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Coups d’élan pour la Recherche française – La Fondation Bettencourt Schueller récompense 4 laboratoires prestigieux de l’Inserm

Posted on 26 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Madame Liliane Bettencourt, Présidente de la Fondation Bettencourt Schueller, a remis, mardi 25 janvier à l’Institut de France, en présence d’éminents représentants de la communauté scientifiques française, les Prix de la 11e édition des Coups d’élan pour la Recherche française.

Ces prix sont attribués chaque année à des laboratoires français de recherche renommés pour la qualité de leurs équipes et le caractère prometteur de leurs recherches afin de leur permettre d’optimiser leurs infrastructures (locaux, matériel) et de bénéficier d’une aide ponctuelle au fonctionnement.

Au total, à ce jour, 34 laboratoires (soit près de 1000 chercheurs) ont déjà bénéficié des Coups d’élan pour la Recherche française de la Fondation Bettencourt Schueller.

Cette année, la Fondation Bettencourt Schueller a décidé d’attribuer 1 000 000 € à 4 équipes de l’Inserm. Les lauréats sont :

Équipe dirigée par le Pr. François Goffinet, Unité Inserm 953 « Recherche épidémiologique en santé périnatale et santé des femmes et des enfants », Hôpital Cochin-Saint-Vincent de Paul, Paris
L’objectif des recherches du laboratoire de François Goffinet est d’accroître les connaissances nécessaires à une meilleure définition et une meilleure mise en application de pratiques et de politiques efficaces concernant la santé de la femme et de l’enfant dans la période qui entoure la grossesse et l’accouchement. Son équipe évalue les pratiques cliniques et les modes d’organisation des soins et met au point des indicateurs en santé périnatale dans le but de développer les connaissances permettant de définir de nouveaux protocoles de soins ou d’adapter des mesures réglementaires.
L’installation de l’unité dans un nouveau bâtiment de la maternité Port-Royal, soutenue par le Prix Coups d’élan, permettra de regrouper des services cliniques et des équipes de recherche, facilitant ainsi les interactions entre cliniciens et chercheurs dans le domaine de la santé périnatale et maternelle.

Équipe dirigée par le Pr. Michel Haïssaguerre, Unité Inserm 1045, Laboratoire « Electrophysiologie et stimulation cardiaque », Hôpital Haut-Lévêque, Bordeaux
a fonction cardiaque est, dans l’esprit de tous, associée à la contraction du muscle cardiaque. Cette action mécanique n’est cependant possible qu’après l’activation électrique des cellules cardiaques, s’exprimant par l’électrocardiogramme. Près de la moitié des décès d’origine cardiaque sont des dysfonctionnements électriques se traduisant par des morts subites, très largement liées à une arythmie instantanément mortelle (fibrillation ventriculaire), correspondant à une « tornade » électrique. Michel Haïssaguerre a montré que ces tornades électriques sont initiées par les cellules de Purkinje, provenant d’une fraction infime de la masse cardiaque. Ces travaux ont eu un impact considérable dans la compréhension et le traitement des troubles du rythme cardiaque. Le défi majeur reste l’identification des sujets menacés.
Le Prix Coups d’élan permettra à cette équipe de s’installer dans le nouveau Centre de recherche cardio-thoracique situé à Bordeaux.

Équipe dirigée par le Pr. Guido Kroemer, Unité Inserm 872, laboratoire « Apoptose, Cancer et immunité », Centre de Recherche des Cordeliers, Paris
Guido Kroemer s’intéresse aux interactions entre médicament, cellule cancéreuse et système immunitaire, et plus particulièrement aux mécanismes de l’apoptose, processus de mort cellulaire programmée. Ces recherches ont permis de démontrer que la chimiothérapie anticancéreuse est particulièrement efficace lorsqu’elle induit une mort cellulaire immunogénique et déclenche une réponse immunitaire contre le cancer. L’objectif ultime de ce projet de recherche est d’isoler les signaux émis par les cellules tumorales succombant à une mort cellulaire immunogénique et de définir quels médicaments anticancéreux seraient capables de déclencher ce processus apoptotique.
Le Prix Coups d’élan va permettre de rénover des locaux du Centre de Recherche des Cordeliers (Paris) où s’installera le l’équipe de Guido Kroemer, ainsi que d’équiper son laboratoire de matériel pour la culture cellulaire.

Équipe dirigée par le Dr. Julien Marie, Unité Inserm 1052, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, laboratoire « TGF-beta et échappement immunitaire », Centre Léon Bérard, Lyon
Parmi les cellules qui composent notre système immunitaire, les lymphocytes T présentent une activité spécifique et accrue contre les cellules cancéreuses et sont ainsi capables de les tuer efficacement in vitro. Cependant, au sein de l’organisme, cette activité antitumorale des lymphocytes T est moins efficace car elle est réprimée par l’action d’une protéine, le TGF-ß, produite par les cellules tumorales. Julien Marie s’intéresse au rôle joué par le TGF-ß dans le contrôle des lymphocytes T et cherche à élucider les mécanismes qui bloquent leur activation au moyen d’approches physiopathologiques nécessitant des investigations à l’échelle de l’organisme.
Le Prix Coups d’élan va permettre à ce laboratoire d’aménager, d’équiper et de mettre aux normes une animalerie pour souris dépourvues de germes pathogènes.

Coups élan Bettencourt Schueller © S. Compoint

De gauche à droite : Dr. Julien Marie (Lauréat des Prix Coups d’élan 2010), Gabriel de Broglie (Chancelier de l’Institut de France), Pr. Hugues de Thé (Membre du Comité Scientifique de la Fondation Bettencourt Schueller), Pr. François Goffinet (Lauréat des Prix Coups d’élan 2010), Dr. Sebastian Amigorena (Membre du Comité Scientifique de la Fondation Bettencourt Schueller), Liliane Bettencourt (Présidente de la Fondation Bettencourt Schueller), Pr. Guido Kroemer (Lauréat des Prix Coups d’élan 2010), Pr. André Syrota (PDG de l’Inserm), Pr. Pierre Corvol (Président du Comité Scientifique de la Fondation Bettencourt Schueller).

