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Mortalité maternelle : diminution de la mortalité par hémorragies

Le nouveau rapport « Mortalité maternelle en France », coordonné par l’unité Inserm U953 « Recherche épidémiologique en santé périnatale et santé des femmes et des enfants », annonce une baisse du taux de mortalité par hémorragie du postpartum – première cause de mortalité maternelle en France – sur les données de 2007-2009 par rapport à 2004-2006.
Vingt recommandations ont été formulées par le Comité National d’Experts sur la Mortalité Maternelle dans le but de sensibiliser les professionnels de santé et les futurs parents en concertation avec le Collège National des Gynécologues Obstétriciens Français, la Société Française des Anesthésistes-Réanimateurs/Club d’Anesthésie-Réanimation en Obstétrique, ainsi que le Collège National des Sages-femmes de France.
Les résultats épidémiologiques de ces travaux ont été publiés dans le Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction, de Novembre 2013.

La mort maternelle est devenue un événement très rare mais reste un indicateur reconnu et fondamental de santé d’un pays et un signal à l’attention des professionnels de la santé et des décideurs, témoignant d’éventuels dysfonctionnements du système de soins. La mort maternelle est le décès d’une femme survenu au cours de la grossesse ou dans un délai de 42 jours, ou 1 an, après sa terminaison, pour une cause quelconque déterminée ou aggravée par la grossesse ou les soins qu’elle a motivés, mais ni accidentelle, ni fortuite.

De 2007 à 2009, 254 décès maternels ont été identifiés, ce qui représente 85 femmes décédées par an en France, d’une cause liée à la grossesse, à l’accouchement ou à leurs suites, donnant un taux de mortalité maternelle de 10,3 pour 100 000 naissances vivantes.

La France a un taux comparable à celui des pays européens voisins disposant d’un système renforcé d’étude et présente une situation favorable par rapport aux Pays-Bas et aux Etats-Unis où le taux est en hausse.

La nouveauté encourageante est que la mortalité maternelle par hémorragie du postpartum – première cause  de mortalité maternelle en France – a diminué pendant la période 2007-2009 par rapport à 2004-2006.

Selon la méthodologie améliorée de mesure, qu’il faut pérenniser, la fréquence de la mortalité maternelle est globalement stable. Il semble encore possible de la faire diminuer puisque des progrès ont été obtenus : baisse de décès liés aux hémorragies et diminution des soins non optimaux.

« Ces résultats sont à mettre en rapport avec l’importante mobilisation, depuis dix ans, des chercheurs et des cliniciens, dont l’attention fut attirée par les premiers résultats de cette enquête, pour évaluer et améliorer les soins dans le contexte de l’hémorragie obstétricale. Toutefois, l’amélioration doit encore se poursuivre puisqu’environ 50% de ces décès sont considérés comme « évitables » en France, dans les conditions actuelles et l’accès généralisé des femmes enceintes à la surveillance prénatale et à des soins de qualité. » commente Marie-Hélène Bouvier-Colle, Directeur de recherche émérite Inserm au sein de l’unité Inserm U953 « Recherche épidémiologique en santé périnatale et santé des femmes et des enfants ».

Les facteurs de risque maternels

L’âge et la nationalité maternels et la région de décès sont les principaux facteurs individuels identifiés comme liés à la mortalité maternelle.

L’âge est un des facteurs déterminants de la mortalité maternelle : plus de 50% des décès concernent des femmes entre 30 et 39 ans, ce qui s’explique par le fait que les grossesses en général se déroulent à des âges de plus en plus élevés et surtout par le risque nettement augmenté de mortalité maternelle après 35 ans.

Des différences significatives sont observées entre les nationalités : les femmes de nationalité subsaharienne ont le taux de mortalité maternelle le plus élevé : 22,4 pour 100 000, soit plus de deux fois supérieur à celui des femmes françaises.

Selon les régions de France, les taux varient : le taux de mortalité maternelle est plus élevé que la moyenne nationale dans les départements d’outre-mer (32,2 pour 100 000) et en Ile-de-France (12,5).

Les autres facteurs de risque de la mort maternelle sont l’obésité et les grossesses multiples.

Les causes obstétricales de décès

Les premières causes directes de mortalité maternelle sont les hémorragies obstétricales qui représentent 18% des décès, puis, ce qui est relativement nouveau, les embolies pulmonaires (11%), et les complications de l’hypertension (9%).

Le grand changement concerne le pourcentage des hémorragies du post-partum qui a diminué de moitié depuis le dernier rapport (8% (1,9/100 000) contre 16% (2,5/100 000) en 2004-2006). Ce résultat encourageant est probablement dû à la mobilisation des professionnels depuis plusieurs années.

Adéquation des soins et évitabilité

Les soins ont été jugés « non-optimaux », c’est-à-dire non conformes aux recommandations de pratiques et aux connaissances actuelles, pour 60% des décès expertisés contre 72% entre 1998 et 2000, ce qui représente une baisse significative. Les décès par hémorragies présentent la plus grande proportion de soins non optimaux (81%).

54% des décès maternels ont été jugés « évitables », c’est-à-dire pour lesquels une modification des soins ou de l’attitude de la patiente vis-à-vis de l’avis médical aurait pu changer l’issue fatale (erreur ou retard de diagnostic, retard ou premiers secours inadaptés, traitement inadéquat, retard au traitement ou à l’intervention, et négligence de la patiente). Ce taux, stable dans le temps, reste principalement dû à une inadéquation de la thérapeutique et un retard au traitement, ce qui sous entend qu’une marge d’amélioration est possible.

