nationalité maternels et la région de décès sont les principaux facteurs individuels identifiés comme liés à la mortalité maternelle.

L’âge est un des facteurs déterminants de la mortalité maternelle : plus de 50% des décès concernent des femmes entre 30 et 39 ans, ce qui s’explique par le fait que les grossesses en général se déroulent à des âges de plus en plus élevés et surtout par le risque nettement augmenté de mortalité maternelle après 35 ans.

Des différences significatives sont observées entre les nationalités : les femmes de nationalité subsaharienne ont le taux de mortalité maternelle le plus élevé : 22,4 pour 100 000, soit plus de deux fois supérieur à celui des femmes françaises.

Selon les régions de France, les taux varient : le taux de mortalité maternelle est plus élevé que la moyenne nationale dans les départements d’outre-mer (32,2 pour 100 000) et en Ile-de-France (12,5).

Les autres facteurs de risque de la mort maternelle sont l’obésité et les grossesses multiples.

Les causes obstétricales de décès

Les premières causes directes de mortalité maternelle sont les hémorragies obstétricales qui représentent 18% des décès, puis, ce qui est relativement nouveau, les embolies pulmonaires (11%), et les complications de l’hypertension (9%).

Le grand changement concerne le pourcentage des hémorragies du post-partum qui a diminué de moitié depuis le dernier rapport (8% (1,9/100 000) contre 16% (2,5/100 000) en 2004-2006). Ce résultat encourageant est probablement dû à la mobilisation des professionnels depuis plusieurs années.

Adéquation des soins et évitabilité

Les soins ont été jugés « non-optimaux », c’est-à-dire non conformes aux recommandations de pratiques et aux connaissances actuelles, pour 60% des décès expertisés contre 72% entre 1998 et 2000, ce qui représente une baisse significative. Les décès par hémorragies présentent la plus grande proportion de soins non optimaux (81%).

54% des décès maternels ont été jugés « évitables », c’est-à-dire pour lesquels une modification des soins ou de l’attitude de la patiente vis-à-vis de l’avis médical aurait pu changer l’issue fatale (erreur ou retard de diagnostic, retard ou premiers secours inadaptés, traitement inadéquat, retard au traitement ou à l’intervention, et négligence de la patiente). Ce taux, stable dans le temps, reste principalement dû à une inadéquation de la thérapeutique et un retard au traitement, ce qui sous entend qu’une marge d’amélioration est possible.

Ces résultats ont permis aux auteurs du rapport d’émettre 20 recommandations, parmi lesquels on peut mentionner :

– l’importance de l’implication des soignants dans la déclaration et la revue des morts maternelles pour assurer une meilleure connaissance du profil national de ces cas,

– l’évaluation des risques avant la conception et en début de grossesse, via la prévention : vaccination contre la grippe pour les femmes prévoyant une grossesse ou enceintes, évaluation des risques d’une grossesse quand une pathologie est préexistante,

– l’examen médical de la femme enceinte en dehors de la sphère obstétricale (examen cardiaque par exemple),

– le maintien de la vigilance après l’accouchement quand la mère rentre à son domicile, c’est-à-dire l’informer sur les signes d’accidents thromboemboliques veineux et ischémiques artériels. Mesure, dont le Professeur Gérard Lévy, Président du Comité National d’Experts, souligne l’importance d’autant que ce retour à domicile est de plus en plus précoce.

– l’importance des examens post mortem des décès maternels,

– d’autres messages concernent la prise en charge médicale des hémorragies obstétricales, des infections, des maladies hypertensives, des embolies amniotiques, et des thrombo-embolies veineuses.

Méthodologie

Ce nouveau rapport a analysé les données datant de 2007 à 2009. Le précédent rapport publié en 2010 portait sur des données de 2001 à 2006.

Actuellement, la France a une méthodologie spécifique pour l’identification des décès associés à la grossesse s’appuyant sur plusieurs bases de données, celles : des causes de décès, de l’état civil pour les naissances et des séjours hospitaliers.

La mission du Comité National d’Experts sur la Mortalité Maternelle est d’identifier les causes des décès maternels grâce à l’information détaillée recueillie par l’enquête confidentielle menée par l’équipe Inserm 953 « Recherche épidémiologique en santé périnatale et santé des femmes et des enfants ». La procédure actuelle se déroule en 3 étapes :

– premièrement, il s’agit d’identifier le lien temporel de tous les décès de femmes survenus pendant la grossesse et jusqu’à un an après sa fin.