Découverte d’une nouvelle stratégie bactérienne pour contrôler l’immunité

Posted on 25 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’INRA, de l’Inserm et du CNRS viennent d’identifier un mécanisme qui permet à la bactérie pathogène Listeria monocytogenes de reprogrammer à son avantage l’expression des gènes de la cellule qu’elle infecte. L. monocytogenes sécrète une protéine capable de pénétrer dans le noyau des cellules afin de prendre le contrôle de gènes du système immunitaire de l’hôte. Ces travaux ont été publiés sur le site de la revue Science le 20 janvier 2011.

Lors d’une infection, les bactéries pathogènes doivent déjouer les défenses immunitaires de l’hôte infecté pour s’établir de façon pérenne dans son organisme. On savait jusqu’ici que le contrôle du système immunitaire de l’hôte passait par la manipulation de signaux cellulaires responsables de l’activation des cellules de l’immunité. Une étude réalisée chez Listeria monocytogenes, la bactérie responsable de la listériose humaine, vient pour la première fois de montrer que les bactéries pathogènes peuvent agir directement dans le noyau de la cellule hôte, pour reprogrammer à leur avantage des gènes sous la dépendance des interférons, destinés à activer le système immunitaire (1). Cette étude a été conduite par Hélène Bierne au sein de l’unité des Interactions bactéries-cellules (Institut Pasteur, Unité Inserm 604, INRA USC2020) dirigée par Pascale Cossart, en collaboration avec d’autres équipes de l’Institut Pasteur, du CNRS (Gif-sur-Yvette, Université Paris Diderot – Paris 7 et Grenoble) et de l’IBMC (Porto).

Morphologie de listeria monocytogènes, bactérie responsable de méningite cérébrospinale. © Inserm/Gounon, Pierre

Ces travaux s’inscrivent dans la lignée d’une étude réalisée par la même équipe en 2009. Celle-ci avait permis l’identification d’un complexe capable de verrouiller l’expression des gènes en compactant l’ADN (2).

Ici, les chercheurs ont identifié une petite protéine bactérienne, nommée LntA, capable de faire sauter ce verrou en se fixant directement sur le complexe, ce qui provoque l’ouverture de l’ADN compacté et donc l’accès aux gènes.

On ignore encore comment, et à quel moment, la bactérie décide de la production de ce facteur LntA, mais son expression est indispensable au bon déroulement de l’infection par Listeria, qui peut grâce à elle activer ou réprimer à sa guise l’immunité de l’hôte.

Ces travaux laissent entrevoir le rôle d’une régulation épigénétique – des changements dans l’expression des gènes, ayant lieu sans altération de la séquence ADN – dans l’infection par L. monocytogenes. Cette découverte, si elle se vérifiait pour d’autres pathogènes, apporterait de précieuses informations permettant de mieux comprendre et, à terme, de mieux lutter, contre les maladies infectieuses et immunitaires.

Cette étude a reçu notamment le soutien financier de la Communauté européenne (programmes ERANET PathoGenomics et ERC).

Le premier médicament contre l’hépatite fulminante mis à l’essai

Posted on 20 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

L’hépatite aiguë sévère et fulminante peut avoir pour origine une cause toxique (médicaments, champignons vénéneux, facteur d’environnement) ou infectieuse (hépatites virales). Elle peut entraîner une défaillance du foie, mortelle dans certains cas faute de transplantation hépatique. À ce jour, aucun traitement n’existe contre ces formes d’hépatite. Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Paris-Sud 11 au sein de l’Unité « Pathogenèse et traitement de l’hépatite fulminante et du cancer primitif du foie » ont développé une protéine recombinante médicament HIP/PAP qui agit sur le processus de régénération hépatique en protégeant les hépatocytes de la mort cellulaire et en stimulant leur prolifération. Cette protéine fait actuellement l’objet d’une évaluation chez les patients dans le cadre d’un essai clinique de phase 2, et pourrait constituer dans les prochaines années une nouvelle classe de médicaments de l’insuffisance hépatocellulaire aiguë.

L’hépatite aiguë sévère et fulminante est un syndrome rare caractérisé par la destruction des cellules du foie qui sont alors incapables d’assurer leur fonction métabolique et de détoxification. Le foie est un organe singulier en ceci qu’il est le seul organe à avoir la capacité de se régénérer – et ainsi restaurer sa masse initiale – afin de compenser un dommage (hépatite) et/ou une perte tissulaire. Ce processus fondamental est à l’origine de la guérison spontanée d’un grand nombre d’hépatites aiguës. Malheureusement, lorsque, par exemple, le processus de destruction est étendu, les mécanismes de la régénération spontanée du foie sont inopérants ; la seule alternative pour éviter le décès des patients est alors la transplantation hépatique. Cependant, malgré d’indéniables progrès dans la conduite thérapeutique, la mortalité reste très élevée (de 45 à 95%).

Investie depuis de nombreuses années dans les domaines des biothérapies et des mécanismes moléculaires et cellulaires responsables de la régénération du foie, l’équipe de l’Unité Inserm U785/Université Paris-Sud 11, animée par les docteurs Jamila Faivre et Christian Bréchot, étudie la capacité de la protéine HIP/PAP, une petite protéine produite naturellement par divers tissus de l’organisme, à stimuler la régénération des cellules hépatiques.

Une première série d’expériences in vitro a révélé le mode d’action de HIP/PAP dans les hépatocytes primaires. « Quels que soient les inducteurs utilisés pour déclencher la mort des cellules hépatiques, il y a production en excès d’espèces réactives oxygénées (ROS) qui dépassent les systèmes anti-oxydants de défense des hépatocytes et conduisent à leur mort », a constaté Jamila Faivre.

« En éliminant le radical hydroxyle très délétère pour les cellules, la protéine HIP/PAP permet la survie des cellules hépatiques, et, in fine, la régénération du foie. »

Il est à noter que ce déséquilibre chimique entre stress oxydatif / systèmes antioxydants est aujourd’hui incriminé dans le développement de nombreuses maladies, telles que les cancers, les pathologies neurodégénératives ou cardiovasculaires, ainsi que dans des processus physiologiques comme le vieillissement.