Ces résultats ont permis aux auteurs du rapport d’émettre 20 recommandations, parmi lesquels on peut mentionner :

l’importance de l’implication des soignants dans la déclaration et la revue des morts maternelles pour assurer une meilleure connaissance du profil national de ces cas,

– l’évaluation des risques avant la conception et en début de grossesse, via la prévention : vaccination contre la grippe pour les femmes prévoyant une grossesse ou enceintes, évaluation des risques d’une grossesse quand une pathologie est préexistante,

– l’examen médical de la femme enceinte en dehors de la sphère obstétricale (examen cardiaque par exemple),

– le maintien de la vigilance après l’accouchement quand la mère rentre à son domicile, c’est-à-dire l’informer sur les signes d’accidents thromboemboliques veineux et ischémiques artériels.  Mesure, dont le Professeur Gérard Lévy, Président du Comité National d’Experts, souligne l’importance d’autant que ce retour à domicile est de plus en plus précoce.

– l’importance des examens post mortem des décès maternels,

– d’autres messages concernent la prise en charge médicale des hémorragies obstétricales, des infections, des maladies hypertensives, des embolies amniotiques, et des thrombo-embolies veineuses.

Méthodologie

Ce nouveau rapport a analysé les données datant de 2007 à 2009. Le précédent rapport publié en 2010 portait sur des données de 2001 à 2006.

Actuellement, la France a une méthodologie spécifique pour l’identification des décès associés à la grossesse s’appuyant sur plusieurs bases de données, celles : des causes de décès, de l’état civil pour les naissances et des séjours hospitaliers.

La mission du Comité National d’Experts sur la Mortalité Maternelle est d’identifier les causes des décès maternels grâce à l’information détaillée recueillie par l’enquête confidentielle menée par l’équipe Inserm 953 « Recherche épidémiologique en santé périnatale et santé des femmes et des enfants ». La procédure actuelle se déroule en 3 étapes :

– premièrement, il s’agit d’identifier le lien temporel de tous les décès de femmes survenus pendant la grossesse et jusqu’à un an après sa fin.

– puis, une enquête est réalisée par des cliniciens bénévoles, les assesseurs, auprès de l’équipe médicale qui a suivi la grossesse, réalisé l’accouchement et pris en charge la complication.

– enfin, le décès est classé par le Comité National d’Experts qui jugera, au vu des éléments de l’enquête, si le décès a un lien causal direct ou indirect avec la grossesse, si les soins prodigués ont été optimaux ou non, et s’il était « non évitable », « peut-être évitable » ou « certainement évitable » par des soins plus adéquats ou une meilleure observance de la patiente.

Thérapie génique : lancement d’un essai clinique pour le traitement de la maladie de Sanfilippo B

Un essai clinique de phase I/II portant sur une thérapie génique destinée aux enfants atteints de la maladie de Sanfilippo B, une maladie génétique rare, a été lancé en octobre dernier chez un premier jeune patient. Cet essai est porté et coordonné par l’Institut Pasteur, qui en est le promoteur, ainsi que par l’Inserm,  l’AFM-Téléthon et Vaincre les Maladies Lysosomales (VML). Il est mené à Paris, à l’hôpital Bicêtre (AP-HP). Si le succès de cette thérapie se confirme, il ouvrira la voie à la mise au point d’autres traitements par thérapie génique reposant sur le même procédé.

Asthme enfant

 

© Inserm / Latron

Le syndrome de Sanfilippo est une maladie génétique rare et orpheline, qui touche environ un enfant sur 100 000. Il est dû à une mutation affectant les fonctions de digestion et de recyclage du lysosome, un des rouages de la machinerie interne des cellules. Les premiers symptômes –hyperactivité, troubles du langage– se manifestent vers l’âge de deux ans, pour évoluer ensuite vers une dégénérescence nerveuse, avec perte progressive de l’audition, de l’autonomie, et provoquer une mort prématurée le plus souvent avant 20 ans. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement curatif ou symptomatique permettant de guérir ou de contrôler l’évolution de la maladie.

Cet essai clinique est le fruit de recherches collaboratives conduites depuis plus de 10 ans par l’équipe du Pr Jean-Michel Heard à l’Institut Pasteur (unité Biothérapies pour les maladies neurodégénératives, Institut Pasteur/Inserm U1115) en partenariat avec l’AFM-Téléthon et l’association Vaincre les Maladies Lysosomales (VML). Il repose sur la mise au point d’un vecteur viral capable de délivrer aux cellules du cerveau l’un des quatre gènes pouvant être mutés chez les malades, correspondant à quatre enzymes essentielles du lysosome. L’essai concerne ici la forme B de la maladie. L’apport du gène manquant doit permettre aux cellules de l’associer à leur ADN pour pouvoir produire l’enzyme faisant défaut.

Le traitement consiste en plusieurs injections intracérébrales effectuées en différentes zones du cerveau. Il a été administré à un premier malade en octobre 2013

par les professeurs Marc Tardieu et Michel Zerah, respectivement du département de neuropédiatrie de l’hôpital Bicêtre(AP-HP)et du pôle de neurochirurgie pédiatrique de l’hôpital Necker-enfants malades (AP-HP).

Le très jeune âge du patient –deux ans et demi– constitue pour les scientifiques et le corps médical un atout dans les  chances de succès de la thérapie. Trois autres enfants doivent être inclus dans l’essai au cours des prochains mois

 , grâce à la collaboration de l’association Vaincre les Maladies Lysosomales (VML).

La construction originale du vecteur viral, produit par la société uniQure, repose sur une technologie innovante qui permet la production industrielle de lots d’une très grande pureté, ce qui rend d’ores et déjà le processus compatible avec une utilisation à plus large échelle. uniQure a été choisie comme partenaire car cette société est la première à avoir reçu l’autorisation de mettre sur le marché en Europe un traitement de thérapie génique, Glybera®.

Compte-tenu de la progression lente de la maladie, il faudra attendre plusieurs années pour juger d’un éventuel effet bénéfique du traitement sur l’évolution naturelle. L’espoir soulevé par cet essai réside également dans une potentielle utilisation élargie du vecteur : en cas de succès, il pourrait être exploité pour la mise au point d’autres traitements par thérapie génique, notamment pour certaines maladies neurodégénératives.

