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Étiquette : Communiqué

Un ver plat « immortel » ouvre une voie inédite contre les bactéries

Posted on by Priscille Rivière

Une nouvelle voie de défense contre des bactéries comme l’agent de la tuberculose et le staphylocoque doré a été identifiée chez l’Homme grâce à l’étude d’un petit ver plat aquatique, le planaire. Cette découverte a été réalisée par des chercheurs de l’Unité de recherche sur les maladies infectieuses et tropicales émergentes (CNRS/IRD/Inserm/Aix-Marseille Université), en collaboration avec le Centre méditerranéen de médecine moléculaire (Inserm/Université Nice Sophia Antipolis), et d’autres laboratoires français et étrangers (1). Leurs travaux, publiés dans la revue Cell Host and Microbe le 10 septembre 2014, soulignent l’importance d’étudier des organismes modèles alternatifs, et ouvrent la voie vers de nouveaux traitements contre les infections bactériennes.

ver plat

© Eric Ghigo Le planaire Dugesia japonica infecté par des bactéries Legionella pneumophila rendues fluorescentes (en vert, dans les intestins de l’animal).

En étudiant un organisme modèle original, un ver plat aquatique appelé planaire, des chercheurs ont réussi à identifier une nouvelle voie de défense contre des bactéries comme l’agent de la tuberculose (Mycobacterium tuberculosis). Présent à l’état latent chez l’Homme, ce mécanisme pourrait être stimulé de manière pharmacologique.

Les chercheurs de l’équipe Infection, Genre et Grossesse (I2G) dirigée par Eric Ghigo ont eu l’idée de travailler sur la planaire Dugesia japonica en constatant un certain essoufflement des découvertes faites sur les modèles classiques en immunologie (la mouche Drosophila melanogaster, le ver rond Caenorhabditis elegans). Précédemment, ce ver plat était surtout connu pour ses extraordinaires capacités de régénération (2), qui en font un être potentiellement immortel (il ne peut pas mourir de vieillesse). Il est aussi capable de résister à des bactéries très pathogènes voire mortelles pour l’Homme, comme l’a découvert l’équipe de chercheurs, la seule au monde à s’être lancée dans des études d’immunologie sur cet organisme.

Pour comprendre les raisons d’une défense immunitaire si efficace, les chercheurs ont étudié les gènes exprimés par la planaire suite à l’infection par des bactéries pathogènes pour l’Hommetelles que M. tuberculosis, le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) et l’agent de la légionellose (Legionella pneumophila). Ils ont ainsi identifié 18 gènes qui lui confèrent une résistance à ces agents pathogènes

Les scientifiques se sont penchés sur l’un de ces gènes – MORN2 – essentiel à l’élimination de tous les types de bactéries testées, et présent dans le génome humain. Ils ont surexprimé ce gène dans des macrophages humains, des globules blancs chargés d’éliminer les agents pathogènes en les digérant (un processus appelé phagocytose). Ainsi stimulés, les macrophages sont devenus capables d’éliminer les bactéries S. aureus, L. pneumophila et M. tuberculosis et bien d’autre agent pathogènes.

L’étude détaillée du mécanisme d’action de MORN2 a montré qu’il favorise la séquestration (3) de M. tuberculosis dans une cavité intracellulaire (le phagolysosome) où la bactérie est détruite. Or, l’agent de la tuberculose réussit habituellement à échapper à ce destin : la bactérie peut alors rester à l’état latent dans les cellules, et ressurgir lorsque le système immunitaire est affaibli. Cette découverte ouvre donc une nouvelle piste d’action contre M. tuberculosis, dont les souches résistantes aux antibiotiques sont de plus en plus répandues.

Ces travaux montrent aussi l’intérêt des organismes modèles « exotiques », comme la planaire. En effet, le gène MORN2 a été perdu au cours de l’évolution menant aux organismes modèles classiques tels que la mouche D. melanogaster, alors qu’il est conservé chez l’Homme. Le mécanisme de la réponse immunitaire humaine découvert dans cette étude serait donc resté inconnu sans le recours à ce nouveau modèle.

Ces recherches ont notamment bénéficié d’un soutien du CNRS au travers d’un PEPS (Projet Exploratoire Premier Soutien), financement destiné à soutenir des projets de recherche exploratoires, faisant appel à la créativité des équipes

(1) en France, le Centre commun de microscopie appliquée (Université Nice Sophia Antipolis) ; en Italie, le Département de clinique et médecine expérimentale, à Pise ; en Nouvelle-Zélande, le Département de Génomique et Bioinformatique, à Otago

(2) En 1814, JG Dalyell a découvert qu’un planaire coupé en 279 fragments se régénère, en 15 jours, pour donner 279 vers.

(3) via un mécanisme appelé « LC3-associated phagocytosis »

Benzodiazépine et Alzheimer : le risque augmente avec la durée de l’exposition

Posted on by Priscille Rivière

Les chercheurs de l’Unité Inserm 657 « Pharmaco épidémiologie et évaluation de l’impact des produits de sante sur les populations » rendent compte de nouveaux résultats concernant l’association entre les benzodiazépines et la démence. Dans une étude publiée dans le British Medical Journal (BMJ), ils confirment que l’utilisation de benzodiazépines pendant trois mois ou plus était associée à un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer après 65 ans. L’étude cas-témoins révèle que la force de l’association augmente avec la durée de l’exposition. C’est pourquoi les chercheurs recommandent de contrôler la bonne utilisation de ces molécules en limitant les prises aux périodes pour lesquelles elles sont recommandées.

Les benzodiazépines sont prescrites par les médecins dans le cadre de symptômes anxieux et de troubles du sommeil pour une durée recommandée de quelques semaines. En 2012, une étude de l’Unité Inserm 657 « Pharmaco épidémiologie et évaluation de l’impact des produits de sante sur les populations » avait montré, sur une cohorte française, que les sujets consommant des benzodiazépines présentaient environ 50% plus de risque de développer une démence comparés à ceux qui n’en ont jamais consommé. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs se sont attachés à confirmer l’association dans une nouvelle cohorte en étudiant en particulier la potentielle relation dose-effet.