Suite à ces premiers résultats, une étude in vivo d’évaluation de l’effet curatif de HIP/PAP a été entreprise dans un modèle murin. Des doses croissantes de protéine HIP/PAP leur ont été administrées à différents stades de la maladie. L’équipe de Jamila Faivre a observé que les souris traitées avec HIP/PAP à des stades avancées de la maladie ont présenté des taux de survie supérieurs aux souris contrôles de l’ordre de 70%.

Ces études s’accordent à montrer que la protéine HIP/PAP protège les cellules du foie de multiples agressions et stimule la régénération hépatique dans un foie nécroticoinflammatoire, et, cela même à un stade avancé de la maladie.

L’équipe Inserm U785/Université Paris-Sud 11, en étroite collaboration avec la société de biotechnologies Alfact innovation, a entrepris la production de lots cliniques GMP à l’échelle industrielle ainsi que des études de toxicologie réglementaire précliniques et cliniques. Un essai de phase 1 mené en 2009 a conclu à la non-toxicité de la protéine chez l’homme et a permis de déterminer la pharmacocinétique du produit (biodistribution, demi-vie biologique, posologies).

En septembre 2010, un essai clinique multicentrique de phase 2 a débuté. Il prévoit l’inclusion de 60 patients atteints d’hépatite aiguë sévère ou fulminante recevant une dose d’HIP/PAP ou de placebo injectée toutes les 12 heures pendant 3 jours. Les premiers résultats devraient être rendus publics fin 2012.

Les migraines et céphalées sans risque pour la cognition

Posted on 19 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Des maux de tête importants et à répétition sont associés à une présence plus forte de petites lésions cérébrales détectables par imagerie du cerveau (IRM). Pour autant, ils n’augmentent pas le risque de déclin cognitif. Ceci est vrai pour les céphalées classiques comme pour les migraines. Cette conclusion rassurante apportée par des chercheurs de l’Unité mixte Inserm-Université Pierre et Marie Curie, Paris « Neuroépidémiologie », est fondée sur le suivi d’une cohorte de 780 personnes de plus de 65 ans issues de la population générale à Nantes.

Les résultats de cette étude sont publiés ce jour dans la revue British Medical Journal online.

Des travaux récents, notamment l’étude CAMERA, ont examiné par IRM le cerveau des migraineux et ont montré qu’ils présentaient plus souvent des lésions des micro-vaisseaux du cerveau que le reste de la population.

Les lésions des micro-vaisseaux cérébraux
Les lésions des microvaisseaux cérébraux visibles sur l’IRM cérébrale peuvent être de différente nature: hypersignaux au niveau de la substance blanche et infarctus silencieux, plus rares, traduisant une perte de tissu au niveau de la substance blanche. Elles proviennent d’une détérioration des toutes petites artères cérébrales irriguant la substance blanche cérébrale qui assure, entre autres, la conduction de l’information entre différentes parties du cerveau. Ces lésions sont observées chez pratiquement toutes les personnes âgées mais leur sévérité est très variable d’un individu à l’autre et il a été montré qu’elles étaient plus sévères chez les hypertendus et les diabétiques. Une forte quantité d’hypersignaux entraîne de nombreuses complications cérébrales: détérioration cognitive et majoration du risque de maladie d’Alzheimer, dépression, troubles de la marche, risque augmenté d’accident vasculaire cérébral.

Or, selon plusieurs études, la présence en grande quantité de ce type de lésions cérébrales augmente le risque de détérioration cognitive (raisonnement, mémoire, etc.) et de maladie d’Alzheimer. C’est pourquoi l’équipe de recherche coordonnée par Christophe Tzourio, directeur de l’Unité mixte Inserm-Université Pierre et Marie Curie 708 « Neuroépidémiologie », a fait l’hypothèse que la migraine pourrait « abîmer » le cerveau.

Examens cérébraux par IRM de deux personnes participant à l’étude EVA. A gauche on ne voit pas de lésion détectable. A droite, chez un autre participant de même âge, on visualise de nombreuses lésions en hypersignal (flèches) autour des ventricules et dans la substance blanche profonde. © Inserm, T. Kurth et coll.

Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont évalué l’impact de la migraine sur la cognition. L’équipe a utilisé la cohorte EVA composée de personnes âgées de plus de 65 ans recrutées dans la population générale à Nantes et suivies pendant une dizaine d’années. Des IRM cérébrales ont été pratiquées chez plus de 800 d’entre elles et ces personnes ont également eu un interrogatoire sur leurs céphalées par un neurologue.

« L’avantage de cette cohorte est qu’il s’agissait de personnes relativement âgées. Or, comme la migraine débute souvent avant 30 ans, si celle-ci avait effectivement un effet délétère et cumulatif sur le cerveau, nous devions observer des dommages cérébraux et un déclin cognitif accru chez les migraineux », explique Christophe Tzourio.

Les tests de cognition effectués portaient sur l’évaluation de l’orientation des volontaires dans le temps et dans l’espace, leur mémoire à court terme ou encore leur capacité et leur rapidité à effectuer correctement des tâches spécifiques.

Les résultats montrent que 21 % des personnes souffrent ou ont souffert de céphalées sévères au cours de leur vie. Pour plus de 70 % d’entre elles, il s’agissait de migraines dont certaines avec aura (voir encadré ci-dessous). Les IRM des participants ayant des céphalées sévères confirment qu’ils ont deux fois plus de risque d’avoir une quantité importante de lésions des micro-vaisseaux cérébraux par rapport aux sujets sans céphalées. En revanche, les scores cognitifs étaient identiques chez les personnes avec ou sans céphalées sévères, qu’ils aient ou non des lésions des micro-vaisseaux cérébraux. Chez les participants ayant une migraine avec aura (2% de l’ensemble de l’échantillon), une augmentation spécifique des infarctus cérébraux silencieux et de certaines lésions a été observée, confirmant ainsi les études précédentes, mais sans atteinte cognitive décelable. « Il s’agit d’un résultat très rassurant pour les nombreuses personnes qui souffrent de migraine. Malgré la présence accrue de lésions des micro-vaisseaux cérébraux, cette pathologie n’augmente pas le risque de déclin cognitif. Nous n’avons donc pas observé de conséquence négative de la migraine sur le cerveau. » conclut Tobias Kurth, premier auteur de cette étude, qui a conçu et réalisé ces analyses.