Mécanique et génétique : un cocktail indispensable au développement de l’embryon

Chez la mouche et le poisson zèbre, des contraintes mécaniques peuvent activer la cascade génétique initiant la formation des futurs organes lors de l’embryogenèse. Une découverte faite par Emmanuel Farge (directeur de recherche Inserm à l’Institut Curie) et ses collaborateurs qui pourrait expliquer l’émergence des premiers organismes complexes il y a plus de 570 millions d’années.
Les résultats de ce travail sont publiés dans la revue Nature Communications.

embryon 

signal de phosphorylation de la béta-caténine dans le tissu ventral qui invagine (mésoderme) dans l’embryon de Drosophile en vue ventrale  de haut © E Farge

Le vivant se caractérise par une multiplicité de formes. Au tout début – qu’ils s’agissent des premières formes de vie pluricellulaire ou de l’embryon – tout n’est qu’un amas de cellules. De nombreux changements morphologiques se succèdent pour passer de cette forme unique à l’ensemble des formes de vie existantes.

A chaque stade de son développement, l’embryon prend une forme particulière. Ces déformations successives, génétiquement régulées, provoquent à leur tour des contraintes mécaniques sur l’embryon. Ces dernières semblent pouvoir elles aussi influencer, voire réguler en retour, l’expression des gènes du développement.

De la mouche au poisson zèbre

« Que ce soit chez le poisson zèbre ou la Drosophile, nous avons trouvé que l’activation de la protéine β-caténine au début du développement de l’embryon fait suite aux pressions mécaniques développées par le tout premier changement de forme de l’embryon » explique le chercheur.

Au tout début du développement, un changement morphologique – nommé invagination chez la mouche et épibolie chez le poisson zèbre – va permettre l’expression des gènes qui spécifient le mésoderme , en réponse à l’activation mécanique de la β-caténine dans les tissus particulièrement déformés par ces mouvements. De ce mésoderme dériveront ensuite les organes complexes tels que, les muscles, le cœur, ou encore les gonades.

Dans leur publication parue dans Nature Communications, Emmanuel Farge et son équipe montrent en détails que les contraintes mécaniques lors de cette transition morphologique induisent une modification de la β-caténine (une phosphorylation) qui induit son déplacement de la surface de la cellule au cœur de celle-ci.

Or cette protéine peut prendre plusieurs visages : à la surface des cellules, elle assure leur cohésion et peut donc subir des contraintes mécaniques, se phosphoryler puis être re-larguée dans la cellule; à l’intérieur de la cellule, elle peut activer certains gènes et ainsi modifier le devenir des cellules. C’est ainsi que la pression mécanique peut conduire à l’acquisition de l’identité des cellules du mésoderme suite à la localisation de β–caténine à l’intérieur de la cellule. « Pour reproduire les contraintes mécaniques subies naturellement par l’embryon, nous avons introduit des nanoparticules magnétiques encapsulées dans des liposomes dans l’embryon que nous avons soumis ensuite à un micro-aimant

Une réponse aux origines de l’évolution vers les organismes complexes ?

« Le fait marquant est que la mécano-sensibilité de l’expression des gènes a été conservée au cours de l’évolution chez la Drosophile et le poisson zèbre » explique le chercheur. Son origine remonte donc probablement au dernier ancêtre commun entre ces deux espèces, soit il y a plus de 570 millions d’années ». Or les spécialistes de l’évolution associent cette même période à une transition majeure de l’évolution : l’émergence du mésoderme à partir d’organismes vivants ancestraux, proches par exemple de la méduse, qui n’en possédaient pas. L’origine de cette transition, qui a mené au développement des organismes complexes, comme les vertébrés, était restée jusqu’ici mal comprise. Les chercheurs viennent donc de trouver une piste pour répondre à cette question ouverte.

En remontant encore plus loin dans le temps, la mécano-sensibilité aurait même pu contribuer à l’émergence des tout premiers organismes. Et si c’était la pression, provoquée par exemple par le simple appui d’un amas de cellules sur le sol, qui avait entrainé l’apparition de la déformation locale de l’amas de cellules activant la toute première invagination donc le tout premier organe gastrique primitif, comme le suggèrent les expériences effectuées précédemment dans l’équipe.

Gènes du cancer, une réactivation de la  sensibilité à la pression

Comme les gènes du développement embryonnaire sont impliqués dans le processus de progression tumorale, l’induction mécanique des gènes constitue une nouvelle piste pour l’étude du développement des cancers. La protéine β-caténine n’est pas une inconnue des spécialistes du cancer. Ainsi lors du développement d’un cancer du côlon, la dérégulation de la voie β-caténine est souvent décrite comme l’un des événements corrélés à la perte du gène APC. Par ailleurs le développement d’un cancer entraîne l’émergence de contraintes physiques sur les tissus avoisinants.

C’est un peu comme si le mécanisme nécessaire au développement de l’embryon se réveillait au mauvais moment. « En fait, précise Emmanuel Farge, quand tout se passe bien, la protéine APC dégrade la β-caténine libérée dans le cytoplasme par les sollicitations mécaniques anormales. Dès lors qu’APC est muté (ce qui est le cas dans 80 % des cancers du côlon corrélés à des altérations du génome), la β-caténine libérée dans le cytoplasme n’est plus dégradée efficacement et a tout loisir d’aller dans le noyau stimuler la production de gènes favorisant le développement tumoral. »

Stanislas Dehaene reçoit le Grand Prix Inserm 2013

La cérémonie annuelle de remise des Prix Inserm aura lieu lundi 2 décembre au Collège de France. A cette occasion, huit prix seront décernés aux femmes et aux hommes qui construisent au quotidien l’excellence scientifique de l’Institut.
Stanislas Dehaene recevra le Grand Prix Inserm pour l’ensemble de son travail consacré à la conscience, Ogobara Doumbo le Prix International pour ses recherches sur le paludisme et Daniel Louvard, recevra le Prix d’Honneur pour ses travaux sur le cancer.

