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Des cellules B mémoires très efficaces localisées dans les poumons

poumons

Les chercheurs ont montré que les cellules B mémoires pouvaient être localisées dans les poumons. © Adobe Stock

 

Comment augmenter l’efficacité des vaccins destinés à protéger contre les maladies virales respiratoires comme la grippe et la covid-19 ? Des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy ouvrent de nouvelles perspectives sur le sujet, en montrant que déclencher l’apparition de cellules B mémoires directement dans les poumons constituerait une piste prometteuse. A l’heure actuelle, les vaccins sont administrés par voie intramusculaire et ne déclenchent pas l’apparition de ces populations cellulaires. Ces travaux, qui améliorent les connaissances fondamentales dans le domaine de l’immunologie, sont publiés dans le journal Immunity.

Les cellules B mémoires sont des cellules immunitaires produites essentiellement au niveau des ganglions lymphatiques et de la rate à la suite d’une infection. Elles persistent durablement dans ces régions et conservent le souvenir de l’agent infectieux. Si l’organisme y est à nouveau confronté, ces cellules sont immédiatement mobilisées et réactivent rapidement le système immunitaire pour une protection efficace de l’individu.

Suite à des travaux poussés sur ces cellules B mémoires, des chercheurs ont découvert il y a trois ans que ces cellules pouvaient également être localisées dans les poumons. L’équipe dirigée par le chercheur Inserm Mauro Gaya et ses collaborateurs du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (AMU/CNRS/Inserm) et du Centre d’immunophénomique (AMU/CNRS/Inserm) sont allés plus loin afin de décrire la nature et le fonctionnement de cette population de cellules immunitaires particulières.

L’objectif était de mieux connaitre ces cellules et leur implication dans la réponse immunitaire à long terme contre les infections respiratoires. Les scientifiques ont travaillé pour cela avec deux modèles d’infection chez des souris : le virus de la grippe ou le virus Sars-CoV2.

« Authentiques » et « spectateurs »

Ils ont utilisé des marqueurs fluorescents pour suivre l’apparition des cellules B mémoires après l’infection puis ont effectué une analyse transcriptomique sur cellule unique[1]. « Ces techniques nous ont permis de localiser précisément ces cellules dans les poumons de nos modèles animaux et de décrire leur profil d’expression génique cellule par cellule pour étudier leur fonction », explique Mauro Gaya.

Environ dix semaines après l’inoculation du virus et après son élimination de l’organisme, l’équipe a observé la formation des groupes de cellules B mémoires au niveau de la muqueuse respiratoire bronchique à une position stratégique, qui leur permet d’être directement en contact avec tout nouveau virus parvenant dans les poumons.

Par ailleurs, ces travaux suggèrent qu’il existe deux sous-populations de cellules B mémoires exprimant des gènes différents, baptisées « bona fide » et « bystanders » que l’on pourrait traduire par « authentiques » et « spectateurs ». Les cellules « bona fide » présentent une affinité particulière pour le virus qui a déclenché leur apparition. En cas de nouvelle rencontre avec ce pathogène, elles se différencient immédiatement en plasmocytes[2] et secrètent des anticorps hautement spécifiques contre le virus.

A l’inverse, les « bystanders » ne reconnaissent pas directement le virus mais se lient grâce à un récepteur particulier aux complexes immuns formés par les anticorps qui sont produits par les « bona fide ».

« Les bystanders » peuvent ainsi permettre des réactions croisées en augmentant la réponse de différentes populations de « bona fide » contre plusieurs types de virus. « Nous avons là un système à deux vitesses qui permet un effet synergique et décuple l’efficacité de la réponse anti-virale mémoire au niveau des poumons », explique Mauro Gaya.

Outre une avancée des connaissances fondamentales en immunologie, l’équipe de recherche voit dans ces résultats un moyen à plus long terme d’améliorer l’efficacité des vaccins contre la grippe ou la covid-19.

Ces résultats pourraient en effet être à la base de nouvelles recherches sur le mode d’administration des vaccins. « L’hypothèse est qu’en vaccinant par voie intranasale, on pourrait mimer la voie d’entrée naturelle du virus, mobiliser ces cellules B mémoires pulmonaires pour bloquer le virus dès son arrivée dans les voies respiratoires en cas d’infection. De cette façon, on pourrait combattre les formes sévères mais aussi mieux protéger contre l’infection », conclut Mauro Gaya.

 

[1] Analyse transcriptomique sur cellule unique : technique consistant à étudier les gènes exprimés dans chaque cellule de l’échantillon

[2] Plasmocytes: lymphocytes B arrivés à un stade de différenciation terminale au cours duquel ils produisent des anticorps

L’injection intra-articulaire de toxine botulique en cas d’arthrose douloureuse de la base du pouce permet de réduire la douleur à 3 mois

Arthrose de la main

Arthrose de la main © Fotalia

L’équipe du service de rééducation et de réadaptation de l’appareil locomoteur et des pathologies du rachis de l’hôpital Cochin-Port Royal AP-HP, de l’Inserm et d’Université Paris Cité, coordonnée par le Professeur Christelle Nguyen, a comparé les effets de l’injection intra-articulaire de toxine botulique de type A (Botox®) à celle de sérum salé en cas d’arthrose douloureuse de la base du pouce (rhizarthrose). Les résultats de cet essai, soutenu par l’AP-HP dans le cadre du Contrat de Recherche Clinique 2016 ont fait l’objet d’une publication le 23 juin dans la revue Lancet Rheumatology.