– puis, une enquête est réalisée par des cliniciens bénévoles, les assesseurs, auprès de l’équipe médicale qui a suivi la grossesse, réalisé l’accouchement et pris en charge la complication.

– enfin, le décès est classé par le Comité National d’Experts qui jugera, au vu des éléments de l’enquête, si le décès a un lien causal direct ou indirect avec la grossesse, si les soins prodigués ont été optimaux ou non, et s’il était « non évitable », « peut-être évitable » ou « certainement évitable » par des soins plus adéquats ou une meilleure observance de la patiente.

Thérapie génique : lancement d’un essai clinique pour le traitement de la maladie de Sanfilippo B

Posted on 28 novembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

Un essai clinique de phase I/II portant sur une thérapie génique destinée aux enfants atteints de la maladie de Sanfilippo B, une maladie génétique rare, a été lancé en octobre dernier chez un premier jeune patient. Cet essai est porté et coordonné par l’Institut Pasteur, qui en est le promoteur, ainsi que par l’Inserm, l’AFM-Téléthon et Vaincre les Maladies Lysosomales (VML). Il est mené à Paris, à l’hôpital Bicêtre (AP-HP). Si le succès de cette thérapie se confirme, il ouvrira la voie à la mise au point d’autres traitements par thérapie génique reposant sur le même procédé.

Le syndrome de Sanfilippo est une maladie génétique rare et orpheline, qui touche environ un enfant sur 100 000. Il est dû à une mutation affectant les fonctions de digestion et de recyclage du lysosome, un des rouages de la machinerie interne des cellules. Les premiers symptômes –hyperactivité, troubles du langage– se manifestent vers l’âge de deux ans, pour évoluer ensuite vers une dégénérescence nerveuse, avec perte progressive de l’audition, de l’autonomie, et provoquer une mort prématurée le plus souvent avant 20 ans. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement curatif ou symptomatique permettant de guérir ou de contrôler l’évolution de la maladie.

Cet essai clinique est le fruit de recherches collaboratives conduites depuis plus de 10 ans par l’équipe du Pr Jean-Michel Heard à l’Institut Pasteur (unité Biothérapies pour les maladies neurodégénératives, Institut Pasteur/Inserm U1115) en partenariat avec l’AFM-Téléthon et l’association Vaincre les Maladies Lysosomales (VML). Il repose sur la mise au point d’un vecteur viral capable de délivrer aux cellules du cerveau l’un des quatre gènes pouvant être mutés chez les malades, correspondant à quatre enzymes essentielles du lysosome. L’essai concerne ici la forme B de la maladie. L’apport du gène manquant doit permettre aux cellules de l’associer à leur ADN pour pouvoir produire l’enzyme faisant défaut.

Le traitement consiste en plusieurs injections intracérébrales effectuées en différentes zones du cerveau. Il a été administré à un premier malade en octobre 2013

par les professeurs Marc Tardieu et Michel Zerah, respectivement du département de neuropédiatrie de l’hôpital Bicêtre(AP-HP)et du pôle de neurochirurgie pédiatrique de l’hôpital Necker-enfants malades (AP-HP).

Le très jeune âge du patient –deux ans et demi– constitue pour les scientifiques et le corps médical un atout dans les chances de succès de la thérapie. Trois autres enfants doivent être inclus dans l’essai au cours des prochains mois

, grâce à la collaboration de l’association Vaincre les Maladies Lysosomales (VML).

La construction originale du vecteur viral, produit par la société uniQure, repose sur une technologie innovante qui permet la production industrielle de lots d’une très grande pureté, ce qui rend d’ores et déjà le processus compatible avec une utilisation à plus large échelle. uniQure a été choisie comme partenaire car cette société est la première à avoir reçu l’autorisation de mettre sur le marché en Europe un traitement de thérapie génique, Glybera®.

Compte-tenu de la progression lente de la maladie, il faudra attendre plusieurs années pour juger d’un éventuel effet bénéfique du traitement sur l’évolution naturelle. L’espoir soulevé par cet essai réside également dans une potentielle utilisation élargie du vecteur : en cas de succès, il pourrait être exploité pour la mise au point d’autres traitements par thérapie génique, notamment pour certaines maladies neurodégénératives.