Les chercheurs ont étudié la base de données de la Régie d’Assurance Maladie du Québec (RAMQ) pour analyser le développement de la maladie d’Alzheimer chez un échantillon de patients âgés de plus de 66 ans résidant au Québec (Canada) et ayant eu une prescription de benzodiazépines. 1 796 cas de maladie d’Alzheimer ont été identifiés sur une période d’au moins 6 ans. Pour réaliser l’étude cas-témoins, ils ont ensuite comparé chacun de ces cas avec 7 184 personnes en bonne santé dont l’âge, le sexe et la durée de suivi correspondaient.

Les résultats montrent que l’utilisation de benzodiazépines pendant trois mois ou plus était associée à un risque accru (jusqu’à 51 %) de développer ultérieurement la maladie d’Alzheimer. 

« La force de l’association augmente avec la durée de l’exposition et avec l’utilisation de benzodiazépines à longue durée d’action, par opposition aux benzodiazépines à courte durée d’action » explique Sophie Billioti de Gage, chercheur à l’Inserm.

En conclusion, les chercheurs rappellent que même si le lien de cause à effet n’est pas prouvé, l’association plus forte observée avec des expositions à long terme « renforce la suspicion d’un lien direct possible, même si l’usage des benzodiazépines peut également être un marqueur précoce d’un état associé à un risque accru de démence. »

Le recours aux benzodiazépines est fréquent et préférentiellement chronique au sein de la population âgée. Pourtant les benzodiazépines sont des molécules utiles pour la prise en charge des troubles anxieux et de l’insomnie transitoires. Les auteurs incitent donc à la sensibilisation et au respect des bonnes pratiques associées à leur utilisation telles que des prescriptions justifiées et de courte durée.

« Cela permettrait de veiller à limiter l’utilisation de ces molécules à quelques semaines, une durée pour laquelle les chercheurs n’ont pas observé d’effets délétères sur le risque de démence ultérieur » souligne Sophie Billioti de Gage.

Alim Louis Benabid reçoit le prix Lasker 2014

Posted on by Priscille Rivière

Le Prix Lasker 2014 vient d’être décerné à Alim-Louis Benabid, directeur de l’Unité Inserm 318 « Neurobiologie préclinique » de 1988 à 2006 et lauréat en 2008 du prix d’honneur de l’Inserm, pour ses travaux sur la stimulation cérébrale profonde dans le traitement de la maladie de Parkinson.

Le Prix Lasker récompense depuis 1945 les chercheurs les plus brillants ayant contribué à de grandes avancées dans le diagnostic, le traitement et la prévention des maladies humaines. Il est considéré par l’ensemble de la communauté internationale comme l’antichambre du prix Nobel. Le Pr Benabid est le 8ème Français à obtenir ce prix.

Prix d'Honneur Inserm 2008 : Alim-Louis Benabid

© Inserm/Latron, Patrice

Né le 2 mai 1942 à la Tronche, près de Grenoble, Alim-Louis Benabid a passé son enfance à Sétif, en Algérie. Il revient en France mener ses études secondaires à Grenoble et ses études supérieures aux facultés de médecine et des sciences de Paris.

Interne des hôpitaux, docteur en médecine (1970), Docteur ès sciences en physique (1978) et professeur de de biophysique à l’université Joseph-Fourier de Grenoble, il dirige l’unité de recherche 318 de l’Inserm « Neurobiologie préclinique » de 1988 à 2006.

Alim-Louis Benabid a centré ses recherches sur plusieurs pathologies du cerveau, en particulier les tumeurs et les mouvements anormaux, et développé la chirurgie dite « stéréotaxique », qui permet de cibler de façon très précise certaines zones du cerveau. Il en a étendu les applications au traitement de patients atteints de la maladie de Parkinson résistants aux médicaments et à celui d’autres troubles cérébraux.

Entre 1987 et 1991, Alim-Louis Benabid et ses collaborateurs développent une technique visant à implanter des électrodes dans le cerveau de patients atteints de la maladie de Parkinson en vue de procéder à des stimulations électriques à haute fréquence. Ils obtiennent ainsi la disparition des symptômes moteurs (tremblement, akinésie, rigidité) de la maladie. Cette intervention présente une efficacité remarquable, une très faible morbidité et permet de diminuer les traitements médicaux. Elle constitue actuellement le traitement chirurgical le plus efficace de la maladie de Parkinson et apporte également des données fondamentales d’un intérêt théorique considérable.

Alim-Louis Benabid a également élargi les indications de la stimulation électrique profonde à d’autres pathologies : dystonies, épilepsie rebelle, troubles obsessionnels compulsifs.

L’introduction d’électrodes dans le cerveau, technologie mise au point sous sa direction, a été saluée par le monde scientifique international comme étant une découverte majeure.

Alim-Louis Benabid oriente ensuite ses travaux vers la compréhension des mécanismes d’action de la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence et la mise en évidence de ses possibles effets à long terme, notamment neuroprotecteurs, sur l’évolution naturelle de la maladie de Parkinson. Il s’attache également à l’identification précise des cibles efficaces et des réseaux neuronaux mis en jeu lors de cette intervention.

Yves Lévy, Président-Directeur général de l’Inserm tient à adresser toutes ses félicitations à Alim Louis Benabid : « Ce prix prestigieux est à l’image de ses brillants travaux sur la maladie de Parkinson qui améliorent significativement le quotidien des malades. L’attribution de ce prix internationalement reconnu confirme l’excellence de la recherche biomédicale française. Il souligne également l’importance de mener en parallèle une recherche fondamentale et une recherche clinique de haut niveau. »

Conseiller scientifique auprès du Commissariat à l’énergie atomique (CEA) depuis 2007,il associe aujourd’hui ses recherches dans ce domaine à celles menées dans le champ des nanotechnologies, dans le cadre du projet CLINATEC. Développé par la direction de la recherche technologique du CEA, en partenariat avec le CHU de Grenoble, l’Inserm et l’université Joseph Fourier de Grenoble, ce laboratoire de recherche biomédicale dédié aux applications des micro-nanotechnologies pour la santé répond à un enjeu de santé public majeur : développer de nouvelles approches thérapeutiques des maladies cérébrales.