Stanislas Dehaene, grand Prix Inserm 2013

Stanislas Deheane © P. Delapierre/Inserm

« J’ai décidé d’être chercheur le jour où mon père m’a appris que ce terme remplaçait celui d’inventeur, un métier fantasmé qui m’obnubilait depuis toujours. J’avais une dizaine d’années et j’étais un gamin très bricoleur. Je faisais de la menuiserie, de la programmation, je démontais tous les appareils qui me tombaient dans les mains. »





La conscience des chiffres et des lettres

Que se passe-t-il dans le cerveau lors d’une opération mathématique ? Comment la lecture ou le calcul façonnent-ils nos connexions neuronales ? L’état de conscience est-il doté d’une signature cérébrale caractéristique? Autant de questions qui passionnent Stanislas Dehaene.

Ce neuroscientifique, mathématicien d’origine est aujourd’hui professeur de psychologie cognitive au Collège de France. Il dirige l’unité de neuro-imagerie cognitive (Unité 992 Inserm/CEA, Université Paris-Sud 11) du centre NeuroSpin, une grande infrastructure de recherche sur le cerveau au sud de Paris . En quelques années, il est devenu  le spécialiste des architectures cérébrales qui sous-tendent les fonctions cognitives. Il veut également comprendre « comment l’éducation transforme le cerveau, par le langage ou la lecture, par exemple ».

Après avoir beaucoup travaillé sur les chiffres et les lettres, son équipe se focalise sur les signatures de la conscience. « Notre hypothèse de travail est que la conscience est issue d’un système de connexions corticales à longue distance qui permet au cerveau de diffuser de l’information, explique le chercheur. Etre conscient, c’est avoir une information disponible dans l’espace de travail neuronal global. » Ses collaborateurs viennent d’identifier un marqueur qui permet de différencier les patients en état végétatif de ceux en état de conscience minimale, difficiles à distinguer sur le plan clinique. Or, cette distinction permet de prédire leur possible récupération cérébrale.

En parallèle, Stanislas Dehaene et ses équipes participent à de nombreuses études transversales. La dernière en date est un énorme projet collaboratif baptisé Human Brain Project. « Il s’agit d’inventer une machine qui reproduit les propriétés du cerveau humain, résume t’il, en s’appuyant notamment sur des puces conçues pour imiter les neurones. »

Lire l’ensemble du portrait de Stanislas Dehaene dans le dernier numéro de Science&Santé

Ogobara Doumbo, Prix International

Ogobara Doumbo, Prix International

Ogobara Doumbo © P. Fellous/Inserm

Elevé dans la médecine traditionnelle pratiquée par ses ancêtres dans un village dogon, Ogobara Doumbo est marqué par le paludisme, qui décime les populations. Il décide alors de se consacrer à la recherche biomédicale, après un parcours de médecin chirurgien dans les villages de la brousse au Mali.

Lire l’ensemble du portrait de Ogobara Doumbo dans le dernier numéro de Science&Santé

Daniel Louvard, Prix d’Honneur

Daniel Louvard, prix honneur 2013

Daniel Louvard © P. Delapierre/Inserm

Physicochimiste et biologiste accompli, Daniel Louvard est aussi un fin stratège scientifique. Il a su restructurer le Centre de recherche de l’Institut Curie, aujourd’hui mondialement reconnu pour ses travaux sur la biologie du cancer.

Lire l’ensemble du portrait de Daniel Louvard dans le dernier numéro de Science&Santé

Et aussi :

Prix Opecst-Inserm :  Jacques Grassi

Prix Recherche : Dominique Costagliola  et Gulnara Yusupova

Prix de l’Innovation Joseph Hemmerlé  et Véronique Guyonnet-Dupérat

Chimiothérapie : quand nos bactéries intestinales viennent en renfort

Une recherche menée conjointement par des chercheurs de Gustave Roussy, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et de l’Inra a permis une découverte assez étonnante sur la façon dont les traitements de chimiothérapie anticancéreuse agissent plus efficacement grâce à l’aide de la flore intestinale (également appelée le microbiote intestinal). Les chercheurs viennent en effet de démontrer que l’efficacité d’une des molécules les plus utilisées en chimiothérapie, repose en partie sur sa capacité à entrainer le passage de certaines bactéries de la flore intestinale vers la circulation sanguine et les ganglions. Une fois dans les ganglions lymphatiques, ces bactéries stimulent de nouvelles défenses immunitaires qui vont aider l’organisme à combattre encore mieux la tumeur cancéreuse.

Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Science le 22 novembre 2013.

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©Fotolia

Le microbiote intestinal est composé de 100 000 milliards de bactéries. Il constitue un véritable organe car les espèces bactériennes qui le composent exercent des fonctions cruciales pour notre santé comme l’élimination des substances étrangères à l’organisme (et potentiellement toxiques) ou le maintien à distance de pathogènes qui nous contaminent. Elles assurent également la dégradation des aliments ingérés pour une meilleure absorption intestinale et un métabolisme optimal. Ces milliards de bactéries colonisent l’intestin dès la naissance et jouent un rôle clef dans la maturation des défenses immunitaires.

Les espèces bactériennes qui composent le microbiote intestinal diffèrent toutefois d’un individu à l’autre et la présence ou l’absence de telle ou telle bactérie semble influencer la survenue de certaines maladies ou au contraire nous protéger.

