Au cours des dernières décennies, de nombreuses études indiquent une augmentation de la prévalence des troubles de la reproduction de l’homme adulte dans plusieurs pays occidentaux. L’incidence du cancer du testicule a augmenté régulièrement depuis une cinquantaine d’années ; deux types de malformations relativement fréquentes chez le petit garçon, l’hypospadias et la cryptorchidie, semblent également en augmentation même si d’importantes variations géographiques sont observées ; une détérioration des caractéristiques spermatiques chez l’homme adulte (concentration, mobilité des spermatozoïdes) est constatée avec, là encore, des différences régionales. Par ailleurs, le cancer de la prostate et le cancer du sein, deux cancers hormono-dépendants sont en augmentation.

L’impact de l’environnement sur ces évolutions temporelles suscite de nombreux débats de société. L’exposition aux substances chimiques et en particulier aux « perturbateurs endocriniens » est actuellement au coeur de ces débats.

Des substances chimiques reconnues toxiques pour la reproduction sont aujourd’hui interdites ou réglementées. D’autres sont classées à ce jour substances reprotoxiques de catégorie 3, c’est-à-dire jugées « préoccupantes pour la fertilité de l’espèce humaine » en raison « d’effets toxiques possibles » mais non démontrés sur la reproduction.

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Face aux interrogations de la société sur une possible dangerosité de telles substances chimiques auxquelles le grand public est exposé, le Ministère de la Santé a sollicité l’Inserm pour une analyse des données disponibles sur leurs effets sur la reproduction.

Pour répondre à cette demande, l’Inserm a réuni un groupe pluridisciplinaire d’experts composé d’épidémiologistes, de toxicologues, de chimistes, d’endocrinologues, de biologistes spécialistes de la reproduction, du développement et de la génétique moléculaire, afin de mener une analyse critique de la littérature scientifique internationale publiée sur 5 grandes familles de substances chimiques : le Bisphénol (1), les phtalates, les composés polybromés (retardateurs de flamme), les composés perfluorés et les parabènes.
A partir de quelque 1200 articles, le groupe a rédigé un rapport dont la synthèse est consultable sur le site de l’Inserm, ainsi qu’un tableau récapitulatif des principales conclusions.

Fruit d’un travail mené depuis l’automne 2009 cette expertise collective rassemble les données épidémiologiques, toxicologiques et mécanistiques qui constituent un faisceau d’indices sur d’éventuelles conséquences pour la reproduction humaine. Le groupe d’experts souligne la nécessité d’amplifier l’effort de recherche au plan national et international pour lever les incertitudes concernant les effets d’expositions combinées et permanentes aux substances chimiques présentes de façon ubiquiste dans l’environnement humain.

Des approches par des disciplines complémentaires et l’interaction entre les épidémiologistes, les physiologistes, toxicologistes, les biologistes de la reproduction devraient conduire à une vision plus intégrée des effets des substances et devraient permettre de répondre aux défis sociétaux de la santé reproductive grâce à un ensemble de méthodologies aujourd’hui disponibles.

Note

(1) Le rapport préliminaire « Bisphénol A : Effets sur la reproduction » publié en juin 2010 s’inscrivait dans le cadre de cette expertise collective.

Groupe d’experts

• Carlo ADAMO, École nationale supérieure de chimie de Paris (ENSCP), Chimie ParisTech, Paris
• Jean-Philippe ANTIGNAC, Laboratoire d’étude des résidus et contaminants dans les aliments (Laberca), USC Inra 2013, Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l’Alimentation Nantes Atlantique (ONIRIS), Nantes
• Jacques AUGER, Service d’Histologie-Embryologie, Biologie de la Reproduction, Cecos, Hôpital Cochin, Université Paris V, Paris
• Patrick BALAGUER, Equipe Signalisation hormonale, environnement et cancer, Inserm U 896, Institut de recherche en cancérologie de Montpellier, Montpellier
• Deborah BOURC’HIS, Equipe Décisions épigénétiques et reproduction chez les mammifères, Unité de génétique et biologie du développement CNRS UMR 3215-Inserm U 934, Institut Curie, Paris
• Louis BUJAN, Groupe de recherche en fertilité humaine, Equipe d’accueil 3694, Université Paul Sabatier Toulouse III et Cecos, Hôpital Paule de Viguier, CHU Toulouse,
• Cécile CHEVRIER, Groupe d’étude de la reproduction chez l’homme et les mammifères, Inserm U 625, Université Rennes 1
• Corinne COTINOT, Différenciation gonadique et ses perturbations, Unité de biologie du développement et reproduction INRA/ENVA, UMR 1198, Jouy-en-Josas
• Jean-Pierre CRAVEDI, UMR1331 Inra/INP/UPS ToxAlim, Inra, Toulouse
• Vincent LAUDET, Equipe de zoologie moléculaire, Institut de génomique fonctionnelle de Lyon, UMR 5242 CNRS, Ecole Normale Supérieure de Lyon, Inra, Université Claude Bernard Lyon 1
• Gabriel LIVERA, Unité mixte de recherche sur cellules souches et radiations, Inserm U 967, CEA, Université Paris VII, Fontenay-aux-Roses
• Rémy SLAMA, Epidémiologie environnementale appliquée à la reproduction et la santé respiratoire, Inserm U 823, Institut Albert Bonniot, Université Joseph Fourier, Grenoble