L’exposition des femmes enceintes à certains phénols pourrait perturber la croissance des garçons durant la période fœtale et les premières années de vie

Posted on by Priscille Rivière

Un consortium de recherche associant des équipes Inserm, les Centres Hospitalo-Universitaires de Nancy et Poitiers, le Center for Disease Controls and Prevention (CDC, Atlanta, USA), et coordonné par l’équipe d’épidémiologie environnementale de l’Inserm et de l’Université de Grenoble (Unité 823), vient de publier une étude épidémiologique montrant que l’exposition pendant la grossesse à certains phénols, notamment les parabènes et le triclosan, pourrait perturber la croissance des petits garçons durant la vie fœtale et les premières années de vie. Le bisphénol A n’était pas associé à une modification nette de la croissance. Ces résultats sont parus dans la revue Epidemiology datée de ce mois de septembre 2014.

bébé

©Fotolia



Les femmes enceintes sont exposées à plusieurs composés très largement produits et présents dans notre environnement. C’est le cas des parabènes (utilisés comme conservateurs dans les cosmétiques et produits de soin), le triclosan (un pesticide antibactérien retrouvé dans certains dentifrices et savons), la benzophénone-3( utilisée dans les produits de protection solaire comme filtre anti ultra-violet), les dichlorophénols (dont les précurseurs entrent dans la composition de désodorisants d’intérieur) ainsi que le bisphénol A (utilisé, entre autres, pour la fabrication de plastiques de type polycarbonate (bouteilles plastiques, CD…) et des résines époxy (revêtement intérieur des boîtes de conserve, amalgames dentaires)[1].Ces composés appartiennent à la famille des phénols et sont des perturbateurs endocriniens.

Des études expérimentales in vitro et chez l’animal ont mis en évidence que ces composés interagissent avec des systèmes hormonaux impliqués dans la croissance et le gain de poids.

L’étude s’est appuyée sur 520 petits garçons de la cohorte mère-enfant EDEN

 mise en place par l’Inserm et soutenue, pour ce projet précis, par l’Anses (Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail). Les femmes enceintes participant à cette cohorte ont été recrutées entre 2003 et 2006 dans les Centres Hospitalo-Universitaires de Nancy et Poitiers, avant la mise en place de la réglementation actuelle sur le bisphénol A. La croissance de leur enfant a été évaluée à l’aide des échographies pendant la grossesse ainsi que des mesures de poids et de tailles réalisées depuis la naissance jusqu’aux 3 ans de l’enfant. Un échantillon d’urine prélevé durant la grossesse a permis le dosage de biomarqueurs d’exposition aux phénols dans le Laboratoire de Santé Environnementale des CDC d’Atlanta en charge des campagnes de biosurveillance américaines.

Les résultats obtenus par Rémy Slama, Claire Philippat et leurs collègues montrent que plus de 95% des femmes enceintes étaient exposées à ces substances et que l’exposition maternelle à certains phénols pourrait perturber la croissance des petits garçons. En particulier, les chercheurs relèvent que les niveaux de triclosan étaient négativement associés aux paramètres de croissance mesurés à l’examen échographique du troisième trimestre de la grossesse et que les parabènes étaient associés à une augmentation du poids à la naissance et à trois ans.

 On sait qu’une croissance accélérée dans les premières années de vie peut augmenter le risque d’obésité plus tard durant l’enfance. L’étude n’a pas identifié d’association claire entre les concentrations urinaires des autres phénols et la croissance pré- et post-natale des garçons. Le BPA, du fait de sa très grande variabilité dans les urines, n’a pas été quantifié avec précision dans cette étude reposant sur un unique prélèvement urinaire par femme.

Pour les chercheurs, « il s’agit de la première étude concernant ces contaminants environnementaux, qui s’appuie sur des données de croissance recueillies durant la grossesse, à la naissance et jusqu’à trois ans. Les études précédentes se concentraient sur une seule de ces périodes et étaient en général restreintes à l’étude du bisphénol A, sans inclure les autres phénols ».

Les équipes de recherche vont maintenant s’attacher à répliquer ces résultats au sein d’une nouvelle cohorte couple-enfant (la cohorte SEPAGES) pour laquelle de nombreux échantillons d’urine par participante (mère et nouveau-né) sont recueillis durant la grossesse et les premières années de vie de l’enfant. Cette approche permettra de limiter les erreurs de mesure de l’exposition et d’identifier de potentielles périodes de plus grande influence des phénols sur la croissance des enfants durant leur enfance. Les petites filles, dont la sensibilité aux phénols pourrait différer de celle des garçons, seront aussi considérées dans cette nouvelle cohorte couple-enfants.

[1] L’utilisation du bisphenol A dans les conditionnements à usage alimentaire pour les nourrissons et enfants en bas âge, a été interdite en 2013. Cette interdiction devrait s’appliquer à tous les conditionnements à usage alimentaire au 1er janvier 2015.

De la cellule rectale au neurone : les clés de la transdifférenciation

Posted on by Priscille Rivière

Comment une cellule spécialisée peut-elle changer d’identité ? Une équipe de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) s’est intéressée à un exemple naturel et 100% efficace de ce phénomène, appelé transdifférenciation. Ce processus, par lequel certaines cellules perdent leurs caractéristiques et acquièrent une nouvelle identité, pourrait être plus généralement impliqué dans la régénération de tissus ou d’organes chez les vertébrés, et constitue une piste prometteuse pour la médecine régénérative. Cette étude identifie le rôle d’acteurs épigénétiques dans cette conversion, souligne le caractère dynamique du processus et met en évidence les mécanismes clé pour l’efficacité de la transdifférenciation. Ces travaux, réalisés en collaboration avec l’Institut Curie1, sont publiés le 15 août 2014 dans la revue Science.

Notre organisme est constitué de cellules ayant acquis des caractéristiques au cours du développement et remplissant une fonction précise au sein de chaque organe : on parle de cellules différenciées. En règle générale les cellules maintiennent leur spécificité jusqu’à leur mort mais il a été prouvé que certaines cellules peuvent changer d’état et acquérir de nouvelles fonctions, un phénomène rare mais retrouvé dans de nombreuses espèces dit de « transdifférenciation ».