Dans le domaine du cancer, l’équipe française  dirigée par le Pr Laurence Zitvogel, à l’Institut Gustave Roussy et directrice de l’Unité Inserm 1015 « Immunologie des tumeurs et immunothérapie », en collaboration étroite avec l’Institut Pasteur (Dr Ivo Gomperts Boneca, Unité « Biologie et génétique de la paroi bactérienne ») et des chercheurs de l’INRA (Dr Patricia Lepage et Dr Joël Doré, Unité Micalis « Microbiologie de l’Alimentation au service de la Santé »), vient d’apporter la preuve que la flore intestinale stimule les réponses immunitaires d’un individu pour combattre un cancer lors d’une chimiothérapie.

La cyclophosphamide est l’un des médicaments les plus utilisés en chimiothérapie. Comme tout traitement, il entraine cependant des effets secondaires (inflammation des muqueuses etc.) et perturbe l’équilibre normal du microbiote intestinal. Certaines bactéries (appartenant au groupe des bactéries Gram+) vont passer la barrière intestinale et se retrouver dans la circulation sanguine et les ganglions lymphatiques.

Ces bactéries, une fois dans la circulation générale de l’organisme, peuvent être considérées comme néfastes et l’organisme déclenche une réponse immunitaire.

« Cette réaction en chaine, effet secondaire du traitement, va s’avérer en réalité très utile » explique Laurence Zitvogel. « De façon surprenante, la réponse immunitaire dirigée contre ces bactéries va aider le patient à lutter encore mieux contre sa tumeur en stimulant de nouvelles défenses immunitaires. »


En détails, l’immunisation anti-bactérienne aboutit au recrutement de lymphocytes effecteurs différents de ceux mobilisés par la chimiothérapie. Leur rôle consiste à aider les lymphocytes anti-tumoraux à endiguer la croissance de tumeurs.

Pour vérifier ces observations chez les souris, les chercheurs ont supprimé toutes les bactéries Gram+ de leur microbiote intestinal. Les résultats montrent que l’efficacité de la chimiothérapie est diminuée. Les chercheurs suggèrent également que certains antibiotiques utilisés au cours d’une chimiothérapie pourraient détruire ces bactéries Gram+ et annuler ainsi leur effet bénéfique.

« Maintenant que ces bactéries « bénéfiques » potentialisant la réponse immunitaire anti-tumorale ont été identifiées, on devrait réussir rapidement à en fournir plus à l’organisme, notamment via des pro- ou pré-biotiques et/ou une alimentation spécifique » conclut la chercheuse.

Ces travaux ont bénéficié du soutien de la Ligue nationale contre le cancer, de l’Institut national du cancer  (lNCa (SIRIC SOCRATES) et du LABEX Onco-Immunologie.

Où et comment sont contrôlés les comportements de peur et les troubles anxieux ?

Une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigés par Cyril Herry (Unité Inserm 862 « Neurocentre magendie » à Bordeaux) vient de montrer que des interneurones situés dans le cerveau antérieur au niveau du cortex préfrontal sont fortement impliqués dans le contrôle des réponses de peur. En utilisant une approche combinant des enregistrements in-vivo et des manipulations optogénétiques chez la souris, les chercheurs sont parvenus à montrer que l’inhibition des interneurones préfrontaux exprimant la parvalbumine déclenche une réaction en chaine aboutissant à un comportement de peur. A l’inverse l’activation de ces interneurones parvalbumine diminue significativement les réponses de peur chez le rongeur.

Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.

Certains évènements traumatiques peuvent être à l’origine du développement de pathologies sévères telles que les troubles anxieux ou encore le syndrome de stress post traumatique (SSPT).

Les troubles anxieux ont une prévalence d’environ 18 % au sein de la population mondiale.


Malgré les traitements thérapeutiques, certains patients rechutent et les symptômes originaux réapparaissent au  cours du temps (peur de la foule, cauchemars récurrents, etc…). Comprendre les structures et les mécanismes neuronaux impliqués dans cette récupération spontanée des réponses traumatiques est essentiel.

Toutes les observations des chercheurs indiquent que les comportements de peur sont réglés à l’avant du cerveau au niveau du cortex préfrontal moyen dorsal. Ce contrôle du comportement de peur repose sur l’activation de neurones dans le cortex préfrontal qui contactent des zones spécifiques au niveau de l’amygdale.

Système cérébral d'évaluation

Régions composant le système cérébral d’évaluation : le cortex préfrontal ventromédian (bleu), le striatum (rouge), l’hippocampe (mauve) et le cortex cingulaire postérieur (vert).

© Inserm


En utilisant une approche innovante combinant des techniques d’enregistrements électrophysiologiques, des manipulations optogénétiques ainsi que des approches comportementales, les chercheurs ont pu démontrer que l’expression de peur est liée à l’inhibition d’interneurones bien spécifiques : les interneurones préfrontaux exprimant la parvalbumine.
En détail, l’inhibition de leur activité désinhibe celles des neurones de projection préfrontaux et synchronise leur action.


La synchronisation de l’activité des différents réseaux de neurones dans le cerveau est un processus fondamental pour transmettre des informations précises et déclencher les réponses comportementales adéquates. Bien que cette synchronisation ait été démontrée pour être cruciale pour les processus sensoriels, moteurs et cognitifs, elle  n’avait pas encore été examinée au niveau de circuits impliqués dans le contrôle des comportements émotionnels.

« Nos résultats identifient deux mécanismes neuronaux complémentaires médiés par ces interneurones spécifiques et qui précisément coordonnent et améliorent l’activité neuronale de neurones de projection préfrontaux pour conduire à l’expression de peur » explique Cyril Herry.


L’identification et la meilleure compréhension de ces circuits neuronaux contrôlant le comportement de peur devrait permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des pathologies telles que le syndrome de stress post-traumatiques et les troubles anxieux. « Nous pourrions par exemple imaginer développer des marqueurs particuliers de ces neurones spécifiques ou encore utiliser des approches de stimulation transmagnétiques pour agir directement sur les cellules excitatrices ou inhibitrices et inverser les phénomènes. »

Comment analyser la peur chez un animal ?