L’arthrose de la main est une des maladies les plus fréquentes de l’appareil locomoteur. Elle touche essentiellement les femmes après 45 ans et peut affecter les doigts longs et la base du pouce. L’arthrose de la main entraîne des douleurs, une perte de mobilité articulaire, une gêne esthétique et des limitations dans les activités manuelles du quotidien. En dehors de l’orthèse de repos rigide sur mesure1, aucun traitement médicamenteux ou non médicamenteux n’a démontré son efficacité avec un haut niveau de preuve dans le traitement de l’arthrose de la base du pouce. Pour les phases aigüe et subaiguë2 de la maladie, les injections intra-articulaires de corticoïdes peuvent être proposées, mais sont moins efficaces que dans le genou. Il n’existe donc pas aujourd’hui de traitements intra-articulaires dans l’arthrose de la base du pouce ayant fait la preuve de son efficacité sur la douleur à court et moyen termes. La toxine botulique de type A est utilisée en neurologie et en médecine esthétique pour ses propriétés parésiantes. Les études précliniques et cliniques ont montré que la toxine botulique de type A avait également des propriétés analgésiques par inhibition de certains neurotransmetteurs de la douleur (substance P, glutamate, peptide relié au gène calcitonine) à la fois au niveau périphérique et central. L’équipe de recherche a donc émis l’hypothèse que son injection intra-articulaire pourrait réduire la douleur à court terme.

L’équipe de recherche a mené un essai monocentrique randomisé contrôlé en double aveugle comparant l’injection intra-articulaire de toxine botulique de type A (Botox®) à l’injection intra-articulaire de sérum salé pour l’arthrose douloureuse de la base du pouce.

Au total, 60 participants ayant une arthrose douloureuse de la base du pouce, répondant aux critères de l’American College of Rheumatology de 19903, ont été inclus : 30 participants dans le groupe expérimental qui ont reçu une injection intra-articulaire échoguidée (articulation trapézo-métacarpienne) d’1 ml de Botox® (50 unités) et 30 participants dans le groupe témoin qui ont reçu une injection intra-articulaire échoguidée d’1 ml de sérum salé.Les participants des deux groupes avaient une orthèse de repos rigide sur mesure.

Le critère d’évaluation principal était la réduction moyenne par rapport à l’inclusion de la douleur de la base du pouce sur une échelle numérique (0, pas de douleur, à 100, douleur maximale) 3 mois après l’injection.

Les critères d’évaluation secondaires étaient la réduction moyenne par rapport à l’inclusion de la douleur de la base du pouce à 1 et à 6 mois, la réduction moyenne des limitations d’activité spécifiques à la main, le pourcentage de répondeurs OARSI-OMERACT4 et la consommation d’antalgiques et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens à 3 et à 6 mois.

À l’inclusion, l’âge moyen des participants était de 64,9 ans, leur douleur moyenne était de 60 points sur 100 et 80% des participants étaient des femmes. À 3 mois, la réduction moyenne de la douleur de la base du pouce a été plus importante dans le groupe expérimental que dans le groupe témoin : la douleur a diminué de 25,7  points sur 100 dans le groupe expérimental contre 9,7   points sur 100 dans le groupe témoin, soit une différence absolue de 16 points sur 100.  Aucune différence n’a été détectée pour les critères d’évaluation secondaires à 3 et à 6 mois. Aucun effet indésirable considéré comme sévère n’a été observé.

En conclusion, l’injection intra-articulaire de 50 unités de Botox® associée au port d’une orthèse de repos rigide sur mesure permet de réduire la douleur à 3 mois chez les patients ayant une arthrose douloureuse de la base du pouce.

L’équipe de recherche envisage maintenant de mener une étude à grande échelle, dans plusieurs centres, visant à optimiser la dose de Botox® et le schéma d’injection.

 

[1] Rannou F et al. Ann Intern Med. 2009
[2] Se dit d’un état pathologique ou d’une maladie dont les symptômes sont de faible intensité mais se prolongent et ne s’atténuent que faiblement.
[3] Critères adaptés à l’arthrose de la base du pouce – douleur ou raideur de la base du pouce et élargissement de l’articulation ou déformation de l’articulation
[4] liste de critères pour mesurer l’échelle de la douleur

Nouvelle campagne de communication grand public de l’Inserm

campagen pub Inserm 2022

Les créations visuelles de la campagne sont signées par l’agence Insign.

 

« On gagne tous les jours à s’intéresser à la santé » est l’invitation faite à toutes et tous par la nouvelle campagne de l’Inserm. Son objectif est de valoriser de façon simple l’utilité des recherches menées par l’Institut et leur bénéfice quotidien pour la santé de chacun d’entre nous. À travers un parti pris créatif simple, contemporain et positif, le premier temps fort de cette campagne sera visible sous la forme d’affiches dans la majorité des gares de France et dans le métro parisien à partir du 28 juin 2022. La communication sera également proposée sur des supports numériques et déployée sous différents formats jusqu’en 2023.

Après plus de deux ans de pandémie, tout le monde a assimilé des termes aussi compliqués que test PCR, épidémiologie ou encore ARN. La mécanique de cette campagne part de ce constat et joue sur la complexité de ces mots issus de la science pour susciter la curiosité et interpeller le grand public. Mais, et c’est là la volonté principale du message de l’Inserm, la campagne montre aussi tout de suite le bénéfice des avancées obtenues pour notre santé.

Les choix créatifs de cette campagne ont pour objectif de rendre notre science accessible, contemporaine, optimiste et d’aller au contact de chacun. À cette fin, ce sont des personnes de tous âges occupées dans une activité quotidienne qui ont été choisies pour l’incarner afin que toutes les générations puissent s’identifier à l’une des situations proposées.

Cette campagne s’inscrit dans la continuité des actions « science et société » initiées par l’Inserm depuis 2019 pour favoriser une meilleure perception de la science et de l’utilité de l’Institut dans sa capacité à répondre aux attentes des citoyens en matière d’avancées de la recherche biomédicale.

Cet objectif est désormais inscrit dans le contrat d’objectifs, de moyens et de performance signé entre l’Inserm et l’État en début d’année.