L’équipe a étudié ce processus chez C. elegans, un petit ver transparent, où une cellule rectale se transforme naturellement en moto-neurone. Ce passage d’un type cellulaire à un autre se fait sans division cellulaire et par une succession d’étapes bien définies qui aboutissent toujours au même résultat. Les chercheurs se sont intéressés aux facteurs qui rendent le processus de conversion aussi stable.

L’équipe avait déjà élucidé le rôle de plusieurs facteurs de transcription2 dans cette transdifférenciation. Mais ces nouveaux résultats ont mis en évidence le rôle d’acteurs dits « épigénétiques », c’est-à-dire capables de moduler l’expression des gènes. Deux complexes protéiques interviennent ainsi dans le mécanisme. Ces enzymes agissent sur une histone3 et lorsqu’une mutation altère leur action, la transdifférenciation est interrompue et la cellule rectale ne se transforme plus en neurone.

La part respective des facteurs génétiques et épigénétiques dans les processus biologiques est un sujet largement débattu.

Ces travaux mettent en lumière les rôles respectifs de chacun des acteurs de la transdifférenciation : l’initiation et le déroulement sont assurés par les facteurs de transcription alors que les facteurs épigénétiques servent à garantir un résultat invariable.

L’étude va même plus loin, montrant que dans des conditions « normales », les facteurs épigénétiques sont accessoires (même en leur absence la conversion se déroule relativement efficacement) mais qu’ils sont indispensables en cas de stress environnemental. Ils ont donc un rôle primordial pour maximiser l’efficacité du mécanisme et assurer sa stabilité face aux variations extérieures.

La transdifférenciation est un phénomène encore mal connu. Il pourrait être impliqué dans la régénération d’organes observée chez certains organismes, comme le triton capable de reconstruire le cristallin de son œil après une blessure. Ces résultats apportent de nouvelles clés pour comprendre comment contrôler ce processus et pourraient déboucher sur des thérapies prometteuses, notamment dans le domaine de la médecine régénérative.

ognon

© Elodie Legrand et Sophie Jarriault
Comme les couches d’un oignon, les facteurs de transcription constituent le cœur de l’efficacité du processus, tandis que les facteurs épigénétiques forment les couches externes qui protègent le mécanisme des agressions et changements environnementaux

(1) Unité Génétique et biologie du développement (CNRS/Inserm/Institut Curie)
(2) Protéines nécessaires pour le passage de l’ADN en ARN
(3) Protéine du noyau autour de laquelle l’ADN s’enroule.
Les chercheurs ont observé que les deux complexes agissent à des étapes différentes et que leur rôle peut évoluer en fonction des facteurs de transcription auxquels ils sont associés. Ces résultats soulignent l’importance du bon enchaînement des actions de chacune de ces molécules : l’aspect dynamique du mécanisme de transdifférenciation est essentiel à sa stabilité.

Des lipides au service du cerveau

Posted on by Priscille Rivière

Consommer des huiles riches en acides gras polyinsaturés, notamment en « oméga 3 », est bénéfique pour notre santé. Mais les mécanismes expliquant ces effets sont mal connus. Des chercheurs de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université Nice Sophia Antipolis), de l’unité Compartimentation et dynamique cellulaires (CNRS/Institut Curie/UPMC) de l’Inserm et de l’université de Poitiers1 se sont intéressés à l’effet de lipides portant des chaînes polyinsaturées lorsqu’ils sont intégrés dans les membranes de cellules. Leur étude montre que la présence de ces lipides les rend plus malléables et ainsi beaucoup plus sensibles à l’action de protéines qui les déforment et les découpent. Ces résultats, publiés le 8 août 2014 dans la revue Science, offrent une piste pour expliquer l’extraordinaire efficacité de l’endocytose2 dans les cellules neuronales.

Membrane plasmique en vert, transferrine en rouge 

©Inserm/Barelli Hélène

La consommation d’acides gras polyinsaturés (comme les acides gras « oméga 3 ») est bénéfique pour la santé. Ces effets vont de la différentiation neuronale à la protection contre l’ischémie cérébrale3. Les mécanismes moléculaires responsables de leurs effets sont cependant assez mal compris. Les chercheurs se sont donc penchés sur le rôle de ces acides gras dans le fonctionnement de la membrane des cellules.

Pour assurer le bon fonctionnement d’une cellule, sa membrane doit pouvoir se déformer et se découper pour former des petites vésicules. Ce phénomène est appelé « endocytose ». De manière générale ces vésicules permettent aux cellules d’encapsuler des molécules et de les transporter. Au niveau des neurones, ces vésicules dites synaptiques vont jouer le rôle de courroie de transmission à la synapse pour le message nerveux. Elles sont formées à l’intérieur de la cellule, puis se déplacent vers son extrémité et fusionnent avec sa membrane, afin de transmettre les neurotransmetteurs qu’elles contiennent. Elles sont ensuite reformées en moins d’un dixième de seconde : c’est le recyclage synaptique.

Dans ces travaux à paraître dans Science, les chercheurs montrent que des membranes cellulaires ou artificielles riches en lipides polyinsaturés sont beaucoup plus sensibles à l’action de deux protéines, la dynamine et l’endophiline qui déforment et découpent les membranes. D’autres mesures de l’étude et des simulations suggèrent que ces lipides rendent aussi les membranes plus malléables. En facilitant les étapes de déformation et de scission nécessaires à l’endocytose, la présence des lipides polyinsaturés pourrait expliquer la rapidité du recyclage des vésicules synaptiques.

L’abondance de ces lipides dans le cerveau pourrait ainsi représenter un avantage majeur pour les fonctions cognitives.