Migraine et lésions cérébrales : un lien suspect
Les maux de tête (ou céphalées) sont très courants dans la population. C’est notamment le cas de la migraine, une variété de céphalées très douloureuses, chroniques et handicapantes. On estime qu’environ 12% des adultes et 5 à 10 % des enfants sont atteints, ce qui représente 11 millions de migraineux en France. Il existe deux types de migraine, la migraine sans aura, de loin la plus fréquente, et la migraine avec aura (15% des migraines). L’aura migraineuse consiste en l’apparition de phénomènes le plus souvent visuels (zig-zags lumineux, impression de voir à travers un verre dépoli, etc.) dans les minutes précédant l’apparition des céphalées. Les mécanismes de la migraine et de l’aura sont encore largement inconnus mais on suspecte un rétrécissement transitoire des vaisseaux pouvant être responsable d’une baisse du débit de sang dans le cerveau et favorisant l’apparition de l’aura migraineuse. De nombreux travaux ont d’ailleurs montré que les personnes ayant une migraine avec aura ont un risque augmenté de faire un infarctus cérébral (ou attaque cérébrale). Fort heureusement, ce risque reste faible chez les migraineux mais cela confirme l’existence d’un lien entre migraine et vaisseaux du cerveau.

Comment l’anesthésie perturbe la perception de soi?

Posted on 15 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Inserm à Toulouse dirigés par Stein Silva (Unité Inserm 825 « Imagerie cérébrale et handicaps neurologiques ») en collaboration avec l’Equipe d’Accueil « Modélisation des agressions tissulaires et nociceptives » (MATN IFR 150), se sont penchés avec intérêt sur les illusions décrites par de nombreux patients sous anesthésie régionale. Dans leur travail publié dans la revue Anesthesiology, les chercheurs ont montré que l’anesthésie d’un bras modifie l’activité du cerveau et altère rapidement notre façon de percevoir notre propre corps. L’objectif final : comprendre comment les circuits neuronaux se réorganisent à ce moment précis et profiter de l’anesthésie pour les reconfigurer correctement après un traumatisme. De cette manière, ces techniques anesthésiques pourraient être utilisées dans l’avenir pour traiter les douleurs dites de membres fantômes décrites par les patients amputés.

Depuis quelques années, la recherche en neurosciences a montré que le cerveau est une structure dynamique. C’est grâce à l’existence de ses propriétés plastiques que des phénomènes tels que l’apprentissage, la mémorisation ou la récupération après une agression cérébrale sont possibles. Cependant, cette plasticité cérébrale n’a pas toujours un rôle bénéfique.

Par exemple, certains patients amputés qui présentent des douleurs chroniques (douleurs dites de « membre fantôme ») ressentent leur membre disparu comme étant « encore présent »). Ces illusions de « membre fantôme » sont liées à l’apparition au sein du cerveau de représentations inadaptées du segment du corps disparu.

Or, les personnes qui subissent une anesthésie régionale(1) décrivent ces mêmes images faussées.

Forts de ces constatations, les chercheurs de l’Inserm ont voulu savoir si l’anesthésie, en dehors de sa fonction première, pouvait être à l’origine de phénomènes analogues au niveau cérébral. Dans ce cas, elle pourrait constituer un nouvel outil thérapeutique capable de moduler l’activité du cerveau.

Une équipe dirigée par Stein Silva a donc suivi 20 personnes devant subir une anesthésie du bras avant une intervention chirurgicale. Des images 3D de mains sous différents angles de vues leur ont été soumises et leur capacité à reconnaitre une main droite d’une main gauche a été évaluée. Leurs performances reflétaient l’effet de l’anesthésie sur leur capacité à se représenter un schéma corporel correct.

A partir de ces tests, les chercheurs ont observé trois phénomènes :

– Tous les patients décrivent des sensations illusoires de leur bras (sensation de gonflement, différence de taille et de forme, posture imaginée).
– D’une façon générale, les patients sous anesthésie sont beaucoup plus lents à reconnaitre une main gauche d’une main droite et font beaucoup plus d’erreurs que ceux n’ayant pas subi d’anesthésie.
– De meilleures performances sont associées à la possibilité de voir le membre anesthésié. En d’autres termes, l’anesthésie d’une main (déafférentation périphérique[2]) modifie l’activité du cerveau et altère rapidement notre façon de percevoir le monde et notre propre corps.

Les chercheurs poursuivent actuellement leur travail pour caractériser précisément les régions cérébrales impliquées (imagerie cérébrale fonctionnelle). Dans l’avenir, ils espèrent également utiliser l’anesthésie à des fins thérapeutiques en modulant la plasticité post-lésionnelle (douleurs chroniques chez des patients amputés, amélioration de la récupération des cérébrolésés).

Pour Stein Silva, anesthésiste, chercheur à l’Inserm et principal auteur de l’étude, il faudra surement « développer des techniques d’anesthésie nouvelles qui permettront d’inhiber ou de stimuler directement des représentations cérébrales impliquées dans les phénomènes douloureux. »

(1) On parle ici d’anesthésie loco régionale. Elle se distingue de l’anesthésie locale (simple endormissement des tissus) par l’anesthésie du territoire desservi par un nerf ou un groupe de nerfs.
(2) Interruption, consécutive à l’anesthésie, du mécanisme neurologique permettant le « transport » des sensations provenant des voies afférentes.