D’un point de vue expérimental, la procédure de conditionnement Pavlovien classique consiste à associer un stimulus tel qu’un son, à un autre stimulus désagréable : par exemple un choc électrique léger. Cette première étape permet à l’animal de mettre en place une mémoire aversive persistante. En d’autre terme, l’animal finit par se souvenir et apprendre que le son est associé à un état désagréable et déclenche systématiquement une réponse d’immobilisation qui est un bon indice de la peur de l’animal.

Dans un second temps, la procédure d’extinction consiste à présenter de façon répétée le  son seul, ce qui induit une inhibition temporaire des réponses conditionnées de peur. Cette inhibition n’est que temporaire car le simple passage du temps favorise la récupération spontanée des réponses conditionnées de peur, ce qui, d’un point de vue clinique, peut être associé au phénomène de rechute des réponses traumatiques observé à la suite des thérapies d’exposition dans le traitement du syndrome de stress post-traumatique.

Comment détruire les stocks de VIH?

Éradiquer le VIH de l’organisme demeure inaccessible. En raison notamment de stocks de virus cachés dans des cellules du système immunitaire : les macrophages. L’équipe de Philippe Benaroch vient de montrer qu’il était possible, grâce à des anticorps, de bloquer la libération de ces  »troupes ennemies » des compartiments internes elles sont regroupées. Cette découverte, publiée à la une de la revue Journal of Experimental Medicine, ouvre un nouveau front dans la bataille contre le virus du sida.

De mortelle, le sida est devenue une maladie chronique qui impose des traitements à vie. Car même si les trithérapies éliminent l’immense majorité des virus, certains restent   »tapis » au sein de cellules immunitaires : dans des lymphocytes T et dans les macrophages. Signifiant  »gros mangeurs » en grec, les macrophages avalent et détruisent les débris cellulaires et les microbes pathogènes dans notre corps. Mais le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est capable d’y rentrer, de s’y multiplier et d’y constituer des réservoirs de particules de virales. Stockées dans des compartiments internes, ces  particules sont difficilement accessibles aux médicaments antiviraux et aux attaques du système immunitaire. De plus, contrairement aux lymphocytes T qui meurent quelques jours après avoir été infectés, les macrophages sont beaucoup plus résistants à la présence ennemie en leur sein : ils peuvent héberger le VIH pendant des mois, voire des années.

En suivant le devenir de macrophages avant et après infection par le VIH, une équipe du laboratoire immunité et cancer (Inserm/Institut Curie) montre dans une publication de Journal of Experimental Médicine que ces compartiments internes, dans lesquels les virus s’accumulent, préexistent à l’infection. « Cela pourrait expliquer le rôle particulier des macrophages en tant que réservoirs du VIH » souligne Philippe Benaroch qui a mené l’étude. Mais à quoi servent donc ces compartiments hors période d’infection ? « On ne le sait pas encore, cela a sans doute un lien avec la fonction « d’éboueur » des macrophages. Certains récepteurs caractéristiques de cette fonction sont concentrés au niveau de ces compartiment et plus spécialement le récepteur CD36 » explique l’immunologiste.

Or en exposant des macrophages infectés à des anticorps anti-CD36, les chercheurs ont réussi à empêcher la libération des virus hors des macrophages infectés. « Les anticorps pénètrent et atteignent les compartiments internes ils piègent les particules virales en se liant aussi bien aux récepteurs CD36 présents sur leur enveloppe que sur ceux des compartiments » explique Philippe Benaroch. Résultat : tout le monde se trouve emmêlé et plus rien ne bouge ! Et le chercheur d’ajouter : « le VIH est assez fragile et l’effet des traitements anticorps assez long. Si les particules virales sont piégés pendant quelques temps dans les compartiments, nous pensons qu’ils perdront leur pouvoir infectieux ». Un brevet a d’ailleurs été déposé. Face au VIH, « le champion du monde pour l’apparition de mutations », mieux vaut avoir plusieurs armes dans son attirail.

Macrophages & cancer

Ces travaux constituent aussi un pas en avant dans la compréhension du fonctionnement de notre système  immunitaire. Présents dans tous les tissus, même dans le cerveau, les macrophages joueraient aussi un rôle dans la croissance de certaines tumeurs. Certaines semblent  »recruter » les macrophages pour stimuler leur développement.

Macrophages

Fusion de plusieurs macrophages observés en microscopie confocale
En bleu : les noyaux multiples. En vert : les particules virales du VIH. En rouge : les réseaux de microtubules, sortes de tapis roulants au sein des cellules. En cyan : l’actine, une autre protéine importante pour l’architecture et les mouvements cellulaires internes.

© Gaudin & Benaroch /Institut Curie

Un pas vers la chronothérapie personnalisée pour le traitement du cancer

La chronothérapie des cancers consiste à administrer les traitements à une heure optimale. En effet l’efficacité des médicaments anticancéreux peut doubler, et leur toxicité diminuer de cinq fois selon l’heure d’administration, car l’organisme est régi par des rythmes biologiques précis. Cependant, il existe d’importantes différences de rythmes biologiques entre les individus que la chronothérapie ne savait pas encore prendre en compte. Une étude internationale menée chez des souris par des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’université Paris-Sud[1] vient d’ouvrir la voie à la personnalisation de la chronothérapie. Dans un article qui vient d’être publié dans la revue Cancer Research, les chercheurs ont montré que l’heure de tolérance optimale à l’irinotécan, médicament anticancéreux largement utilisé, varie de 8 heures selon le sexe et le fonds génétique des souris. Ils ont ensuite construit un modèle mathématique permettant de prévoir, pour chaque animal, l’heure optimale d’administration du médicament. Ils comptent désormais tester ce modèle pour d’autres molécules utilisées en chimiothérapie.