Mécanique et génétique : un cocktail indispensable au développement de l’embryon

Posted on 27 novembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

Chez la mouche et le poisson zèbre, des contraintes mécaniques peuvent activer la cascade génétique initiant la formation des futurs organes lors de l’embryogenèse. Une découverte faite par Emmanuel Farge (directeur de recherche Inserm à l’Institut Curie) et ses collaborateurs qui pourrait expliquer l’émergence des premiers organismes complexes il y a plus de 570 millions d’années.
Les résultats de ce travail sont publiés dans la revue Nature Communications.

signal de phosphorylation de la béta-caténine dans le tissu ventral qui invagine (mésoderme) dans l’embryon de Drosophile en vue ventrale de haut © E Farge

Le vivant se caractérise par une multiplicité de formes. Au tout début – qu’ils s’agissent des premières formes de vie pluricellulaire ou de l’embryon – tout n’est qu’un amas de cellules. De nombreux changements morphologiques se succèdent pour passer de cette forme unique à l’ensemble des formes de vie existantes.

A chaque stade de son développement, l’embryon prend une forme particulière. Ces déformations successives, génétiquement régulées, provoquent à leur tour des contraintes mécaniques sur l’embryon. Ces dernières semblent pouvoir elles aussi influencer, voire réguler en retour, l’expression des gènes du développement.

De la mouche au poisson zèbre

« Que ce soit chez le poisson zèbre ou la Drosophile, nous avons trouvé que l’activation de la protéine β-caténine au début du développement de l’embryon fait suite aux pressions mécaniques développées par le tout premier changement de forme de l’embryon » explique le chercheur.

Au tout début du développement, un changement morphologique – nommé invagination chez la mouche et épibolie chez le poisson zèbre – va permettre l’expression des gènes qui spécifient le mésoderme , en réponse à l’activation mécanique de la β-caténine dans les tissus particulièrement déformés par ces mouvements. De ce mésoderme dériveront ensuite les organes complexes tels que, les muscles, le cœur, ou encore les gonades.

Dans leur publication parue dans Nature Communications, Emmanuel Farge et son équipe montrent en détails que les contraintes mécaniques lors de cette transition morphologique induisent une modification de la β-caténine (une phosphorylation) qui induit son déplacement de la surface de la cellule au cœur de celle-ci.

Or cette protéine peut prendre plusieurs visages : à la surface des cellules, elle assure leur cohésion et peut donc subir des contraintes mécaniques, se phosphoryler puis être re-larguée dans la cellule; à l’intérieur de la cellule, elle peut activer certains gènes et ainsi modifier le devenir des cellules. C’est ainsi que la pression mécanique peut conduire à l’acquisition de l’identité des cellules du mésoderme suite à la localisation de β–caténine à l’intérieur de la cellule. « Pour reproduire les contraintes mécaniques subies naturellement par l’embryon, nous avons introduit des nanoparticules magnétiques encapsulées dans des liposomes dans l’embryon que nous avons soumis ensuite à un micro-aimant

Une réponse aux origines de l’évolution vers les organismes complexes ?

« Le fait marquant est que la mécano-sensibilité de l’expression des gènes a été conservée au cours de l’évolution chez la Drosophile et le poisson zèbre » explique le chercheur. Son origine remonte donc probablement au dernier ancêtre commun entre ces deux espèces, soit il y a plus de 570 millions d’années ». Or les spécialistes de l’évolution associent cette même période à une transition majeure de l’évolution : l’émergence du mésoderme à partir d’organismes vivants ancestraux, proches par exemple de la méduse, qui n’en possédaient pas. L’origine de cette transition, qui a mené au développement des organismes complexes, comme les vertébrés, était restée jusqu’ici mal comprise. Les chercheurs viennent donc de trouver une piste pour répondre à cette question ouverte.

En remontant encore plus loin dans le temps, la mécano-sensibilité aurait même pu contribuer à l’émergence des tout premiers organismes. Et si c’était la pression, provoquée par exemple par le simple appui d’un amas de cellules sur le sol, qui avait entrainé l’apparition de la déformation locale de l’amas de cellules activant la toute première invagination donc le tout premier organe gastrique primitif, comme le suggèrent les expériences effectuées précédemment dans l’équipe.