Alzheimer et syndromes apparentés : la protéine Tau impliquée dans la dégénérescence neuronale serait capable de protéger l’ADN

Posted on 11 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Tau est une protéine essentielle à la stabilisation des cellules, notamment les neurones du cerveau. Dans le cas de nombreuses maladies appelées Tauopathies dont la plus connue est la maladie d’Alzheimer, les protéines Tau s’agrègent anormalement et seraient à l’origine de la dégénérescence neuronale. Aujourd’hui, l’équipe « Alzheimer & Tauopathies » dirigée par Luc Buée, directeur de recherche CNRS au sein de l’Unité Mixte 837 Inserm/Université Lille Nord de France/CHRU de Lille, vient d’identifier un nouveau rôle de cette famille de protéines. Tau serait impliquée dans la protection de l’ADN dans des conditions de stress cellulaire. Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques permettant de progresser plus rapidement dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer et les pathologies apparentées.

Les résultats, publiés dans l’édition du mois de février de la revue The Journal of Biological Chemistry, sont disponibles en ligne.

Avec plus de 860 000 personnes atteintes en France, la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées représentent la première cause de perte des fonctions intellectuelles liée à l’âge. Cette altération cognitive est le résultat de l’accumulation de protéines Tau anormales dans les cellules nerveuses qui entraine leurs dégénérescences (cf. schéma). Le dysfonctionnement de Tau provient d’un excès de phosphorylation (addition d’un groupe phosphate à une protéine ou à une petite molécule) conduisant à l’agrégation des protéines. La raison pour laquelle celles-ci subissent une phosphorylation anormale reste inconnue.

L’équipe « Alzheimer & Tauopathies » dirigée par Luc Buée révèle qu’une fraction de la protéine Tau sous sa forme « déphosphorylée » est capable, en conditions de stress cellulaire, de se fixer à l’ADN pour le protéger.

Les chercheurs ont observé, dans des neurones de souris déficients en protéines Tau, des dommages de leur l’ADN, en condition de stress cellulaire (choc thermique), ce qui n’est pas le cas dans des neurones normaux. L’ajout de protéines Tau normales (déphosphorylées) dans ces neurones déficients a permis de les protéger à nouveau des dommages à l’ADN. Ces résultats montrent que la protéine Tau est l’élément protecteur, ce qui lui confère un rôle clé dans la réponse au stress.

L’équipe de recherche a également montré que seules les protéines Tau « déphosphorylées » sont capables de passer dans le noyau de la cellule nerveuse pour protéger l’ADN. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer et de nombreuses Tauopathies où l’on observe d’importants dommages à l’ADN, la phosphorylation anormale des protéines Tau empêcherait leur passage dans le noyau. Ainsi Tau ne pourrait pas exercer son rôle entrainant des dommages accrus à l’ADN.

Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles pistes de recherche permettant de progresser plus rapidement dans la lutte contre cette maladie et les pathologies apparentées. « Nous cherchons aujourd’hui à identifier la région de Tau impliquée dans la liaison à l’ADN et proposons d’étudier les mécanismes du passage de Tau dans le noyau, explique Luc Buée. En effet, moduler la phosphorylation permettrait de restaurer l’ensemble des fonctions normales de Tau et de protéger à nouveau les neurones des malades ».

Zoom sur la dégénérescence des neurones dans la maladie d’Alzheimer – Dans le cas des neurones sains (en haut), la protéine Tau est normale. Dans le cas de neurones malades (en bas), des amas de protéines Tau anormales (phosphorylées) se forment entrainant la dégénérescence. © Wikimedia Commons

La fluoxetine (Prozac) accroit la récupération de la motricité après un accident vasculaire cérébral

Posted on 10 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

A Toulouse, des chercheurs de l’Inserm dirigés par François Chollet (Unité Inserm 825 « Imagerie cérébrale et handicaps neurologiques » viennent de faire une nouvelle avancée dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux. Selon l’essai thérapeutique FLAME (Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke), prescrire l’antidépresseur fluoxétine (Prozac) précocement après un accident vasculaire cérébral peut améliorer la récupération de la motricité et augmenter l’indépendance des patients souvent lourdement touchés. Les résultats de ces travaux sont publiés le 10 janvier 2011 dans The Lancet Neurology.

L’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC) est consécutif à l’obstruction d’un vaisseau transportant le sang dans le cerveau. Il représente la troisième cause de mortalité et la deuxième cause de handicap de l’adulte en France et touche chaque année environ 130 000 nouveaux patients. Il fait l’objet d’un plan national porté par le ministre de la santé.

L’AVC provoque des dommages parfois irréversibles au cerveau, car les cellules nerveuses ne se renouvellent pas (ou très peu) et leur mort par privation d’oxygène entraîne des pertes fonctionnelles. L’hémiplégie (paralysie de la moitié du corps) et l’hémiparésie (faiblesse de la moitié du corps) constituent les handicaps les plus fréquents après un accident vasculaire cérébral.

Quelques études préliminaires avaient suggéré que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine pouvaient améliorer la motricité après accident vasculaire cérébral. La même équipe avait montré en 2001(1), sur un petit nombre de patients, que ce médicament était susceptible d’améliorer la motricité en augmentant l’activation et l’excitabilité des neurones des aires motrices cérébrales. Cette première étude a conduit à la réalisation de l’essai clinique dont les résultats sont publiés aujourd’hui.

L’objectif de L’essai FLAME (Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke) était de déterminer si la fluoxétine pouvait augmenter la récupération de la motricité dans un groupe de patients plus important.

Entre mars 2005 et juin 2009, 118 patients hospitalisés pour hémiplégie au sein de neuf unités neurovasculaires en France ont pris 20mg de fluoxétine par jour (59 patients) ou un placebo (59 patients) pendant trois mois après la survenue d’un accident vasculaire cérébral ischémique. Tous les patients ont bénéficié d’une rééducation. Des tests moteurs ont été effectués au début puis au bout de trois mois de traitement. Cette évaluation de la motricité incluait à la fois la réalisation de mouvements simples du membre supérieur et du membre inférieur (flexion extension des doigts, du poignet, du pied…) ainsi que des gestes plus complexes (mettre la main dans le dos, attraper un objet…) inclus dans une échelle d’évaluation motrice validée par la communauté scientifique.