Pour le Dr Gilles Bloch, PDG de l’Inserm : « Il est important de donner à voir concrètement le bénéfice que chacun d’entre nous peut attendre des recherches menées à l’Inserm. L’un de nos meilleurs exemples est le NutriScore. Aujourd’hui, il est entré dans la vie des gens et les aide à faire des choix éclairés d’alimentation favorable à leur santé. Choisir des produits alimentaires en fonction de leur code couleur semble très simple. Mais qui sait que derrière ce dispositif, il y a plusieurs années de recherche pointues pour mettre au point un algorithme fiable et robuste ? C’est ce que nous voulons montrer. Derrière chaque usage santé quotidien, se cachent très souvent plusieurs années de recherche scientifique d’excellence. »

 

« Proposer le message d’une science utile, positive, au cœur de notre vie et au service de tous, est notre enjeu principal de communication, explique Carine Delrieu, directrice de la communication de l’Inserm. Nous menons un travail soutenu depuis plus de trois ans pour asseoir la renommée de l’Inserm, prouver l’utilité quotidienne de notre science et devenir un véritable label de crédibilité en matière d’information scientifique face aux désordres informationnels préjudiciables pour la société dans son ensemble. Et les résultats sont là : notre site Internet enregistre plus de 12 millions de visites par an, qui sont autant de réponses fournies aux questions des citoyens sur la recherche en santé, nos réseaux sociaux sont très dynamiques et tous nos contenus éditoriaux dédiés à la lutte contre les fausses informations sont consultés et de plus en plus connus. »

Cette nouvelle campagne est un levier supplémentaire pour renforcer encore la perception de notre utilité au service de la société.

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Les créations visuelles de la campagne sont signées par l’agence Insign.

Lancement de la campagne de recherche participative Science à la Pelle : trouver des médicaments sous nos pieds

Projet « Science à la pelle » ©Marguerite Benony

Pour faire avancer plus rapidement la recherche dans le domaine de l’antibiorésistance, des chercheurs de l’Inserm et d’Université Paris Cité lancent un grand programme de recherche participative pour trouver de futurs médicaments grâce aux bactéries qui vivent dans les sols. Chaque citoyen et citoyenne est invité à prendre part au projet « Science à la pelle » et à recueillir des échantillons de terre sur tout le territoire français tout au long de l’été 2022. Ces contributions concourront collectivement à faire avancer la recherche sur les médicaments pour lutter contre les maladies infectieuses.

De plus en plus de maladies infectieuses, causées par des bactéries, virus ou champignons pathogènes, développent une résistance aux médicaments actuels et ce, beaucoup plus vite que nous n’arrivons à découvrir de nouvelles molécules.

De nombreux médicaments utilisés aujourd’hui sont issus de molécules produites naturellement par les bactéries contenues dans les sols. C’est le cas de la grande majorité des antibiotiques, mais également un certain nombre d’anticancéreux et d’immunosuppresseurs.

Cependant, seule une infime portion de ces bactéries a été étudiée en laboratoire. En effet, si les molécules les plus répandues dans la nature ont probablement toutes déjà été identifiées, des molécules moins communes restent à être découvertes dans le large réservoir naturel que constitue le territoire français.

Des chercheurs d’Université Paris Cité et de l’Inserm au sein du laboratoire Évolution et Ingénierie des Systèmes Dynamiques au Learning Planet Institute invitent les citoyens et citoyennes à rejoindre, cet été, le programme de recherche participative « Science à la pelle ». Leur contribution, déterminante pour la réussite de ce projet de recherche, est simple : durant leurs randonnées estivales, les participants sont invités à prélever une cuillère à soupe de terre de leur lieu de promenade, à envoyer l’échantillon aux chercheurs et à renseigner sur l’application disponible sur le site web du projet, les coordonnées et une photo du lieu de prélèvement.

L’objectif du projet Science à la pelle, dont la campagne s’étendra tout au long de l’été, est de trouver, grâce aux bactéries qui vivent dans les sols, des médicaments efficaces contre les maladies infectieuses développant des résistances aux médicaments.

Un seul gramme de terre contient, en effet, souvent plus de 1000 espèces de bactéries différentes, qui peuvent varier d’un endroit à un autre en fonction, par exemple, de la composition du sol. Pour maximiser la diversité des bactéries analysées, et donc les chances de découverte de nouvelles molécules, ce sont des milliers d’échantillons qu’il faudra tester.

L’équipe de recherche a développé en amont des méthodes de recherche innovantes permettant d’étudier à grande échelle ces bactéries, et d’identifier les molécules intéressantes qu’elles produisent. ‍Un protocole de prélèvement simple et une application pour smartphone ont été développés pour permettre aux participants d’enregistrer leurs échantillons ainsi que les coordonnées GPS associées aux lieux de prélèvement.

Les chercheurs analyseront tous les prélèvements reçus et présenteront aux participants les résultats de leurs recherches.

Ce projet de recherche participative permettra aussi d’aborder des sujets comme les liens entre santé et biodiversité et d’observer la fabuleuse variété du vivant qui vit dans les sols.

Même à faibles doses, l’exposition au perturbateur endocrinien DEHP altère le développement des dents

Coupe sagittale d’une incisive de souris exposée au DEHP

Coupe sagittale d’une incisive de souris exposée au DEHP montrant un retard de minéralisation de l’émail en formation, couche brune située entre la matrice protéique en rose et la dentine en vert. © Sylvie Babajko/Inserm

Certains perturbateurs endocriniens ont déjà été associés à une altération de la qualité de l’émail des dents. Après avoir montré les effets délétères du bisphénol A sur le développement des dents, une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, d’Université Paris Cité et de Sorbonne Université, au sein du Centre de Recherche des Cordeliers à Paris, en collaboration avec le CNRS[1], s’est désormais penchée sur les effets du DEHP, un perturbateur endocrinien de la famille des phtalates, sur le développement dentaire. L’utilisation du DEHP est fortement réglementée mais il est encore retrouvé dans les contenants alimentaires et certains dispositifs médicaux tels que les équipements des unités de soins intensifs en néonatologie. Les scientifiques ont montré que les dents de souris exposées quotidiennement à de faibles doses de cette substance présentent des défauts dont l’intensité et la prévalence dépend de la dose d’exposition et du sexe de l’animal, les mâles étant plus susceptibles de développer des altérations dentaires que les femelles. Cette découverte confirme l’intérêt d’envisager les défauts de l’émail dentaire comme marqueur précoce d’exposition à des toxiques environnementaux. Cette étude fait l’objet d’une publication dans la revue Environmental Health Perspectives.