Gènes du cancer, une réactivation de la sensibilité à la pression

Comme les gènes du développement embryonnaire sont impliqués dans le processus de progression tumorale, l’induction mécanique des gènes constitue une nouvelle piste pour l’étude du développement des cancers. La protéine β-caténine n’est pas une inconnue des spécialistes du cancer. Ainsi lors du développement d’un cancer du côlon, la dérégulation de la voie β-caténine est souvent décrite comme l’un des événements corrélés à la perte du gène APC. Par ailleurs le développement d’un cancer entraîne l’émergence de contraintes physiques sur les tissus avoisinants.

C’est un peu comme si le mécanisme nécessaire au développement de l’embryon se réveillait au mauvais moment. « En fait, précise Emmanuel Farge, quand tout se passe bien, la protéine APC dégrade la β-caténine libérée dans le cytoplasme par les sollicitations mécaniques anormales. Dès lors qu’APC est muté (ce qui est le cas dans 80 % des cancers du côlon corrélés à des altérations du génome), la β-caténine libérée dans le cytoplasme n’est plus dégradée efficacement et a tout loisir d’aller dans le noyau stimuler la production de gènes favorisant le développement tumoral. »

Stanislas Dehaene reçoit le Grand Prix Inserm 2013

Posted on 22 novembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

La cérémonie annuelle de remise des Prix Inserm aura lieu lundi 2 décembre au Collège de France. A cette occasion, huit prix seront décernés aux femmes et aux hommes qui construisent au quotidien l’excellence scientifique de l’Institut.
Stanislas Dehaene recevra le Grand Prix Inserm pour l’ensemble de son travail consacré à la conscience, Ogobara Doumbo le Prix International pour ses recherches sur le paludisme et Daniel Louvard, recevra le Prix d’Honneur pour ses travaux sur le cancer.

Stanislas Deheane © P. Delapierre/Inserm

« J’ai décidé d’être chercheur le jour où mon père m’a appris que ce terme remplaçait celui d’inventeur, un métier fantasmé qui m’obnubilait depuis toujours. J’avais une dizaine d’années et j’étais un gamin très bricoleur. Je faisais de la menuiserie, de la programmation, je démontais tous les appareils qui me tombaient dans les mains. »

La conscience des chiffres et des lettres

Que se passe-t-il dans le cerveau lors d’une opération mathématique ? Comment la lecture ou le calcul façonnent-ils nos connexions neuronales ? L’état de conscience est-il doté d’une signature cérébrale caractéristique? Autant de questions qui passionnent Stanislas Dehaene.

Ce neuroscientifique, mathématicien d’origine est aujourd’hui professeur de psychologie cognitive au Collège de France. Il dirige l’unité de neuro-imagerie cognitive (Unité 992 Inserm/CEA, Université Paris-Sud 11) du centre NeuroSpin, une grande infrastructure de recherche sur le cerveau au sud de Paris . En quelques années, il est devenu le spécialiste des architectures cérébrales qui sous-tendent les fonctions cognitives. Il veut également comprendre « comment l’éducation transforme le cerveau, par le langage ou la lecture, par exemple ».

Après avoir beaucoup travaillé sur les chiffres et les lettres, son équipe se focalise sur les signatures de la conscience. « Notre hypothèse de travail est que la conscience est issue d’un système de connexions corticales à longue distance qui permet au cerveau de diffuser de l’information, explique le chercheur. Etre conscient, c’est avoir une information disponible dans l’espace de travail neuronal global. » Ses collaborateurs viennent d’identifier un marqueur qui permet de différencier les patients en état végétatif de ceux en état de conscience minimale, difficiles à distinguer sur le plan clinique. Or, cette distinction permet de prédire leur possible récupération cérébrale.

En parallèle, Stanislas Dehaene et ses équipes participent à de nombreuses études transversales. La dernière en date est un énorme projet collaboratif baptisé Human Brain Project. « Il s’agit d’inventer une machine qui reproduit les propriétés du cerveau humain, résume t’il, en s’appuyant notamment sur des puces conçues pour imiter les neurones. »

Lire l’ensemble du portrait de Stanislas Dehaene dans le dernier numéro de Science&Santé

Ogobara Doumbo, Prix International

Ogobara Doumbo © P. Fellous/Inserm

Elevé dans la médecine traditionnelle pratiquée par ses ancêtres dans un village dogon, Ogobara Doumbo est marqué par le paludisme, qui décime les populations. Il décide alors de se consacrer à la recherche biomédicale, après un parcours de médecin chirurgien dans les villages de la brousse au Mali.