Une récupération motrice avérée

Dans les jours et les mois qui suivent l’accident, tous les patients récupèrent une partie de leurs capacités de manière spontanée. Toutefois l’ampleur de la récupération fonctionnelle reste imprévisible.

Or, une amélioration plus importante de la motricité a été observée chez les patients sous fluoxétine par rapport à ceux sous placebo. Ce gain était présent à la fois au niveau de la récupération motrice des bras et des jambes. De manière générale, la régression de la paralysie est supérieure chez les patients sous fluoxétine par rapport aux personnes sous placebo.

Parallèlement après trois mois de traitement le nombre de patients indépendants dans la vie quotidienne (marche, toilette, gestes courants, déplacements…) était plus important sous fluoxétine que sous placebo.

Globalement le traitement a été bien toléré et les effets secondaires limités. Des troubles digestifs transitoires ont été observés plus fréquemment sous fluoxétine mais la survenue d’une dépression nerveuse s’est avérée plus fréquente sous placebo suggérant que la fluoxétine peut prévenir les syndromes dépressifs post AVC.

Pour François Chollet et ses collaborateurs : « L’effet positif du médicament sur la récupération de la motricité de ces patients suggère que l’action de la Fluoxétine, sur plasticité des neurones et non pas sur les vaisseaux constitue une nouvelle voie thérapeutique au moment de la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux ». Ils ajoutent : « la fluoxétine est un médicament relativement bien toléré, dans le domaine public et dont le coût est raisonnable. »

Des développements sont à prévoir dans un futur proche. Il faut évaluer l’effet à plus long terme, la durée de prescription optimale, l’effet sur les fonctions neurologiques autres que la motricité, l’opportunité de traiter les accidents vasculaires hémorragiques notamment. La question de l’autorisation de mise sur le marché dans cette indication se posera à court ou moyen terme.

Cet essai a reçu la promotion du CHU de Toulouse dans le cadre d’un financement public par le PHRC national.

(1) Le prozac et consorts au service des attaques cérébrales-janvier 2002

Hépatite C : en 2011, un test pour prédire l’efficacité du traitement standard

Posted on 5 janvier 201116 août 2022 by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et de l’Université Paris Descartes ont étudié les profils de 50 patients atteints d’hépatite C. Leurs travaux, publiés dans The Journal of Clinical Investigation, montrent que le niveau de la protéine IP-10 dans le sang prédit, avant son démarrage, l’efficacité du traitement standard, associant interféron et ribavirine. Forts de ces résultats, les chercheurs ont développé un test pronostique. Commercialisé en 2011, il permettra d’informer le patient de ses chances de guérison avec ce traitement et de l’orienter si nécessaire vers d’autres thérapies.

Les cellules infectées par le virus de l’hépatite C accumulent de grosses gouttelettes lipidiques, un phénomène appelé stéatose qui contribue au développement d’une fibrose du foie chez les patients atteints d’hépatite chronique C. © Inserm, P. Roingeard

L’hépatite C est aujourd’hui l’une des toutes premières causes de pathologie chronique virale du foie. Cette maladie infectieuse représente un sérieux problème de santé publique, avec plus de 170 millions de porteurs chroniques du virus de l’hépatite C dans le monde. L’Organisation Mondiale de la Santé estime de 3 à 4 millions le nombre de nouveaux cas déclarés chaque année. Le virus de l’hépatite C (VHC) est l’un des agents principaux du cancer primitif du foie (carcinome hépatocellulaire), cinquième tumeur dans le monde. A l’heure actuelle, il n’existe aucun vaccin. 80% des personnes infectées par le VHC développeront une hépatite C chronique, qui constitue un facteur de risque élevé de cirrhose, voire de cancer.

Depuis une dizaine d’années, le traitement à base d’interféron associé à un antiviral, la ribavirine, est devenu le traitement de référence. Il s’agit cependant d’un traitement long (de 24 à 48 semaines), présentant des effets secondaires importants (risque élevé de dépression) et qui ne permet une guérison complète que chez 50% des patients traités.

C’est dans ce contexte que l’équipe Inserm/Institut Pasteur de Matthew Albert s’est associée à celle de Stanislas Pol de l’université Paris Descartes pour évaluer les chances de réponse des patients à ce traitement. Avec l’aide du Centre d’Immunologie Humaine de l’Institut Pasteur, les scientifiques ont étudié la réponse immunitaire d’un groupe de 50 patients. Ils ont alors identifié la protéine IP-10 comme biomarqueur du pronostic de succès ou d’échec du traitement : un niveau élevé de cette protéine dans le plasma avant le traitement s’est révélé être un indicateur de son inefficacité. Observation déroutante et paradoxale, puisque l’IP-10 est considérée comme une molécule pro-inflammatoire, qui devrait au contraire faciliter la migration des lymphocytes T spécifiques anti-VHC vers le foie. En réalité, il s’avère que c’est la présence d’une forme courte d’IP-10 qui est responsable de l’inhibition du recrutement de lymphocytes T à l’origine de l’échec du traitement chez 50 % des patients.
La société américaine Rules-Based Medicine assurera le développement d’un test pronostique permettant de distinguer les différentes formes d’IP-10 à partir d’une simple prise de sang. Ce test pourra être commercialisé auprès des établissements de santé au premier semestre 2011. Il constitue un pas de plus vers l’amélioration du diagnostic de l’hépatite C mais également d’autres maladies chroniques inflammatoires et infectieuses.

Ce travail scientifique a été réalisé, sous la direction de Matthew Albert, unité mixte Institut Pasteur-Inserm et de Stanislas Pol (Université Paris Descartes, Institut Cochin Inserm U1016 et service d’Hépatologie, APHP – Hôpital Cochin) grâce au soutien financier de l’ANRS et de la promotion de l’Inserm.