Les changements environnementaux considérables des dernières décennies ont un impact sur la santé et le bien-être des populations ainsi que sur tous les organismes vivants. Trouver des marqueurs d’exposition aux substances toxiques présentes dans l’environnement est donc un enjeu de taille pour la recherche.

La littérature scientifique suggère que l’émail dentaire pourrait figurer parmi ces marqueurs.

En effet, l’analyse de l’émail permet par exemple une évaluation rétrospective des conditions environnementales : soit en identifiant la présence de polluants piégés dans le minéral, soit en distinguant des défauts de l’émail liés à des altérations de l’activité cellulaire survenues au cours de sa formation.

L’exposition à des perturbateurs endocriniens comme le bisphénol A a déjà été associée à une pathologie de l’émail, appelée hypominéralisation des molaires et incisives (MIH), et retrouvée chez environ 15 % des enfants de 6 à 8 ans. D’autres substances font l’objet de surveillance. C’est le cas du DEHP, un perturbateur endocrinien qui, malgré les réglementations et les interdictions, peut encore être présent dans de nombreux dispositifs médicaux et notamment les équipements dans les unités de soins intensifs en néonatalogie[2].

Le DEHP appartient à la famille des phtalates, des composés chimiques couramment utilisés comme assouplissant des matières plastiques. Les phtalates peuvent être retrouvés dans les contenants alimentaires, les biens de consommation, les jouets, les cosmétiques et les dispositifs médicaux.

Le 23 novembre 2021[3], la Commission européenne a publié le Règlement n° 2021/2045 modifiant l’annexe XIV en ajoutant des propriétés de perturbation endocrinienne au DEHP, au BBP, au DBP et au DIBP. Suite à ces modifications, certains usages précédemment exemptés doivent faire l’objet d’une autorisation, dont « les dispositifs médicaux et les matériaux en contact avec les aliments comportant du DEHP ».

Compte tenu de la présence répandue du DEHP, de la contamination potentielle par le DEHP des enfants (dont la formation des dents est en cours) et des données antérieures sur les effets de certains perturbateurs endocriniens sur l’émail, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université Paris Cité et de Sorbonne Université, au sein du Centre de Recherche des Cordeliers, en collaboration avec le CNRS, ont voulu explorer les effets potentiels du DEHP.

Dans cette étude menée chez la souris, les scientifiques ont observé les effets d’une exposition journalière au DEHP, à faibles doses et à doses plus élevées. Ces doses étaient équivalentes à celles qu’on peut retrouver dans le cadre d’une exposition environnementale :

  • 5 microgrammes/kilo/jour : niveau d’exposition quotidienne estimée d’un enfant au DEHP ;
  • 50 microgrammes/kilo/jour : niveau d’exposition chez les patients hospitalisés sous perfusion ou dialyse par exemple.

Après 12 semaines d’exposition, des défauts ont été repérés sur les incisives du rongeur, des dents qui ont la particularité d’être en croissance continue[4], et qui représentent le modèle expérimental idéal pour l’étude d’une denture en développement. Moins minéralisées et moins dures, les dents des souris exposées traduisaient une altération de la qualité de l’émail d’autant plus importante que le niveau d’exposition au DEHP était élevé.

Pour compléter ces données, les chercheurs et chercheuses ont ensuite observé aux niveaux cellulaire et moléculaire les effets de cette exposition au DEHP. Ils ont identifié un retard de minéralisation de l’émail associé à une altération de l’expression des gènes clés dans la formation de l’émail. Autre particularité de l’étude, les scientifiques ont comparé l’impact de l’exposition selon le sexe de l’animal et ont observé une susceptibilité plus importante chez les mâles.

Le DEHP a donc perturbé le développement de l’émail chez les souris en agissant directement sur les cellules dentaires avec une prévalence et une gravité plus élevées chez les mâles que chez les femelles.

Enfin, les scientifiques soulignent que les effets observés sur les dents en croissance de rongeurs exposés au DEHP ou au bisphénol A présentent des points communs (altération de la qualité de l’émail, susceptibilité plus importante des mâles) et des différences quant aux cellules ciblées et aux mécanismes moléculaires impliqués.

Ces données expérimentales devront être consolidées mais suggèrent que le DEHP, comme le bisphénol A, pourrait également contribuer aux pathologies hypominéralisantes de l’émail telles que la MIH.

« On sait que la période périnatale et les premières années de la vie après la naissance sont déterminantes pour le développement de l’enfant et la santé de l’adulte qu’il deviendra. L’émail dentaire pourrait être le reflet très précoce des conditions environnementales des individus à ce moment de la vie », explique Sylvie Babajko, directrice de recherche à l’Inserm et dernière auteure de l’étude.

Pour l’équipe de recherche, la prochaine étape est désormais de comprendre les effets de combinaisons de différentes classes de molécules – ou « effets cocktails » – sur la santé dentaire.

 

[1] Ont participé à ces résultats le Laboratoire de physiopathologie orale moléculaire (Centre de Recherche des Cordeliers/INSERM/Université Paris Cité/Sorbonne Université), le Laboratoire de recherche biomédicale en odontologie (BRIO, UPR2496/Université Paris Cité), l’Institut de chimie physique (ICP, CNRS/Université Paris-Saclay), le Laboratoire de mécanique Paris-Saclay (LMPS, CNRS/CentraleSupélec/ENS Paris-Saclay) et le Laboratoire de neuroscience Paris Seine de l’Institut de biologie Paris Seine (IBPS, CNRS/Inserm/Sorbonne Université).