Lire l’ensemble du portrait de Ogobara Doumbo dans le dernier numéro de Science&Santé

Daniel Louvard, Prix d’Honneur

Physicochimiste et biologiste accompli, Daniel Louvard est aussi un fin stratège scientifique. Il a su restructurer le Centre de recherche de l’Institut Curie, aujourd’hui mondialement reconnu pour ses travaux sur la biologie du cancer.

Lire l’ensemble du portrait de Daniel Louvard dans le dernier numéro de Science&Santé

Et aussi :

Prix Opecst-Inserm : Jacques Grassi

Prix Recherche : Dominique Costagliola et Gulnara Yusupova

Prix de l’Innovation Joseph Hemmerlé et Véronique Guyonnet-Dupérat

Chimiothérapie : quand nos bactéries intestinales viennent en renfort

Posted on 22 novembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

Une recherche menée conjointement par des chercheurs de Gustave Roussy, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et de l’Inra a permis une découverte assez étonnante sur la façon dont les traitements de chimiothérapie anticancéreuse agissent plus efficacement grâce à l’aide de la flore intestinale (également appelée le microbiote intestinal). Les chercheurs viennent en effet de démontrer que l’efficacité d’une des molécules les plus utilisées en chimiothérapie, repose en partie sur sa capacité à entrainer le passage de certaines bactéries de la flore intestinale vers la circulation sanguine et les ganglions. Une fois dans les ganglions lymphatiques, ces bactéries stimulent de nouvelles défenses immunitaires qui vont aider l’organisme à combattre encore mieux la tumeur cancéreuse.

Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Science le 22 novembre 2013.

©Fotolia

Le microbiote intestinal est composé de 100 000 milliards de bactéries. Il constitue un véritable organe car les espèces bactériennes qui le composent exercent des fonctions cruciales pour notre santé comme l’élimination des substances étrangères à l’organisme (et potentiellement toxiques) ou le maintien à distance de pathogènes qui nous contaminent. Elles assurent également la dégradation des aliments ingérés pour une meilleure absorption intestinale et un métabolisme optimal. Ces milliards de bactéries colonisent l’intestin dès la naissance et jouent un rôle clef dans la maturation des défenses immunitaires.

Les espèces bactériennes qui composent le microbiote intestinal diffèrent toutefois d’un individu à l’autre et la présence ou l’absence de telle ou telle bactérie semble influencer la survenue de certaines maladies ou au contraire nous protéger.

Dans le domaine du cancer, l’équipe française dirigée par le Pr Laurence Zitvogel, à l’Institut Gustave Roussy et directrice de l’Unité Inserm 1015 « Immunologie des tumeurs et immunothérapie », en collaboration étroite avec l’Institut Pasteur (Dr Ivo Gomperts Boneca, Unité « Biologie et génétique de la paroi bactérienne ») et des chercheurs de l’INRA (Dr Patricia Lepage et Dr Joël Doré, Unité Micalis « Microbiologie de l’Alimentation au service de la Santé »), vient d’apporter la preuve que la flore intestinale stimule les réponses immunitaires d’un individu pour combattre un cancer lors d’une chimiothérapie.

La cyclophosphamide est l’un des médicaments les plus utilisés en chimiothérapie. Comme tout traitement, il entraine cependant des effets secondaires (inflammation des muqueuses etc.) et perturbe l’équilibre normal du microbiote intestinal. Certaines bactéries (appartenant au groupe des bactéries Gram+) vont passer la barrière intestinale et se retrouver dans la circulation sanguine et les ganglions lymphatiques.

Ces bactéries, une fois dans la circulation générale de l’organisme, peuvent être considérées comme néfastes et l’organisme déclenche une réponse immunitaire.

« Cette réaction en chaine, effet secondaire du traitement, va s’avérer en réalité très utile » explique Laurence Zitvogel. « De façon surprenante, la réponse immunitaire dirigée contre ces bactéries va aider le patient à lutter encore mieux contre sa tumeur en stimulant de nouvelles défenses immunitaires. »

En détails, l’immunisation anti-bactérienne aboutit au recrutement de lymphocytes effecteurs différents de ceux mobilisés par la chimiothérapie. Leur rôle consiste à aider les lymphocytes anti-tumoraux à endiguer la croissance de tumeurs.