Ces travaux lèvent partiellement le voile sur le mode d’action des omégas 3. Quand on sait que notre organisme ne sait pas les synthétiser et que seule une nourriture adaptée (riche en poisson gras etc.) nous en fournit, il semble important de poursuivre ces travaux pour comprendre le lien entre les fonctions que ces lipides assurent au niveau de la membrane neuronale et leurs effets bénéfiques pour la santé.

endocytose

Membranes contenant des lipides monoinsaturés  (à gauche) et polyinsaturés (à droite) après addition de dynamine, d’endophiline. En quelques secondes les membranes riches en lipides polyinsaturés subissent de multiples fissions.© Mathieu Pinot

Endocytose de transferrine (transport du fer) dans des cellules contenant des lipides polyinsaturés dans leurs membranes (à droite) par rapport à celle de cellules qui en sont dépourvues (à gauche). En 5 min, le nombre de vésicules d’endocytose formées (transferrine internalisée en rouge) est augmenté de près de 10 fois, reflétant une endocytose facilitée© Hélène Barelli



(1)  Cette étude a été réalisée en collaboration avec des équipes du Centre commun de microscopie appliquée (Université Nice Sophia Antipolis) et du laboratoire Signalisation et transports ioniques membranaires (CNRS/Université de Poitiers/Université François Rabelais de Tours).

(2)  L’endocytose désigne le processus par lequel les cellules absorbent diverses substances présentes dans le milieu environnant en les encapsulant dans une membrane lipoprotéique. Elle  joue un rôle dans diverses fonctions physiologiques.

(3)  Voir par exemple les travaux antérieurs de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire sur ce type d’accident vasculaire cérébral : Polyunsaturated fatty acids are potent neuroprotectors ; Lauritzen I, Blondeau N, Heurteaux C, Widmann C, Romey G, Lazdunski M ; EMBO J. (2000) 19:1784-93.

Environnement de travail de faible luminosité : remettre à l’heure son horloge biologique, c’est possible !

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Inserm dirigés par Claude Gronfier (Unité Inserm 846 « Institut cellule souche et cerveau ») ont mené pour la première fois une étude, dans des conditions réelles, sur l’horloge biologique des membres de la station scientifique polaire internationale Concordia. Les chercheurs ont montré qu’une lumière artificielle particulière est capable d’assurer la bonne synchronisation de leurs rythmes biologiques malgré l’absence de lumière solaire. Un résultat qui prend tout son sens quand on sait que le dérèglement de cette horloge biologique entraîne des troubles du sommeil, de la vigilance, des problèmes cardiovasculaires et même la dépression.

Ces résultats publiés dans Plos-One, pourraient être transformés rapidement en applications pratiques dans des environnements de travail de luminosité faible à modérée (stations scientifiques polaires, centrales thermiques et nucléaires, centres spatiaux, bureaux aveugles, etc.). Ils pourraient favoriser l’élaboration de stratégies lumineuses destinées à maintenir la santé, la productivité, et la sécurité des personnels.


Horloge biologique, travail et luminosité

Fotolia


On appelle « horloge biologique » (ou « rythme circadien »), le système qui permet à notre organisme de réguler un certain nombre de fonctions vitales sur une période d’environ 24 heures. Située au cœur du cerveau, elle est composée de 20 000 neurones dont l’activité pulsatile contrôle le cycle éveil/sommeil, température corporelle, le rythme cardiaque, la délivrance d’hormones etc. Le cycle imposé par l’horloge interne dure spontanément entre 23h30 et 24h30, selon les individus. Pour fonctionner correctement, elle se base donc sur des signaux qu’elle reçoit de l’extérieur et qu’elle interprète comme autant d’indicateurs pour se resynchroniser en permanence sur 24 heures.
C’est ainsi que l’ingestion de nourriture, l’exercice physique et la température extérieure par exemple sont qualifiés de  » donneurs de temps ». Mais le plus important des « donneurs de temps » est la lumière. Une exposition inappropriée à la lumière et toute votre horloge biologique se détraque avec des conséquences sur les fonctions cognitives, le sommeil, la vigilance, la mémoire, les fonctions cardiovasculaires etc.

Pour la première fois, des scientifiques ont pu étudier dans des conditions réelles l’influence de divers types de lumières artificielles sur la manière dont l’horloge biologique se comporte dans des situations où la lumière naturelle est insuffisante. Pendant 9 semaines d’hiver polaire (pas de lumière du soleil pendant la journée), les personnels de la station polaire internationale Concordia ont été exposés alternativement à une lumière blanche standard ou à une lumière blanche enrichie en longueurs d’ondes bleue (lumière fluorescente particulière, mais perçue comme étant blanche par le système visuel). En pratique les chercheurs ont demandé aux personnels de ne pas changer leurs habitudes quotidiennes notamment leurs heures de coucher et de lever.

Une fois par semaine, des prélèvements salivaires ont été effectués pour mesurer les taux de mélatonine (hormone centrale) secrétée par chacun des individus.


Dans le détail, une augmentation du temps de sommeil, une meilleure réactivité et une plus grande motivation ont été observées pendant les semaines « bleues ». Par ailleurs alors que le rythme circadien avait tendance à se décaler les semaines « blanches », aucune perturbation de rythme n’a été observée pendant les semaines « bleues ». De plus, les effets ne disparaissent pas dans le temps.

D’une manière générale, l’étude montre qu’un spectre lumineux optimisé, enrichi en longueurs d’ondes courtes (bleu), peut permettre la bonne synchronisation du système circadien et l’activation de fonctions non-visuelles, dans des situations extrêmes où la lumière solaire n’est pas disponible pendant de longues durées.

L’efficacité d’un tel éclairage repose sur l’activation des cellules ganglionnaires à mélanopsine découvertes en 2002 dans la rétine. Ces cellules photoréceptrices sont effectivement essentielles à la transmission de l’information lumineuse vers de nombreux centres du cerveau dits « non-visuels ».

« Si les bienfaits de « la lumière bleue » sur l’horloge biologique ont déjà été montrés par le passé, toutes les études ont été réalisées dans des situations difficilement reproductibles dans des conditions réelles. » Explique Claude Gronfier principal auteur de ce travail.


Ces résultats pourraient déboucher sur des applications pratiques rapidement. Dans des environnements de travail dans lesquels l’intensité lumineuse est insuffisante (stations scientifiques polaires, centrales thermiques et nucléaires, centre spatiaux, bureaux aveugles, etc.), cela pourraient permettre le design de stratégies lumineuses destinées à maintenir la santé, la productivité, et la sécurité des personnels.