[2] Malarvannan G, Onghena M, Verstraete S, et al. Phthalate and alternative plasticizers in indwelling medical devices in pediatric intensive care units. J Hazard Mater. 2019; doi:10.1016/j.jhazmat.2018.09.087

[3] https://substitution-phtalates.ineris.fr/fr/information-reglementaire

[4]  Les dents de ces animaux croissent de façon continue, tout au long de leur vie, contrairement aux dents de l’Homme.

En France, un adulte sur quatre serait concerné par une forme de déficience auditive

Cette étude sur la déficience auditive s’appuie sur les données de milliers de participants issus de la cohorte Constances. © Adobe Stock

La déficience auditive est un problème de santé publique qui touche des milliards de personnes, dans tous les pays. Toutefois, les données de prévalence (c’est-à-dire, schématiquement, leur fréquence dans la population), ainsi que celles décrivant le recours à des prothèses auditives, demeurent imprécises. Une nouvelle étude menée par une équipe de recherche de l’Inserm et d’Université Paris Cité au PARCC (Paris Cardiovascular Research Center, unité Inserm 970)[1], en collaboration avec l’AP-HP et l’hôpital Foch à Suresnes, montre pour la première fois qu’en France, 25 % des adultes sont touchés par une forme de déficience auditive. La déficience auditive invalidante, plus grave, concernerait 4 % des adultes. Cette prévalence varie avec l’âge et en fonction d’autres facteurs (niveau de vie, bruit au travail, pathologies cardiovasculaires…) qui sont décrits dans l’étude. Par ailleurs, les scientifiques indiquent que les appareils auditifs demeurent largement sous-utilisés, notamment chez les seniors. Ces résultats, qui s’appuient sur les données de milliers de participants issus de la cohorte Constances, sont publiés dans la revue JAMA Open Network.

Environ 1,5 milliard de personnes dans le monde sont concernées par une déficience auditive et les projections de l’OMS suggèrent que, d’ici 2050, elles seront 2,5 milliards. Il s’agit d’une problématique de santé publique majeure, d’autant que la déficience auditive est associée à une dégradation de la qualité de vie, à l’isolement social et à d’autres problèmes de santé tels que la dépression, le déclin cognitif ou encore la démence.

Cependant, il est encore difficile de prendre toute la mesure du problème et d’améliorer les mesures de prévention et le dépistage, car les données disponibles concernant la prévalence exacte de la déficience auditive, les caractéristiques des individus concernés et le recours à des prothèses auditives sont encore parcellaires.

Elles sont en effet le plus souvent dérivées d’études portant sur des petits échantillons de participants peu représentatifs, dont il est compliqué de tirer des généralités, et sur des données de surdité auto-rapportées et non mesurées.

Afin de disposer de données plus robustes permettant d’éclairer les politiques publiques, une équipe de recherche de l’Inserm, l’AP-HP, Université Paris Cité et l’hôpital Foch ont évalué la prévalence de la déficience auditive en France, en s’appuyant sur les données de 186 460 volontaires de la cohorte Constances, représentative de la population générale adulte, et chez qui la surdité a été mesurée à partir de tests auditifs.

 

La cohorte Constances

Constances est une grande cohorte épidémiologique française, constituée d’un échantillon représentatif de 220 000 adultes âgés de 18 à 75 ans à l’inclusion. Les participants sont invités à passer un examen de santé tous les quatre ans et à remplir un questionnaire tous les ans. Les données de ces volontaires sont appariées chaque année aux bases de données de l’Assurance maladie. Cette grande cohorte est soutenue par la Caisse nationale de l’assurance maladie et financée par le Programme d’investissement d’avenir.

Les données recueillies concernent la santé, les caractéristiques socioprofessionnelles, le recours aux soins, des paramètres biologiques, physiologiques, physiques et cognitifs et permettent d’en apprendre plus sur les déterminants de nombreuses maladies.

Pour en savoir plus : constances.fr

Ces volontaires, âgés de 18 à 75 ans, avaient remplis des questionnaires concernant leurs caractéristiques démographiques et socio-économiques, leur historique médical et celui de leurs proches, ainsi que leurs modes de vie. Ils avaient également passé un examen médical, entre 2012 et 2019, incluant un test d’audition.

Les auteurs de l’étude ont analysé l’ensemble de ces données et ont ainsi montré que 25 % des individus de l’échantillon étudié présentaient une déficience auditive. Par ailleurs, 4 % étaient concernés par une déficience auditive invalidante (voir encadré ci-dessous). De plus, ces travaux indiquent que le recours aux prothèses auditives est faible. Ainsi, seuls 37 % des patients touchés par une déficience auditive invalidante portaient un tel appareillage.

La déficience auditive

  • Le terme « déficiente auditive » est employé pour parler d’une personne qui n’est pas capable d’entendre aussi bien qu’une personne ayant une audition normale, le seuil étant de 20 décibels (dB) de perte dans la meilleure oreille.
  • Une « déficience auditive invalidante » désigne une perte auditive supérieure à 35 décibels (dB) dans la meilleure oreille.

Pour aller plus loin dans l’interprétation, les chercheurs ont ensuite tenté de définir les facteurs associés à la déficience auditive. Leurs analyses suggèrent que les personnes âgées, les hommes, les individus avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé, la présence d’un diabète, des facteurs de risque cardiovasculaires, des antécédents de dépression ou le fait d’avoir été exposé à des nuisances sonores au travail présentaient les probabilités les plus élevées de souffrir d’une déficience auditive.

À l’inverse, le fait d’avoir un revenu ou un niveau d’éducation plus élevé, de vivre seul et d’habiter en zone urbaine était associé à des probabilités plus faibles de déficience auditive.

Le recours aux appareils auditifs était particulièrement faible chez les personnes âgées (alors qu’elles sont proportionnellement plus touchées par une déficience auditive invalidante), les hommes, les fumeurs et les personnes ayant un IMC élevé.

Mieux connaître la prévalence de la déficience auditive et le profil des personnes concernées représente un intérêt certain pour mieux cibler les patients qui présentent des risques, afin d’affiner les mesures de prévention, de les dépister et d’améliorer leur prise en charge.