Pour vérifier ces observations chez les souris, les chercheurs ont supprimé toutes les bactéries Gram+ de leur microbiote intestinal. Les résultats montrent que l’efficacité de la chimiothérapie est diminuée. Les chercheurs suggèrent également que certains antibiotiques utilisés au cours d’une chimiothérapie pourraient détruire ces bactéries Gram+ et annuler ainsi leur effet bénéfique.

« Maintenant que ces bactéries « bénéfiques » potentialisant la réponse immunitaire anti-tumorale ont été identifiées, on devrait réussir rapidement à en fournir plus à l’organisme, notamment via des pro- ou pré-biotiques et/ou une alimentation spécifique » conclut la chercheuse.

Ces travaux ont bénéficié du soutien de la Ligue nationale contre le cancer, de l’Institut national du cancer (lNCa (SIRIC SOCRATES) et du LABEX Onco-Immunologie.

Où et comment sont contrôlés les comportements de peur et les troubles anxieux ?

Posted on 21 novembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

Une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigés par Cyril Herry (Unité Inserm 862 « Neurocentre magendie » à Bordeaux) vient de montrer que des interneurones situés dans le cerveau antérieur au niveau du cortex préfrontal sont fortement impliqués dans le contrôle des réponses de peur. En utilisant une approche combinant des enregistrements in-vivo et des manipulations optogénétiques chez la souris, les chercheurs sont parvenus à montrer que l’inhibition des interneurones préfrontaux exprimant la parvalbumine déclenche une réaction en chaine aboutissant à un comportement de peur. A l’inverse l’activation de ces interneurones parvalbumine diminue significativement les réponses de peur chez le rongeur.
Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.

Certains évènements traumatiques peuvent être à l’origine du développement de pathologies sévères telles que les troubles anxieux ou encore le syndrome de stress post traumatique (SSPT).

Les troubles anxieux ont une prévalence d’environ 18 % au sein de la population mondiale.

Malgré les traitements thérapeutiques, certains patients rechutent et les symptômes originaux réapparaissent au cours du temps (peur de la foule, cauchemars récurrents, etc…). Comprendre les structures et les mécanismes neuronaux impliqués dans cette récupération spontanée des réponses traumatiques est essentiel.

Toutes les observations des chercheurs indiquent que les comportements de peur sont réglés à l’avant du cerveau au niveau du cortex préfrontal moyen dorsal. Ce contrôle du comportement de peur repose sur l’activation de neurones dans le cortex préfrontal qui contactent des zones spécifiques au niveau de l’amygdale.

Régions composant le système cérébral d’évaluation : le cortex préfrontal ventromédian (bleu), le striatum (rouge), l’hippocampe (mauve) et le cortex cingulaire postérieur (vert).

© Inserm

En utilisant une approche innovante combinant des techniques d’enregistrements électrophysiologiques, des manipulations optogénétiques ainsi que des approches comportementales, les chercheurs ont pu démontrer que l’expression de peur est liée à l’inhibition d’interneurones bien spécifiques : les interneurones préfrontaux exprimant la parvalbumine.
En détail, l’inhibition de leur activité désinhibe celles des neurones de projection préfrontaux et synchronise leur action.

La synchronisation de l’activité des différents réseaux de neurones dans le cerveau est un processus fondamental pour transmettre des informations précises et déclencher les réponses comportementales adéquates. Bien que cette synchronisation ait été démontrée pour être cruciale pour les processus sensoriels, moteurs et cognitifs, elle n’avait pas encore été examinée au niveau de circuits impliqués dans le contrôle des comportements émotionnels.

« Nos résultats identifient deux mécanismes neuronaux complémentaires médiés par ces interneurones spécifiques et qui précisément coordonnent et améliorent l’activité neuronale de neurones de projection préfrontaux pour conduire à l’expression de peur » explique Cyril Herry.

L’identification et la meilleure compréhension de ces circuits neuronaux contrôlant le comportement de peur devrait permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des pathologies telles que le syndrome de stress post-traumatiques et les troubles anxieux. « Nous pourrions par exemple imaginer développer des marqueurs particuliers de ces neurones spécifiques ou encore utiliser des approches de stimulation transmagnétiques pour agir directement sur les cellules excitatrices ou inhibitrices et inverser les phénomènes. »

Comment analyser la peur chez un animal ?