« Au-delà d’un contexte professionnel, nous envisageons plus largement cette stratégie comme une approche pratique du traitement des troubles des rythmes circadiens du sommeil et des fonctions non visuelles dans des conditions où l’éclairage n’est pas optimal. » (Claude Gronfier)

Ce qu’il faut retenir de ce travail :

  • La lumière blanche enrichie en bleu est plus efficace qu’une lumière blanche standard qu’on trouve dans les bureaux ou les habitations pour synchroniser l’horloge biologique et activer les fonctions non-visuelles essentielles au bon fonctionnement de l’organisme. Il n’est donc pas nécessaire d’utiliser des lumières bleues, ou bien des LED (diodes électroluminescentes), pour obtenir des effets positifs.

  • L’efficacité de cette lumière ne nécessite pas des niveaux élevés d’illuminance comme c’est le cas dans les approches actuelles du traitement des troubles des rythmes circadiens du sommeil ou de la dépression saisonnière (on conseille 5000 à 10000 lux dans ces approches.)

  • L’efficacité de cette lumière ne nécessite pas des sessions d’exposition à la lumière (on conseille 30 min-2h dans les approches photiques citées précédemment). Dans cette étude, la lumière provient de l’éclairage des pièces à vivre.

  • Les effets de cette approche lumineuse ne disparaissent pas dans le temps. Cette étude montre que les effets sont les mêmes, de la 1ere à la 9 semaine d’observation.


Gronfier 1 (2)

Gronfier 1


Composition de la lumière blanche standard et lumière enrichie en bleue

A gauche, le spectre de la lumière blanche est composé à part quasi égale de rouge et de vert (environ 40 %) puis de bleu (12%) et d’ondes infrarouges (4%). A droite, les proportions ont été modifiées (42 % de bleu contre 14 % de rouge). Malgré tout, à l’œil nu, un humain percevra une lumière blanche dans les deux cas.

Syndrome des antiphospholipides : découverte d’une voie prometteuse d’amélioration de la prise en charge des patients

Posted on by Priscille Rivière

Les équipes du service de Néphrologie–Transplantation Adultes de l’Hôpital Necker- Enfants Malades (AP-HP, service du Pr Christophe Legendre, Université Paris Descartes) et du Dr Fabiola Terzi, directrice de recherche Inserm au sein de l’équipe « Mécanismes et stratégies thérapeutiques des maladies rénales chroniques » viennent de découvrir, en partie, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le développement des lésions vasculaires au cours du syndrome des antiphospholipides. En combinant recherche fondamentale et suivi d’une cohorte unique de patients transplantés du rein ayant un syndrome des antiphospholipides, les chercheurs ont mis en évidence un effet bénéfique du sirolimus, couramment utilisé comme immunosuppresseur en transplantation d’organe, pour prévenir la récidive des lésions vasculaires sur le rein transplanté. Cette étude a été publiée dans la revue New England Journal of Medicine le jeudi 24 juillet

Une maladie rare encore mal décrite.

Le syndrome des antiphospholipides est une maladie auto-immune rare dont la prévalence est estimée entre 2 à 5 % de la population générale. Elle se caractérise par la présence de caillots qui se forment à répétition dans les artères ou dans les veines, et s’accompagne chez les femmes enceintes d’épisodes d’avortements spontanés répétés. Pour porter le diagnostic, il faut, en plus des signes cliniques, identifier dans le sang la présence d’anticorps antiphospholipides.

A côté des signes cliniques, il existe une forme encore mal décrite de cette pathologie caractérisée par un épaississement plus ou moins rapide de l’intima[1], la paroi des vaisseaux artériels, et aboutissant à une anomalie des vaisseaux irriguant les organes situés en aval des organes situés en aval (anomalie des vaisseaux dite vasculopathie). Ces lésions sont particulièrement bien décrites dans les reins où elles conduisent progressivement à l’insuffisance rénale terminale. Les mécanismes physiopathologiques de cet épaississement n’étaient pas connus jusqu’à présent et les traitements anticoagulants inefficaces contre ce phénomène.

« Les néphrologues connaissent bien ce syndrome et assistent souvent impuissants à la progression rapide de la maladie et l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale nécessitant le recours à la  dialyse. Nous avions montré au cours d’un premier travail que, malheureusement, ces lésions vasculaires liées au syndrome des antiphospholipides réapparaissaient rapidement sur le greffon rénal lorsque ces patients étaient transplantés et réduisaient très significativement la survie des greffons. Cette observation a été à la base de notre réflexion.» explique le Docteur Guillaume Canaud (Hôpital Necker-Enfants-Malades, AP-HP, Unité Inserm 1151, Université Paris Descartes)

A l’origine de cette avancée : le rôle de la voie AKT/mTORC

Les travaux menés par les équipes du service de Néphrologie –Transplantation Adultes de l’Hôpital Necker- Enfants Malades (AP-HP, service du Pr Christophe Legendre) et l’unité de recherche Inserm 1151 montrent que le développement des lésions vasculaires au cours du syndrome des antiphospholipides est en grande partie lié à l’activation de la voie AKT/mTORC dans les cellules endothéliales par les anticorps antiphospholipides.

« Quand cette voie est activée, et ce quel que soit le type cellulaire, elle induit la prolifération et la croissance de la cellule » explique le Dr Canaud. « Nous avons tout d’abord observé chez l’homme que cette voie était très activée dans les vaisseaux des patients ayant une atteinte rénale liée au syndrome des antiphospholipides et dans les vaisseaux du greffon rénal après transplantation chez les patients atteints de ce syndrome. Elle est également activée dans d’autres territoires vasculaires pour une forme extrêmement grave de ce syndrome ».

Les chercheurs ont confirmé in vitro que les anticorps antiphospholipides étaient capables d’activer la voie AKT/mTORC de cellules endothéliales en cultures. Ils ont pu également tester in vitro l’impact de différents inhibiteurs de la voie AKT/mTORC, dont le sirolimus, sur des cellules endothéliales exposées aux anticorps antiphospholipides.

Forts de ces résultats obtenus au laboratoire, les chercheurs ont observé l’impact du traitement par sirolimus, chez un groupe de patients greffés ayant un syndrome des antiphospholipides.