Le métabolisme de l’organisme est rythmé sur 24 heures par l’horloge circadienne. De ce fait, à certains moments précis de la journée ou de la nuit, un médicament donné peut s’avérer plus toxique pour les cellules cancéreuses et moins agressif pour les cellules saines. La chronothérapie des cancers, découverte il y a une vingtaine d’années par Francis Lévi part de ce principe pour améliorer l’efficacité des chimiothérapies. Ses recherches ont montré que l’efficacité des médicaments pouvait doubler selon l’heure à laquelle ils sont administrés. De plus, c’est à cette heure optimale que les médicaments se révèlent aussi jusqu’à 5 fois moins toxiques pour l’organisme.

Cependant, les recherches indiquent la nécessité de personnaliser la chronothérapie. En effet, les rythmes biologiques peuvent changer d’un individu à l’autre. Si, pour 50% des patients l’heure optimale est la même, les 50% restants sont soit en avance soit en retard sur cette heure. L’équipe menée par Francis Lévi a voulu mieux comprendre les facteurs qui jouent sur ces différences dans les rythmes biologiques.

Pour cela, les chercheurs ont étudié la toxicité de l’irinotécan, médicament anticancéreux très utilisé dans le traitement du cancer du côlon et du pancréas, en fonction de l’heure d’administration chez des souris mâles et femelles de 4 souches. Ils ont ainsi pu observer, pour la première fois, que l’heure de meilleure tolérance au traitement variait jusqu’à huit heures d’un groupe de rongeurs à l’autre, selon leur sexe et leur patrimoine génétique.

Les chercheurs ont ensuite voulu trouver une méthode permettant de prévoir cette heure optimale indépendamment du sexe et du patrimoine génétique. Pour cela, ils ont mesuré l’expression de 27 gènes dans le foie et le côlon au cours des 24 heures. Ces mesures ont été analysées selon une méthodologie issue de la biologie des systèmes. Les chercheurs ont ainsi construit et validé un modèle mathématique permettant de prédire précisément l’heure à laquelle l’irinotécan est le moins toxique pour l’organisme grâce à la courbe d’expression de deux gènes, appelés Rev-erbα et Bmal1, qui rythment le métabolisme et la prolifération des cellules.

Les chercheurs veulent à présent valider ce modèle pour d’autres molécules utilisées en chimiothérapie. Au-delà de l’expression des gènes, ils voudraient aussi trouver d’autres paramètres physiologiques liés à l’horloge biologique permettant de prédire l’heure optimale des traitements pour chaque patient. Ces travaux devraient permettre d’accroître l’efficacité et la tolérance des traitements, mais aussi améliorer considérablement la qualité de vie des malades.

Ce projet a notamment été financé par l’Union européenne (7ème programme cadre) et le consortium d’agences européennes ERASYSBIO+.


[1] Piloté par l’Unité Rythmes biologiques et cancers (Inserm/Université Paris-Sud), ce travail a également impliqué l’Institut de biologie de Valrose (CNRS/Inserm/Université de Nice Sophia Antipolis), le Laboratoire des signaux et systèmes (CNRS/Supélec/Université Paris-Sud) ainsi que l’Institut de pharmacologie de Milan.

Sclérose en plaques : l’Inserm et la Fondation ARSEP organisent la troisième rencontre entre les chercheurs et les malades

La Sclérose en place (SEP) est une maladie neurologique invalidante qui touche en France, 80 000 personnes. A l’heure actuelle, ni la cause, ni le remède ne sont connus. Seuls existent des traitements aux symptômes de la maladie. Face aux besoins des malades d’être informés sur l’évolution de la recherche, l’Inserm et la Fondation ARSEP organisent, depuis deux ans, les rencontres nationales entre chercheurs et malades.

L’an passé, la Rencontre Chercheurs Patients de 2012 fut pour tous, chercheurs, cliniciens et malades, un moment fort d’échanges et de découverte.


Pour cette 3e rencontre, qui se tiendra le vendredi 22 Novembre, 9 laboratoires de recherche en France, ayant reçu le soutien de la Fondation ARSEP, ouvrent leurs portes aux personnes atteintes de sclérose en plaques et à leur famille. Cette journée nationale unique repose sur le dialogue et la construction d’un espace de savoir partagé entre les chercheurs et les malades.

Comment réparer et visualiser la myéline ? Quelles sont les modifications qui interviennent au niveau de la barrière sang-cerveau dans la maladie ? Où en est-on de la piste virale ou des anticorps médicaments ? Telles sont les questions auxquelles les chercheurs tenteront de répondre.

Vous êtes journalistes ? L’Inserm et la Fondation ARSEP vous invitent à cette journée de rencontres.
Prenez contact avec le service de presse de l’Inserm.

Liste des laboratoires de recherche en France, partenaire de cette 3e journée rencontre chercheurs- malades

Caen – Centre Cyceron
Dijon – Centre d’investigation clinique/Faculté de médecine
Grenoble – Institut Albert Bonniot – CHU
– Paris – ENS (Ecole Normale Supérieure) – Institut Cochin et l’ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière)
Strasbourg – Institut de physique biologique (l’Hôpital civil)
Toulouse – Centre de Physiopathologie Toulouse-Purpan
Marseille – Laboratoire CNRS universitaire et hospitalo-universitaire – CHU la Timone

Démarrage de la troisième saison de GrippeNet.fr

crédit photo : ©Fotolia 

Participation de la population à la surveillance de la grippe via Internet

Lancé il y a 2 ans par l’équipe du réseau Sentinelles (unité mixte de recherche Inserm – Université Pierre et Marie Curie) et l’Institut de Veille Sanitaire, le site GrippeNet.fr revient pour une troisième année consécutive.

GrippeNet.fr complète les systèmes de surveillance traditionnels de la grippe, alimentés par des informations collectées dans les cabinets de médecins libéraux et les hôpitaux.