D’un point de vue expérimental, la procédure de conditionnement Pavlovien classique consiste à associer un stimulus tel qu’un son, à un autre stimulus désagréable : par exemple un choc électrique léger. Cette première étape permet à l’animal de mettre en place une mémoire aversive persistante. En d’autre terme, l’animal finit par se souvenir et apprendre que le son est associé à un état désagréable et déclenche systématiquement une réponse d’immobilisation qui est un bon indice de la peur de l’animal.

Dans un second temps, la procédure d’extinction consiste à présenter de façon répétée le son seul, ce qui induit une inhibition temporaire des réponses conditionnées de peur. Cette inhibition n’est que temporaire car le simple passage du temps favorise la récupération spontanée des réponses conditionnées de peur, ce qui, d’un point de vue clinique, peut être associé au phénomène de rechute des réponses traumatiques observé à la suite des thérapies d’exposition dans le traitement du syndrome de stress post-traumatique.

Comment détruire les stocks de VIH?

Posted on 20 novembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

Éradiquer le VIH de l’organisme demeure inaccessible. En raison notamment de stocks de virus cachés dans des cellules du système immunitaire : les macrophages. L’équipe de Philippe Benaroch vient de montrer qu’il était possible, grâce à des anticorps, de bloquer la libération de ces »troupes ennemies » des compartiments internes où elles sont regroupées. Cette découverte, publiée à la une de la revue Journal of Experimental Medicine, ouvre un nouveau front dans la bataille contre le virus du sida.

De mortelle, le sida est devenue une maladie chronique qui impose des traitements à vie. Car même si les trithérapies éliminent l’immense majorité des virus, certains restent »tapis » au sein de cellules immunitaires : dans des lymphocytes T et dans les macrophages. Signifiant »gros mangeurs » en grec, les macrophages avalent et détruisent les débris cellulaires et les microbes pathogènes dans notre corps. Mais le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est capable d’y rentrer, de s’y multiplier et d’y constituer des réservoirs de particules de virales. Stockées dans des compartiments internes, ces particules sont difficilement accessibles aux médicaments antiviraux et aux attaques du système immunitaire. De plus, contrairement aux lymphocytes T qui meurent quelques jours après avoir été infectés, les macrophages sont beaucoup plus résistants à la présence ennemie en leur sein : ils peuvent héberger le VIH pendant des mois, voire des années.

En suivant le devenir de macrophages avant et après infection par le VIH, une équipe du laboratoire immunité et cancer (Inserm/Institut Curie) montre dans une publication de Journal of Experimental Médicine que ces compartiments internes, dans lesquels les virus s’accumulent, préexistent à l’infection. « Cela pourrait expliquer le rôle particulier des macrophages en tant que réservoirs du VIH » souligne Philippe Benaroch qui a mené l’étude. Mais à quoi servent donc ces compartiments hors période d’infection ? « On ne le sait pas encore, cela a sans doute un lien avec la fonction « d’éboueur » des macrophages. Certains récepteurs caractéristiques de cette fonction sont concentrés au niveau de ces compartiment et plus spécialement le récepteur CD36 » explique l’immunologiste.

Or en exposant des macrophages infectés à des anticorps anti-CD36, les chercheurs ont réussi à empêcher la libération des virus hors des macrophages infectés. « Les anticorps pénètrent et atteignent les compartiments internes où ils piègent les particules virales en se liant aussi bien aux récepteurs CD36 présents sur leur enveloppe que sur ceux des compartiments » explique Philippe Benaroch. Résultat : tout le monde se trouve emmêlé et plus rien ne bouge ! Et le chercheur d’ajouter : « le VIH est assez fragile et l’effet des traitements anticorps assez long. Si les particules virales sont piégés pendant quelques temps dans les compartiments, nous pensons qu’ils perdront leur pouvoir infectieux ». Un brevet a d’ailleurs été déposé. Face au VIH, « le champion du monde pour l’apparition de mutations », mieux vaut avoir plusieurs armes dans son attirail.

Macrophages & cancer

Ces travaux constituent aussi un pas en avant dans la compréhension du fonctionnement de notre système immunitaire. Présents dans tous les tissus, même dans le cerveau, les macrophages joueraient aussi un rôle dans la croissance de certaines tumeurs. Certaines semblent »recruter » les macrophages pour stimuler leur développement.

Fusion de plusieurs macrophages observés en microscopie confocale
En bleu : les noyaux multiples. En vert : les particules virales du VIH. En rouge : les réseaux de microtubules, sortes de tapis roulants au sein des cellules. En cyan : l’actine, une autre protéine importante pour l’architecture et les mouvements cellulaires internes.