Parmi 37 patients ayant un syndrome des antiphospholipides, greffés à l’hôpital Necker de 2001 à 2009, 10 ont reçu comme immunosuppresseur du sirolimus. Ces derniers, comparés aux 27 patients n’ayant pas reçu de sirolimus, mais une autre classe d’immunosuppresseur, étaient épargnés par la récidive de lésions vasculaires et voyait la survie de leur greffon très significativement améliorée.

Pour le Dr Canaud, « Cette étude décrit pour la première fois les mécanismes qui mènent à l’épaississement de la paroi des vaisseaux chez ces patients.

L’inhibition de la voie AKT/mTORC, grâce au sirolimus, permet de prévenir la réapparition de lésions vasculaires après la greffe et ainsi d’améliorer la survie rénale (12 ans post-transplantation).

Ce constat ouvre une piste thérapeutique prometteuse chez les patients transplantés ayant un syndrome des antiphospholipides, voire chez les patients porteurs de ce syndrome mais non transplantés ».

[1] L’intima est la tunique interne des vaisseaux artériels, correspondant aux cellules endothéliales et au tissu conjonctif sous-jacent.

Des nouveaux mécanismes de résistance aux thérapies ciblées du mélanome : implication de la traduction des ARN en protéines

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs français ont découvert de nouveaux mécanismes de résistance aux thérapies ciblées utilisées depuis moins de trois ans dans le traitement du mélanome. Cette découverte permet non seulement de mieux comprendre pourquoi ces traitements deviennent inefficaces mais aussi d’ouvrir de nouvelles pistes de prise en charge de ces tumeurs agressives. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature et bénéficient d’une publication en ligne avancée.


Le traitement du mélanome métastatique demeure un problème majeur en oncologie. La moitié des patients souffrant de cette affection présentent une mutation d’une protéine appelée BRAF. Des médicaments ciblant cette protéine mutée, le vémurafenib (Zelboraf®) et le dabrafenib (Tafinlar), permettent de retarder significativement l’évolution de ce type de cancer de la peau. Malheureusement, au cours du temps ces anti-BRAF perdent leur efficacité.

Des chercheurs du laboratoire Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse (Inserm/Gustave Roussy/Université Paris-Sud) ont montré que les mécanismes utilisés par les tumeurs pour résister à ces traitements impliquent un complexe protéique appelé eIF4F qui régule la synthèse des protéines à partir des ARN.

A partir de biopsies de tumeurs prélevées sur des patients, les chercheurs ont aussi démontré que la formation de ce complexe était diminuée dans les tumeurs qui répondaient aux anti-BRAF et augmentée dans les métastases résistantes.

Ils ont également montré que des composés développés par une équipe de pharmacochimie du CNRS et de l’Université de Strasbourg qui inhibent le complexe eIF4F permettent d’améliorer l’efficacité du vémurafenib dans des modèles cellulaires et murins.

Mélanome

Inserm/Dantchev, Dimitri

Ces résultats offrent de nouvelles perspectives pour prédire l’efficacité des traitements du mélanome utilisant les médicaments ciblant la protéine BRAF.

De plus, ils pourraient déboucher à long terme sur de nouveaux traitements plus efficaces pour traiter non seulement ce type redoutable de cancer, mais aussi certains cancers de la thyroïde, du colon, du poumon et du cerveau.

Ces travaux ont été dirigés par Stéphan Vagner (Inserm U981/Gustave Roussy/Université Paris-Sud, Villejuif; Adresse actuelle : CNRS UMR3348/Institut Curie, Orsay) et Caroline Robert (Inserm U981/Gustave Roussy, service de dermatologie/Université Paris-Sud, Villejuif) en collaboration avec Laurent Désaubry (Laboratoire d’Innovation Thérapeutique, CNRS UMR 7200/Université de Strasbourg, Illkirch).

VIH : la circoncision masculine bénéficie aussi aux femmes

Posted on by Priscille Rivière

Efficace dans la réduction du nombre de nouvelles infections chez les hommes, la circoncision apparaît également jouer un rôle dans la réduction de l’incidence du VIH chez les femmes. Ces résultats sont issus de l’étude ANRS 12126 coordonnée par le Pr Bertran Auvert (Inserm U1018, Université de Versailles-Saint Quentin, Hôpital Ambroise Paré) et conduite dans le bidonville d’Orange Farm en Afrique du Sud. Ils feront l’objet d’une présentation orale par Kévin Jean (Inserm U1018) lors de la 20e Conférence internationale sur le Sida de l’IAS qui se déroule à Melbourne du 20 au 25 juillet 2014.



Depuis 2007, l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) et le Programme commun des Nations Unies sur le VIH/Sida (ONUSIDA) recommandent de considérer la circoncision comme une stratégie complémentaire de prévention de l’infection à VIH chez l’homme. Ces recommandations sont basées sur l’étude ANRS 12165, menée dès 2002 à Orange Farm en Afrique du sud par le Pr Bertran Auvert (Inserm U1018, Université de Versailles-Saint Quentin, Hôpital Ambroise Paré) et dont les résultats ont été confortés par deux autres essais menés au Kenya et en Ouganda. Cette stratégie prévaut dans les régions où le taux d’infection à VIH par transmission hétérosexuelle est élevé et le taux de circoncision faible, à savoir principalement l’Afrique Australe et de l’Est.

Dans le cadre d’une étude menée ultérieurement (ANRS 12126), l’équipe du Pr Bertran Auvert a montré que la circoncision semble bien acceptée par la population masculine lorsqu’elle est proposée en situation réelle. En effet, à Orange Farm, de nombreux hommes se portent volontaires pour être circoncis (le taux d’hommes circoncis est passé de 12% à 53%) et le nombre de nouvelles contaminations chez les hommes circoncis diminuent (deux fois moins de nouvelles infections que chez les hommes non circoncis). Mais qu’en est-il chez les femmes ?

Kévin Jean  et Bertran Auvert avec leurs collègues du NICD/NHLS de Johannesburg présentent, pour la première fois, à l’occasion de la 20e Conférence internationale sur le Sida de l’IAS, les premières données sur l’effet indirect de la circoncision masculine auprès des femmes.