 « C’est la première fois en France qu’une étude sur la prévalence de la déficience auditive et l’usage des appareils auditifs est menée sur un échantillon aussi large et aussi représentatif de la population française adulte. Cela permet de dresser un état des lieux fiable et d’apporter des clés aux décideurs publics alors que des solutions efficaces (comme les appareils auditifs ou encore les implants cochléaires) existent pour prendre en charge ce problème de santé majeur », soulignent Quentin Lisan et Jean-Philippe Empana, qui ont coordonné l’étude.

Alors que la France a récemment adopté une mesure permettant le remboursement des appareils auditifs par la Sécurité sociale (ce n’était pas encore le cas au moment où cette étude a été menée), il serait intéressant que les recherches à venir évaluent l’efficacité d’un tel dispositif pour encourager le recours aux appareils auditifs.

[1] Equipe 4 Epidémiologie Intégrative des maladies cardiovasculaires

Le cervelet, une région du cerveau clé pour la socialisation

Cette image du cervelet d’une souris exprimant une protéine fluorescente dans les cellules de Purkinje exprimant les récepteurs à la dopamine D2. © Emmanuel Valjent, Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier).

 

Situé à l’arrière du crâne, le cervelet est une région du cerveau essentielle au contrôle de la fonction motrice, mais il contribue également aux fonctions cognitives supérieures, notamment aux comportements sociaux. Dans une étude récente, un consortium de recherche international comprenant des scientifiques de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències Universitat Autònoma de Barcelone (INc-UAB) (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) a découvert comment l’action d’un neurotransmetteur dans le cervelet, la dopamine, module les comportements sociaux via une action sur des récepteurs à dopamine spécifiques appelés D2R. En utilisant différents modèles de souris et des outils génétiques, les chercheurs et chercheuses montrent que des changements dans les niveaux de D2R, dans un type spécifique de cellules du cervelet, modifient la sociabilité et la préférence pour la nouveauté sociale, sans pour autant affecter les fonctions motrices. Ces résultats, publiés dans le journal Nature Neurosciences, ouvrent la voie à une meilleure compréhension de certains troubles psychiatriques liés à la sociabilité, comme les troubles du spectre autistique (TSA), les troubles bipolaires ou la schizophrénie.

La dopamine (DA) est le neurotransmetteur clef dans le système de récompense du cerveau, impliquée dans le contrôle de la motivation, des états émotionnels et des interactions sociales. La régulation de ces processus repose en grande partie sur l’activation de circuits neuronaux intégrés dans les régions limbiques. Cependant, des preuves récentes indiquent que le cervelet, une région classiquement associée au contrôle moteur, peut également contribuer aux fonctions cognitives supérieures, y compris les comportements sociaux.

Pour aller plus loin et mieux comprendre le rôle du cervelet, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències UAB (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) ont mis en évidence un nouveau rôle de la dopamine au niveau du cervelet, montrant qu’elle module les comportements sociaux chez la souris.

En combinant une analyse transcriptomique[1] spécifique au type de cellule, des analyses par immunofluorescence et de l’imagerie 3D, les chercheurs ont d’abord démontré la présence d’un type particulier de récepteurs de la dopamine (nommé D2R) dans les principaux neurones de sortie du cervelet, les cellules de Purkinje. Grâce à des enregistrements de l’activité neuronale, ils ont pu montrer que les D2R modulaient l’excitation des cellules de Purkinje.

« Cette première série de résultats était déjà déterminante pour nous, car elle dévoilait que les D2R étaient bien présents dans le cervelet, ce qui n’était pas clair jusqu’à ce jour, et que, malgré leur faible niveau d’expression, ils étaient fonctionnels », souligne Emmanuel Valjent, directeur de recherche à l’Inserm et coordinateur de l’étude.

Comprendre le rôle de la dopamine dans le cervelet

Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la fonction de ces récepteurs D2R au sein de ces neurones du le cervelet. En utilisant des approches génétiques permettant de réduire ou d’augmenter la quantité des récepteurs D2R sélectivement dans les cellules de Purkinje, ils ont analysé l’impact de ces altérations sur les fonctions motrices et non motrices du cervelet.

Les scientifiques ont ainsi montré qu’il existe une association entre la quantité de D2R qui sont exprimés dans les cellules de Purkinje et la modulation des comportements sociaux.

« Réduire l’expression de ce récepteur spécifique de la dopamine a altéré la sociabilité des souris ainsi que leur préférence pour la nouveauté sociale, alors que leur coordination et leurs fonctions motrices n’ont pas été affectées » explique le Dr Laura Cutando, post doctorante à l’Inserm, aujourd’hui chercheuse à l’UAB, et première auteure de l’article.

Cette étude constitue un premier pas vers une meilleure compréhension du rôle de la dopamine dans le cervelet et des mécanismes sous-jacents aux troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, le TDAH et les troubles anxieux, qui ont tous en commun une altération des niveaux de dopamine et des comportements sociaux altérés.

 

[1] La transcriptomique est l’analyse des ARN messagers transcrits dans une cellule, tissu ou organisme, permettant de quantifier l’expression des gènes.

Covid-19 : Identification d’anticorps monoclonaux neutralisants à large spectre

SARS-CoV-2

Microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2. Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault, unité Inserm U1259 MAVIVH & Université de Tours, France)

Les différents variants du SARS-CoV-2 circulant actuellement sont certes responsables de moins de formes sévères dans la population générale vaccinée, mais les personnes immunodéprimées présentent un risque accru de développer des formes graves de la Covid-19. Les anticorps monoclonaux représentent actuellement la meilleure option thérapeutique pour traiter ces patients de manière préventive et curative. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont identifié chez des convalescents deux anticorps neutralisants puissants, actifs sur l’ensemble des variants préoccupants du SARS-CoV-2. Ces anticorps humains sont considérés comme des candidats prometteurs pour le développement d’immunothérapies pour la prévention des formes graves et/ou le traitement de la Covid-19. Ces résultats sont publiés dans The Journal of Experimental Medicine, le 15 juin 2022.