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Ces données permettent d’entreprendre des travaux de recherche (au niveau national mais aussi au niveau européen) pour tenter de mieux comprendre la grippe : recherche de facteurs de risque, rôle de l’âge, impact de la vaccination, diffusion de la maladie à l’échelle européenne, etc

Le principe du site GrippeNet.fr est de permettre à toute personne qui le souhaite, malade ou non malade, et résidant en France métropolitaine, de participer à la surveillance de la grippe, de façon anonyme et volontaire.

L’an passé, GrippeNet.fr a réuni plus de 6 000 participants.

Bilan de la dernière saison

Lors de la précédente saison hivernale, entre le 15 novembre 2012 et le 21 avril 2013, GrippeNet.fr a permis de collecter une grande quantité de données liées à la grippe. Un peu plus de 6 000 internautes ont participé, et près de 85 000 questionnaires ont été remplis. Tous les départements de France métropolitaine sont représentés et comme pour la première saison, les femmes et les personnes âgées de 60 à 69 ans ont été plus nombreuses à participer. La représentativité des participants de l’étude GrippeNet.fr vient de faire l’objet d’une publication scientifique (M.Debin et al. Evaluating the feasibility and participants’ representativeness of an online nationwide surveillance system for influenza in france. PLoS One. 2013 Sep 11;8(9):e73675).

La collecte hebdomadaire des symptômes présentés par les participants a permis de suivre l’évolution de l’épidémie de grippe dans la population. Au cours de la saison, 29% des participants ont déclaré des symptômes compatibles avec un syndrome grippal, contre 23% lors de la première saison. Ces chiffres peuvent s’expliquer par le fait que l’épidémie de grippe saisonnière de l’hiver 2012-2013 a été particulièrement longue, comme l’ont montré les données de surveillance du réseau Sentinelles et de l’Institut de veille sanitaire (InVS). Les participants déclarant des symptômes compatibles avec un syndrome grippal ont été 38% à consulter un professionnel de santé, (ces chiffres étaient similaires à ceux observés lors de la première saison). Parmi les participants réguliers de GrippeNet.fr, 34% étaient vaccinés contre la grippe saisonnière contre 20% dans la population générale.

Objectifs de la nouvelle saison 2013 – 2014

Si le nombre de participants a été très encourageant l’année dernière (et même supérieur à celui observé dans d’autres pays européens qui avaient lancé leur dispositif de surveillance de la grippe en population avant la France), il reste pour le moment insuffisant pour pouvoir étudier l’évolution de l’épidémie de grippe selon différents sous-groupes de population, notamment auprès des hommes et des jeunes participants.

Pour que les estimations de GrippeNet.fr soient les plus fiables possibles, il est important que le plus grand nombre y participe, quel que soit son état de santé (peu sensible aux infections hivernales ou souvent malade en hiver), son âge, son métier, etc. 


Pour cette troisième saison, plusieurs nouveautés sont à noter :

  • Amélioration du « retour d’information » fait aux participants dans leur espace personnel

Après avoir rempli des questionnaires hebdomadaires, le participant aura désormais accès à un retour personnalisé de ses résultats, avec des nouveautés graphiques et stylistiques. Ce système lui permettra aussi de comparer ses propres résultats (niveau de participation, symptômes présentés, etc.) à ceux d’autres groupes de participants (par exemple ceux du même groupe d’âge, ou du même sexe).

  • Parrainage

Chaque participant pourra via son compte parrainer de nouveaux participants. Il suffira pour cela de renseigner l’adresse e-mail des personnes invitées à participer à GrippeNet.fr. Un mail d’invitation expliquant l’étude leur sera envoyé.

  • De nouvelles fonctionnalités à découvrir au fil de la saison…

Les nouvelles fonctionnalités introduites au cours de la saison 2013-2014 permettront de rendre la participation à GrippeNet.fr plus ludique, pour stimuler davantage l’adhésion d’un plus grand nombre de personnes au projet.

  • Mise à disposition d’un flux RSS sur le site www.grippenet.fr avec des cartes et graphiques de l’étude
  • De nouvelles actions prévues en Corse (grâce au soutien de la Collectivité Territoriale Corse)

 

Rappel du projet GrippeNet.fr

Ce système de surveillance a été lancé fin janvier 2012 par l’équipe du réseau Sentinelles (unité mixte de recherche Inserm – Université Pierre et Marie Curie) et l’Institut de Veille Sanitaire.

Le système GrippeNet.fr permet de recueillir directement auprès de la population métropolitaine des données épidémiologiques sur la grippe, grâce à Internet. Les données recueillies par GrippeNet.fr n’ont pas vocation à remplacer les informations validées par des professionnels de santé, mais apportent des informations complémentaires, notamment sur les personnes malades qui ne consultent pas de structure de santé.

Pour participer à GrippeNet.fr,  quelques minutes suffisent. Lors de l’inscription sur le site, seule une adresse email est requise. Après avoir rempli un questionnaire, le participant est invité chaque semaine à remplir un bref questionnaire récapitulant les symptômes qu’il a eus ou non depuis sa dernière connexion (fièvre, toux…). Ces données anonymes sont immédiatement analysées et contribuent en temps réel à la surveillance de la grippe en France. La participation à ce programme ne se substitue évidemment pas à une visite chez son médecin généraliste.

GrippeNet.fr est un projet financé par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) dans le cadre du projet HARMS-flu (approches multi-échelles pour la modélisation de la propagation de la grippe en France). GrippeNet.fr s’intègre dans une démarche européenne de surveillance du syndrome grippal en population, Influenzanet. Pour cette nouvelle saison, 9 autres pays européens sont dotés d’un système comparable à GrippeNet.fr, et plus de 40 000 européens ont participé à cette surveillance durant la saison 2012-2013.

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