Un pas vers la chronothérapie personnalisée pour le traitement du cancer

Posted on 18 novembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

La chronothérapie des cancers consiste à administrer les traitements à une heure optimale. En effet l’efficacité des médicaments anticancéreux peut doubler, et leur toxicité diminuer de cinq fois selon l’heure d’administration, car l’organisme est régi par des rythmes biologiques précis. Cependant, il existe d’importantes différences de rythmes biologiques entre les individus que la chronothérapie ne savait pas encore prendre en compte. Une étude internationale menée chez des souris par des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’université Paris-Sud[1] vient d’ouvrir la voie à la personnalisation de la chronothérapie. Dans un article qui vient d’être publié dans la revue Cancer Research, les chercheurs ont montré que l’heure de tolérance optimale à l’irinotécan, médicament anticancéreux largement utilisé, varie de 8 heures selon le sexe et le fonds génétique des souris. Ils ont ensuite construit un modèle mathématique permettant de prévoir, pour chaque animal, l’heure optimale d’administration du médicament. Ils comptent désormais tester ce modèle pour d’autres molécules utilisées en chimiothérapie.

Le métabolisme de l’organisme est rythmé sur 24 heures par l’horloge circadienne. De ce fait, à certains moments précis de la journée ou de la nuit, un médicament donné peut s’avérer plus toxique pour les cellules cancéreuses et moins agressif pour les cellules saines. La chronothérapie des cancers, découverte il y a une vingtaine d’années par Francis Lévi part de ce principe pour améliorer l’efficacité des chimiothérapies. Ses recherches ont montré que l’efficacité des médicaments pouvait doubler selon l’heure à laquelle ils sont administrés. De plus, c’est à cette heure optimale que les médicaments se révèlent aussi jusqu’à 5 fois moins toxiques pour l’organisme.

Cependant, les recherches indiquent la nécessité de personnaliser la chronothérapie. En effet, les rythmes biologiques peuvent changer d’un individu à l’autre. Si, pour 50% des patients l’heure optimale est la même, les 50% restants sont soit en avance soit en retard sur cette heure. L’équipe menée par Francis Lévi a voulu mieux comprendre les facteurs qui jouent sur ces différences dans les rythmes biologiques.

Pour cela, les chercheurs ont étudié la toxicité de l’irinotécan, médicament anticancéreux très utilisé dans le traitement du cancer du côlon et du pancréas, en fonction de l’heure d’administration chez des souris mâles et femelles de 4 souches. Ils ont ainsi pu observer, pour la première fois, que l’heure de meilleure tolérance au traitement variait jusqu’à huit heures d’un groupe de rongeurs à l’autre, selon leur sexe et leur patrimoine génétique.

Les chercheurs ont ensuite voulu trouver une méthode permettant de prévoir cette heure optimale indépendamment du sexe et du patrimoine génétique. Pour cela, ils ont mesuré l’expression de 27 gènes dans le foie et le côlon au cours des 24 heures. Ces mesures ont été analysées selon une méthodologie issue de la biologie des systèmes. Les chercheurs ont ainsi construit et validé un modèle mathématique permettant de prédire précisément l’heure à laquelle l’irinotécan est le moins toxique pour l’organisme grâce à la courbe d’expression de deux gènes, appelés Rev-erbα et Bmal1, qui rythment le métabolisme et la prolifération des cellules.

Les chercheurs veulent à présent valider ce modèle pour d’autres molécules utilisées en chimiothérapie. Au-delà de l’expression des gènes, ils voudraient aussi trouver d’autres paramètres physiologiques liés à l’horloge biologique permettant de prédire l’heure optimale des traitements pour chaque patient. Ces travaux devraient permettre d’accroître l’efficacité et la tolérance des traitements, mais aussi améliorer considérablement la qualité de vie des malades.

Ce projet a notamment été financé par l’Union européenne (7ème programme cadre) et le consortium d’agences européennes ERASYSBIO+.

[1] Piloté par l’Unité Rythmes biologiques et cancers (Inserm/Université Paris-Sud), ce travail a également impliqué l’Institut de biologie de Valrose (CNRS/Inserm/Université de Nice Sophia Antipolis), le Laboratoire des signaux et systèmes (CNRS/Supélec/Université Paris-Sud) ainsi que l’Institut de pharmacologie de Milan.

Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

Année : 2013