La circoncision permettrait, chez les femmes n’ayant des rapports sexuels qu’avec des hommes circoncis, de diminuer la prévalence (proportion de personnes infectées) et l’incidence de l’infection à VIH (taux de nouvelles infections) et ne favoriserait pas les comportements à risques (augmentation du nombre de partenaires sexuels, non-utilisation du préservatif).


Les données proviennent de la combinaison de trois études transversales menées en 2007, 2010 et 2012 auprès de 2452 femmes âgées de 15 à 29 ans. Prélèvements sanguins, données sur les comportements sexuels, statut de circoncision des partenaires sexuels masculins ont été collectés. Il s’agit dans un premier temps de comparer le taux de prévalence du VIH chez les femmes n’ayant que des partenaires sexuels circoncis avec le taux de prévalence du VIH chez les femmes ayant des partenaires sexuels non circoncis. Plus de 30% des femmes étudiées affirment n’avoir eu des relations sexuelles qu’avec des hommes circoncis. Le taux de prévalence du VIH chez ces femmes est de 17.8% alors qu’il est presque deux fois plus élevé chez celles ayant des relations sexuelles avec des hommes non circoncis (30.4%).

A l’aide d’un modèle mathématique, on estime, dans un second temps, le taux d’incidence du VIH chez ces deux groupes de femmes pour la même période. On constate que le taux de nouvelles infections chez les femmes n’ayant que des partenaires sexuels circoncis est 20% inférieur au taux de nouvelles infections chez les autres femmes.


Ces résultats viennent conforter la place importante des programmes de circoncision volontaire au sein des plans nationaux de lutte contre le VIH. 

 
L’étude ne s’arrête pas là et va se poursuivre avec une nouvelle enquête réalisée auprès de 3000 hommes adultes séronégatifs et circoncis.  Seize mois après leur intégration dans la cohorte ANRS 12285, on examinera leurs comportements sexuels (utilisation du préservatif, comportements à risques…) et on mesurera le nombre de séroconversions. Cette nouvelle étude permettra de mesurer l’effet, en situation réelle, d’un programme de circoncision à large échelle sur l’incidence du VIH chez les hommes et par extension de prévoir les effets des programmes de généralisation de la circoncision qui ont lieu actuellement en Afrique Australe et dans quelques pays de l’Afrique de l’Est.

Usagers de drogues : Une nouvelle stratégie pour réduire les risques infectieux

Posted on by Priscille Rivière

Proposer des sessions d’éducation délivrées par des pairs aux consommateurs de drogues par voie intraveineuse permet de réduire significativement les pratiques à risque de transmission du VIH et du virus de l’hépatite C (VHC).
Ce type d’intervention communautaire, facilement transposable, a été évalué dans le cadre de l’étude ANRS AERLI (Accompagnement et Education aux Risques Liés à l’Injection), réalisée conjointement par l’association AIDES, Médecins du Monde et l’Inserm U912 (Marseille). Les résultats sont présentés en communication orale lors de la 20e conférence internationale sur le sida organisée par l’International Aids Society à Melbourne (Australie) du 20 au 25 juillet 2014.


La réduction des risques infectieux du VIH et du virus de l’hépatite C chez les consommateurs de drogues par voie intraveineuse est une priorité de santé publique. L’étude ANRS AERLI (Accompagnement et Education aux Risques Liés à l’Injection) a évalué une intervention innovante : proposer aux usagers de drogues des sessions individuelles d’accompagnement et d’éducation à l’injection sur les pratiques à risque liées à l’injection. Délivrées par des pairs formés et selon un protocole standardisé, les sessions ont reposé sur une intervention pédagogique individualisée en fonction des pratiques de chaque consommateur et des questions qu’il se pose.

Au total, 288 sessions ont été réalisées auprès de 113 consommateurs. Ceux-ci ont été recrutés dans 8 centres d’accueil et d’accompagnement à la réduction des risques pour les usagers de drogues (CAARUD). Un groupe témoin de 127 usagers, comparable en termes d’histoire d’injection de drogues, d’âge et de sexe, a été constitué dans 9 autres centres. Tous les participants ont été interrogés au moment de leur inclusion, puis 6 et 12 mois plus tard, sur leurs pratiques d’injection à risque pour la transmission du VHC et sur les complications au site d’injection.

L’analyse des données recueillies met en évidence un bénéfice significatif des sessions d’éducation. Ainsi, il est constaté dans le groupe « Intervention » :

– une diminution de 43% des pratiques à risque de transmission du VHC (44% des consommateurs déclarant au moins une pratique à risque avant l’intervention contre 25% 6 mois après) ;

– une diminution de 41% des complications au site d’injection (66% des consommateurs déclarant des complications avant l’intervention contre 39% 12 mois après).

« En comparaison avec le groupe témoin, nous observons un effet majeur de l’éducation par les pairs sur les pratiques à risque de transmission infectieuse, commente Patrizia Carrieri (Inserm U912). C’est d’autant plus intéressant qu’une grande partie de ces injecteurs de drogues reste en marge du système de soins. »

Ce type d’intervention présente deux autres intérêts : son coût est peu élevé et il est facile à mettre en place dans les structures d’accueil et de soins des consommateurs de drogues par voie intraveineuse.

« Cet essai démontre aussi la pertinence des démarches de santé communautaire, y compris dans le domaine de la recherche, car le modèle d’intervention testé ici est directement issu des pratiques d’accompagnement par les pairs propres aux associations comme AIDES et Médecins du Monde » déclarent Jean-Marie Le Gall, AIDES et Marie Debrus, Médecins du Monde.

« Compte tenu des bénéfices observés, indique le Pr Jean-François Delfraissy, directeur de l’ANRS (France REcherche Nord&sud Sida-hiv Hépatites), il est désormais envisageable d’implanter à plus grande échelle l’intervention communautaire et ainsi de renforcer la réduction des risques parmi les usagers de drogues. 

 Ce type d’intervention pourrait également être très utile dans les pays où la population des usagers de drogues est importante et très concernée par le risque de contamination par le VIH et l’hépatite C. »




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