Les anticorps et les lymphocytes B mémoires dirigés contre la protéine de spicule[1] du SARS-CoV-2, ou protéine S, contribuent à la protection et l’immunité à long terme contre les formes sévères de la COVID-19. Celles-ci peuvent également être prévenues par des immunothérapies à base d’anticorps neutralisants chez les sujets ne répondant pas à la vaccination, comme par exemple les immunodéprimés qui représentent environ 230 000 personnes en France. Les avantages thérapeutiques des anticorps dits « monoclonaux[2] » anti-SARS-CoV-2 ont déjà étés démontrés dans des essais cliniques pour traiter les malades atteints de Covid-19 et prévenir l’évolution vers des formes graves.

Dans cette étude réalisée par les scientifiques du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (unité mixte Inserm) dirigé par le Dr Hugo Mouquet et en collaboration avec de nombreuses équipes de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, l’immunité contre le SARS-CoV-2 chez des convalescents Covid-19 a été explorée par des analyses exhaustives des anticorps ciblant la protéine S du SARS-CoV-2 et ceci, au niveau sérologique (anticorps circulants dans le sang), cellulaire (les lymphocytes B qui produisent les anticorps), et moléculaire (étude d’anticorps monoclonaux). En particulier, la caractérisation détaillée d’une centaine d’anticorps monoclonaux humains spécifiques de la protéine S du SARS-CoV-2, clonés à partir des cellules B mémoires isolées de sujets convalescents, a permis de révéler la diversité notamment de leurs fonctions antivirales, telles que la neutralisation ou l’élimination des cellules infectées.

« Parmi les anticorps neutralisants puissants identifiés, deux anticorps Cv2.1169 et Cv2.3194, sont à large spectre, c’est-à-dire actifs sur l’ensemble des variants préoccupants du SARS-CoV-2 : Alpha, Beta, Gamma, Delta, Omicron BA.1 et BA.2. L’anticorps monoclonal Cv2.1169, testé dans des modèles animaux de l’infection SARS-CoV-2, s’est révélé posséder une activité prophylactique (prévention) et thérapeutique in vivo », commente Hugo Mouquet, responsable du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (unité mixte Inserm).

L’anticorps Cv2.1169 ayant été isolé à partir d’un lymphocyte B issu de tissus muqueux, la présence de ce type d’anticorps dans les muqueuses d’individus convalescents pourrait donc participer à la protection contre l’infection par des variants du SARS-CoV-2.

« Ces anticorps monoclonaux humains neutralisants puissants et à large spectre représentent des candidats prometteurs pour le développement d’immunothérapies chez l’homme ayant pour but la prévention et/ou le traitement du Covid-19 », ajoute Hugo Mouquet.

Structure des domaines variables de l’anticorps Cv2.1169 (Violet) en complexe avec le domaine de la protéine S impliqué dans la fixation au récepteur du SARS-CoV-2 (RBD, receptor binding domain; jaune), obtenu par cristallographie des rayons X dans le laboratoire de Virologie Structurale (Institut Pasteur). © Hugo Mouquet, Institut Pasteur

Dans ce contexte, une demande internationale de brevet a été déposée par l’Institut Pasteur pour protéger les anticorps neutralisants identifiés dans cette étude [“Human neutralizing monoclonal antibodies against SARS-CoV-2 and their use thereof” (PCT/EP2022/058777)]. Cette demande de brevet fait l’objet d’une licence exclusive et mondiale avec SpikImm, une société de biotechnologies créée par Truffle Capital et l’Institut Pasteur, qui développe ces anticorps, comme des anticorps faciles à administrer (voie intramusculaire) et à action prolongée pour la prévention de la Covid-19 (prophylaxie pré-exposition) chez les patients immunodéprimés souvent faiblement ou non répondeurs après un schéma vaccinal complet. SpikImm prévoit d’initier des essais cliniques dès juillet 2022. Le Comité ad-hoc de pilotage national des essais thérapeutiques et autres recherches (CAPNET) a récemment attribué le label de « Priorité nationale de recherche » pour cette étude de phase 1.

[1] Ou protéine Spike

[2] Les anticorps monoclonaux sont des anticorps fabriqués par des cellules en culture pour traiter des maladies spécifiques.

Le cervelet, une voie d’accès alternative pour traiter les mouvements involontaires provoqués par la maladie de Parkinson

 

Neurone du cervelet (en rouge) projetant vers le site de genèse des mouvements involontaires dans la maladie de Parkinson. La stimulation intermittente des terminaisons nerveuses (en vert) dans un modèle de Parkinson chez la souris prévient l’apparition de ces mouvements

Neurone du cervelet (en rouge) projetant vers le site de genèse des mouvements involontaires dans la maladie de Parkinson. La stimulation intermittente des terminaisons nerveuses (en vert) dans un modèle de Parkinson chez la souris prévient l’apparition de ces mouvements. © Daniela Popa/Inserm

Dans une nouvelle étude, des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, de l’ENS-PSL et du Collège de France, sous la supervision de Clément Léna et Daniela Popa, directeur et directrice de recherche Inserm, montrent que des stimulations depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, suffisent à supprimer les mouvements involontaires ou dyskinésies liés à la maladie de Parkinson. Ces travaux qui ont été menés chez la souris font l’objet d’une publication dans la revue Nature Communication.

Des scientifiques de l’Inserm et de l’ENS-PSL ont entrepris de tester une voie thérapeutique alternative pour traiter ces mouvements anormaux dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Ils ont administré des stimulations spécifiques des cellules de Purkinje du cervelet depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, quelques dizaines de secondes par jour. Celles-ci se sont révélées capables de supprimer les mouvements anormaux. Mieux encore, ce traitement a normalisé l’activité des circuits moteurs, y compris au niveau du site de genèse présumée de ces dyskinésies, au sein des ganglions de la base.