Comment le méningocoque parvient à pénétrer dans le cerveau

Posted on 23 décembre 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Jusqu’à présent, les mécanismes moléculaires permettant à la bactérie responsable de la méningite cérébro-spinale de franchir la paroi des capillaires cérébraux et de « s’attaquer aux méninges » n’étaient que partiellement connus. Grâce à un travail conjoint d’équipes de l’Université Paris Descartes, de l’Inserm et du CNRS, les premiers signaux biochimiques d’enclenchement du processus infectieux commencent à être dévoilés. Le détail de ces recherches paraît dans l’édition datée du 23 décembre de la revue Cell.

Le méningocoque, la bactérie responsable de la méningite cérébro-spinale, est souvent présente à l’état non-pathogène dans la gorge de porteurs sains. Son passage dans le sang lui permet d’adhérer aux cellules de la paroi des vaisseaux capillaires cérébraux, de les franchir et de coloniser les méninges, causant ainsi la méningite. Des formes septicémiques souvent mortelles s’associent parfois à la méningite, responsables d’un choc septique s’installant en quelques heures, connues sous le nom de « purpura fulminans ».

Afin que des colonies bactériennes puissent se stabiliser sur la paroi des vaisseaux capillaires et résister au flux sanguin, le méningocoque déclenche un processus en plusieurs étapes. La bactérie envoie d’abord des signaux chimiques dans les cellules endothéliales des capillaires, qui tapissent la paroi du vaisseau, côté sang. Ceci aboutit à la formation de bourgeonnements de la membrane des capillaires. Ces bourgeonnements, qui viennent s’interposer entre les bactéries et le courant sanguin, permettent la stabilisation et le grossissement de la colonie de bactéries à la surface des cellules endothéliales. D’autres événements « en chaine » suivent alors, qui diminuent progressivement l’étanchéité de la paroi des capillaires. Le relâchement des jonctions entre les cellules endothéliales des capillaires permet l’ouverture de la paroi à certains endroits et donc le passage de quelques bactéries qui vont infecter les méninges (cf. schéma).

L’attaque du méningocoque…Une stratégie en 3 temps

Un élément essentiel dans la compréhension de ce phénomène manquait, cependant, à savoir l’identification des récepteurs cellulaires du méningocoque et les premiers signaux biochimiques d’enclenchement du processus infectieux.

Le travail réalisé par Stefano Marullo et ses collaborateurs vient de mettre en évidence un récepteur spécifique, déclencheur de l’action infectieuse du méningocoque, appelé récepteur β2-adrénergique. Le méningocoque « amarré » à ce récepteur, déclenche le « recrutement » de protéines dites d’échafaudage qui vont progressivement déstabiliser les protéines responsables de l’étanchéité de la paroi des capillaires sanguins. Finalement, la paroi du vaisseau s’ouvre en certains endroits.

Les chercheurs ont observé que le pré-traitement des cellules endothéliales par des agents pharmacologiques capables d’induire l’internalisation du récepteur β2- adrénergique inhibe quasi-complètement la formation des bourgeonnements cellulaires stabilisant les colonies de méningocoque et l’ouverture des espaces intercellulaires.

En conclusion, les auteurs expliquent : « en plus de l’antibiothérapie traditionnelle, l’utilisation de composés ciblant le récepteur β2-adrénergique pourrait se démontrer utile dans le traitement des formes les plus graves de méningite, qui s’accompagnent de choc septique ».

De l’obésité à l’amaigrissement drastique : quels effets sur la teneur en polluants de l’organisme ? Quel impact sur la santé ?

Posted on 15 décembre 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Tous les jours, l’organisme est exposé à différentes sources de polluants (atmosphériques, alimentaires etc.). Mais sommes-nous tous égaux devant notre capacité à capter et stocker ces substances véhiculées par l’environnement? Que deviennent ces polluants stockés et affectent ils notre santé ? Des chercheurs appartenant à trois équipes(1), ont mesuré le taux de certains polluants contenus dans l’organisme de 70 personnes obèses suivies à l’hôpital dans le cadre d’une chirurgie de l’obésité. Leurs travaux montrent qu’un amaigrissement drastique modifie la répartition des polluants dans l’organisme puis, au bout de plusieurs mois, conduit à une diminution de la quantité totale de certains polluants. L’étude révèle aussi que les polluants tendent à retarder l’amélioration des fonctions hépatiques et cardiovasculaires habituellement entraînée par l’amaigrissement. Ces travaux sont publiés le 15 décembre dans la revue Environmental Health Perspectives.

Il n’est pas rare au cours d’une journée classique que nous soyons exposés à différents types de polluants. Alors que l’organisme élimine rapidement la plupart d’entre eux, certains résistent aux processus naturels de détoxication. Ces molécules persistent dans l’environnement et s’accumulent dans les tissus vivants (cf. encadré). Lorsqu’ils sont de nature organique, ces polluants sont appelés Polluants Organiques Persistants (POPs).

Chez l’homme, de nombreuses études montrent que cette persistance dans les tissus est due à une affinité particulière des cellules graisseuses pour ces polluants. Elles servent à la fois de capteur et de lieu de stockage. Les chercheurs se sont donc légitimement posé la question de l’effet d’un amaigrissement drastique sur la teneur globale de ces polluants dans notre organisme. Peu de données existent dans la littérature scientifique sur leur responsabilité dans les maladies associées à l’obésité malgré un intérêt grandissant pour cette thématique lié à l’épidémie d’obésité que nous connaissons depuis quelques décennies.

Les trois équipes de scientifiques aux compétences complémentaires ont étudié les profils de près de 70 patients obèses suivis à l’hôpital pour une chirurgie de l’obésité associée à un régime. Ils ont pu disposer d’échantillons sanguins et de tissus adipeux et estimer leur teneur en polluants persistants. Les mêmes mesures ont été effectuées chez des personnes minces.

Les résultats de ces travaux montrent que les personnes obèses ont une quantité totale de polluants 2 à 3 fois plus élevée que les personnes minces en raison d’une masse grasse plus grande.

Au cours d’un amaigrissement drastique induit par la chirurgie de l’obésité, l’analyse des chercheurs montre une augmentation de ces polluants dans le sang. « Cette observation peut s’expliquer par une libération progressive des polluants dans la circulation sanguine du fait de la réduction de taille des cellules graisseuses » précise Robert Barouki. Au bout de 6 mois à 1 an, on constate une diminution d’environ 15% de la quantité totale des polluants les plus abondants tels que les PCB mais pas des polluants les moins représentés tels que les dioxines.