En collaboration avec des chercheurs du Collège de France, les scientifiques ont montré que ce traitement met en jeu des mécanismes de plasticité, qui perdurent pendant plusieurs jours voire semaines.

Ces stimulations de la surface du cervelet, administrables de façon non invasive, fournissent une voie d’accès nouvelle pour le traitement d’affections profondes dans le cerveau.

Les mécanismes cellulaires des plasticités restent à être identifiés.

L’équipe cherche maintenant à mieux comprendre et à optimiser ces pratiques pour reproduire leurs effets bénéfiques chez les patients. Enfin, une dernière étude[1] conduite par la même équipe, en collaboration avec des chercheurs Inserm et de l’Institut du Fer à Moulin, montre un effet bénéfique de ce type de traitement dans la dystonie, une maladie rare qui produit des contractions involontaires.  

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui induit des symptômes moteurs sévères suite à la disparition dans le cerveau de certains neurones situés profondément dans le cerveau et qui produisent de la dopamine. Dans les premières années de la maladie, les symptômes sont efficacement traités par un médicament appelé le levodopa, qui compense le déficit en dopamine. Par la suite, ce traitement induit des effets secondaires invalidants sous la forme de mouvements involontaires. Ils sont générés dans la région cible des neurones libérant de la dopamine, qui est une région peu accessible, et dont la stimulation pour éviter les mouvements anormaux nécessite des approches chirurgicales invasives.

[1] Hind Baba Aïssa, Romain W Sala, Elena Laura Georgescu Margarint, Jimena Laura Frontera, Andrés Pablo Varani, Fabien Menardy, Assunta Pelosi, Denis Hervé, Clément Léna, Daniela Popa : « Functional abnormalities in the cerebello-thalamic pathways in a mouse model of DYT25 dystonia. »

Certains biais cognitifs contamineraient même nos mécanismes mentaux les plus simples

Enfants apprenant à écrire à l'école

©woodleywonderworks via Flickr

Lorsque nous mettons en œuvre des processus cognitifs complexes, par exemple lors de la prise de décisions, nous sommes soumis à des biais cognitifs. Mais qu’en est-il de processus plus simples comme ceux impliqués dans les apprentissages les plus élémentaires ? Dans une nouvelle étude analysant les données issues de l’ensemble des travaux existants sur le sujet, des chercheurs de l’Inserm et de l’ENS-PSL montrent que non seulement les biais d’optimisme et de confirmation sont présents même dans les processus cognitifs les plus simples, chez l’humain et chez l’animal, mais aussi que leur intégration dans des algorithmes d’apprentissage renforceraient leurs performances. Ces travaux, parus dans Trends in Cognitive Sciences suggèrent que ces biais pourraient être initialement un avantage évolutif très ancien.

Les biais cognitifs, tels que les biais d’optimisme et de confirmation, sont connus pour influencer nos croyances et nos décisions. Jusqu’à récemment, on supposait qu’ils étaient spécifiques aux processus cognitifs dits de « haut niveau », c’est-à-dire qui sont mis en œuvre lorsque que l’on raisonne sur des propositions complexes et incertaines.  Par exemple il est bien connu que les gens surestiment les probabilités des évènements désirables (la France gagne la coupe du monde) et sous-estiment celles des évènements indésirables (un mariage se termine en divorce).

Dans une étude publiée dans la revue scientifique Trends in Cognitive Sciences, Stefano Palminteri, chercheur Inserm au Laboratoire de neurosciences cognitives et computationnelles de l’ENS-PSL et de l’Inserm et Maël Lebreton, chercheur à l’Ecole d’Economie de Paris, remettent en cause cette conception de l’implication des biais d’optimisme et de confirmation.

Les chercheurs se sont appuyés sur l’ensemble des données existantes dans la littérature scientifique sur l’apprentissage dit « par renforcement ». Il s’agit d’un processus cognitif élémentaire d’apprentissage par récompenses et punitions, que l’humain partage avec de nombreux animaux. Il ressort de cette revue de littérature que des tests très simples d’apprentissage par renforcement, permettent de mettre en évidence des signatures comportementales propres aux biais d’optimisme et de confirmation chez les personnes qui y sont soumises. Ces biais apparaissent comme beaucoup plus répandus qu’estimé jusqu’à aujourd’hui, et sont présents même dans les processus cognitifs les plus simples comme celui d’apprendre à prendre une bonne décision par essai et erreur (récompense et punition).

De plus, ces biais ne semblent pas exclusifs à l’être humain : les signatures comportementales apparaissent également dans des tests similaires chez l’animal. Cela suggère que ces biais auraient émergé dans l’évolution chez un ancêtre commun, bien avant l’apparition de Homo sapiens, ce qui soulève la question de savoir pourquoi l’évolution a sélectionné et maintenu ce qui peut être perçu, à première vue, comme des processus pouvant générer des comportements apparemment irrationnels.

Stefano Palminteri et Maël Lebreton pensent avoir identifié une partie de la réponse à cette question à travers les résultats d’études basées sur des simulations informatiques. Ces études ont comparé les performances d’algorithmes d’apprentissage par renforcement – certains algorithmes intégrant des biais d’optimisme et de confirmation et d’autres n’en intégrant pas. Ces simulations montrent que la présence d’un biais de confirmation dans l’algorithme lui permet en fait un apprentissage plus efficace dans une large gamme de situations. Ces biais pourraient donc, en réalité, favoriser la survie, ce qui expliquerait pourquoi ils n’ont pas été corrigés au cours de l’évolution.

L’article ouvre la voie à de nouvelles pistes de recherche qui permettraient d’affiner notre compréhension des biais et processus cognitifs liés à l’apprentissage par renforcement. Les chercheurs proposent notamment d’explorer le rôle de ces biais dans l’apparition et le maintien d’états pathologiques, tels que l’addiction ou la dépression. Sur un autre registre, ces résultats suggèrent que l’ajout de ces biais dans des algorithmes d’intelligence artificielle pourrait, paradoxalement, améliorer leurs performances.

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