En parallèle, les personnes opérées ont été examinées sur le plan biologique et clinique. Conformément à ce qui est attendu, toutes les personnes obèses améliorent leurs fonctions hépatiques, cardiovasculaires et pancréatiques. Les chercheurs ont pu examiner les relations entre l’amélioration de ces différentes fonctions et les taux sanguins de polluants. Ils ont ainsi constaté que l’amélioration de ces fonctions n’était pas identique pour tous les individus. Plus précisément, ils ont montré que les personnes ayant les taux de polluants sanguins les plus élevés étaient ceux chez qui l’amélioration des fonctions hépatiques et cardiovasculaires était la plus lente.

Cette dernière observation a été faite chez des personnes n’ayant pas une exposition particulièrement élevée aux polluants. Ainsi, des quantités de polluants relativement communes semblent capables d’affecter des paramètres cliniques et biologiques chez l’homme. Ce constat devra être complété par d’autres travaux, notamment des travaux expérimentaux nécessaires pour établir un lien de causalité. Dans tous les cas de figure, cette étude réalisée chez des personnes obèses constitue un argument supplémentaire en faveur des efforts de prévention contre la contamination par les polluants persistants.

Les polluants organiques persistants (POP)
Les polluants organiques sont d’origine diverses, et proviennent d’activités industrielles présentes ou passées liées à l’utilisation de substances chimiques (les PCB par exemple) ou de la conséquence de ces activités (dioxines par exemple), Leurs effets sont très variables, certains sont biodégradables tandis que d’autres persistent dans l’environnement.
Ce sont ces polluants organiques persistants (POP), tels que les PCB, ou les dioxines que les chercheurs ont étudiés. La dioxine la plus connue est la tétrachlorodibenzodioxine ou dioxine de Seveso, en référence à l’incident d’une usine chimique en Italie en 1976. Les PCB classées selon deux groupes, le premier (PCB-dl) regroupant les composés caractérisés par les mêmes propriétés que la dioxine de Seveso, le second (PCB-ndl) pour des composés ayant une autre cible toxicologique. Les PCB ont été retrouvés dans plusieurs rivières françaises et, comme les dioxines et les furanes, se retrouvent dans les aliments les plus gras.

Note :
(1) Unité mixte de recherche 747 Inserm-Université Paris Descartes, Unité mixte de recherche 872 Nutriomique Inserm-Université Pierre et Marie Curie et LABERCA, USC 2013 INRA, ONIRIS, Nantes

Vers le premier traitement oral de l’ulcère de Buruli

Posted on 9 décembre 201016 août 2022 by Priscille Rivière

L’ulcère de Buruli est une maladie tropicale émergente qui est devenue cette dernière décennie la troisième mycobactériose après la tuberculose et la lèpre. Non traitées, les personnes atteintes présentent de graves handicaps : limitations importantes des mouvements et cicatrices invalidantes et stigmatisantes. Dans ce contexte, des chercheurs dont Laurent Marsollier, chargé de recherche à l’Inserm, ont réalisé une étude pilote sur 30 patients démontrant l’efficacité d’un nouveau traitement par voie orale associant deux antibiotiques. Le mode d’administration adapté aux zones d’endémies et la limitation des effets secondaires font de ce traitement une avancée majeure dans la lutte contre l’ulcère de Buruli.

Les résultats publiés dans la revue Clinical Infectious Diseases sont disponibles en ligne : https://cid.oxfordjournals.org/content/52/1/94.full.pdf+html

L’ulcère de Buruli ou infection à Mycobacterium ulcerans sévit dans les zones tropicales humides où il frappe principalement les jeunes enfants. Jusqu’en 2004, le seul traitement était chirurgical. Depuis 2005, un traitement associant la rifampicine et la streptomycine administré par injection a permis de réduire le temps d’hospitalisation des malades et le nombre de rechutes. Cependant, ce traitement recommandé par l’OMS présente de nombreux effets secondaires (perte d’audition…) et n’est pas recommandé chez les enfants et les femmes enceintes. De plus, son mode d’administration le rend difficilement applicable aux zones rurales.

Dans ce contexte, Laurent Marsollier de l’Inserm associé à des médecins du Centre de Diagnostic et de Traitement (CDTUB) Raoul Follereau de Pobè (Bénin) et des chercheurs de l’Institut Pasteur, des CHU d’Angers et de la Pitié Salpêtrière ont testé l’efficacité d’une antibiothérapie orale associant la rifampicine et la clarithromycine. Trente patients ont été traités pendant 8 semaines au CDTUB de Pobè au Bénin. Les 12 hommes et 18 femmes inclus dans l’étude présentaient des stades différents de la maladie : des lésions plus ou moins étendues, ulcéreuses ou non. Ils ont reçu simultanément les deux antibiotiques une fois par jour. Après 8 semaines de traitement, tous les patients ont été guéris : les blessures se sont refermées, avec l’aide de la chirurgie pour certains patients sévèrement atteints. Aucun cas de rechute n’a été observé plus d’un an après la fin du traitement.

En remplaçant la streptomycine par la clarithromycine, les chercheurs ont obtenu une limitation des effets secondaires. De plus, cette antibiothérapie par voie orale est utilisable chez les femmes enceintes et les jeunes enfants.

« Cette antibiothérapie, qui s’administre par voie orale, procure plus de confort pour le malade tout en évitant les risques liés à l’injection, souligne Laurent Marsollier, chargé de recherche à l’Inserm. Elle serait particulièrement adaptée pour les malades qui vivent souvent en zones rurales et pour lesquels l’accès aux soins est très difficile, ajoute-il ».

Ces résultats doivent être confirmés dans le cadre d’une étude multicentrique qui sera réalisée sous l’égide de l’OMS avec pour objectif d’évaluer cette combinaison sur un plus large nombre de malades.

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