Coordination scientifique de l’expertise Centre d’expertise collective de l’Inserm

Le 28 mars 2011 (1), les chercheurs de l’Unité mixte Inserm 953/ UPMC- Université Pierre et Marie Curie (Recherche épidémiologique en Santé Périnatale et Santé des Femmes et des Enfants), en collaboration avec l’unité Inserm 1027 (Epidémiologie et Analyse en Santé Publique : risques, maladies chroniques et handicaps) et les équipes médicales et de recherche de 26 régions françaises, lancent une nouvelle étude nationale pour mieux connaître le devenir des enfants grands prématurés et prématurés modérés.

Chaque année en France, plus de 10 000 enfants naissent grands prématurés. L’étude Epipage 2 (étude épidémiologique sur les petits âges gestationnels) permettra de recueillir des informations sur la grossesse, l’accouchement et la prise en charge immédiate des enfants nés avant la fin du 7e mois de grossesse ou au début du 8e mois. Un suivi sera effectué jusqu’à l’âge de 11-12 ans, pour connaître leur devenir en termes de santé et de développement. Cette étude constituera une aide précieuse aux équipes médicales pour la prise en charge et le suivi des enfants et permettra une meilleure information des familles. Elle participera également à l’amélioration des connaissances sur les facteurs qui influencent la santé, la croissance et le développement de ces enfants.

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Objectifs de l’étude Epipage 2

• Mieux connaître le devenir des enfants grands prématurés et de leurs familles.
• Evaluer les effets de l’organisation des soins et des pratiques médicales sur la santé et le développement des enfants prématurés.
• Evaluer les besoins de prise en charge spécifiques pendant l’enfance.
• Mieux connaître les parcours des familles et les questions éthiques posées par la prise en charge des enfants extrêmement prématurés au moment de la naissance et en soins intensifs.
• Améliorer les connaissances sur les causes et les conséquences de la prématurité :
• En étudiant la valeur pronostique des anomalies cérébrales sur le développement neurologique et les troubles des fonctions cognitives.
• En analysant l’impact des apports nutritionnels et des anomalies de l’installation de la flore intestinale sur la santé et le développement des enfants.
• En recherchant des marqueurs biologiques des complications en relation avec la prématurité

Chaque année en France, plus de 10 000 enfants naissent grands prématurés, c’est-à-dire entre 22 et 32 semaines après le début de la grossesse. L’étude Epipage 1 (2), menée sur l’ensemble des enfants nés en 1997 grands prématurés dans 9 régions de France, a montré qu’en dépit des progrès accomplis, la mortalité et la morbidité néonatales restaient élevées et les handicaps fréquents. Près de 40% des grands prématurés présentaient un trouble moteur ou sensoriel ou un retard intellectuel à 5 ans, soit 4 fois plus que les enfants nés à terme. Epipage 1 a aussi contribué à la production de nouvelles connaissances sur les causes de la grande prématurité et de ses conséquences et sur le bénéfice de certains traitements. Depuis 1997, la situation a changé. Les enfants prématurés sont plus nombreux, leur survie s’est améliorée et les pratiques en obstétrique et en néonatologie ont évolué. Il est donc indispensable de savoir ce que ces enfants deviennent au-delà des premières semaines de vie.C’est dans ce contexte qu’une nouvelle étude nationale, l’étude Epipage 2 (étude épidémiologique sur les petits âges gestationnels), va débuter. Pour atteindre ses objectifs, le recueil d’information sur les enfants grands prématurés (nés avant la fin du 7e mois) et prématurés modérés (né au début du 8e mois de grossesse) sera mis en place dès le 28 mars 2011 dans les 22 régions de France métropolitaine ainsi qu’à la Martinique, la Guyane, la Guadeloupe et la Réunion.

L’étude permettra de suivre plus de 4 000 enfants prématurés jusqu’à l’âge de 11-12 ans. Pour les besoins de cette recherche, un groupe témoin de 1 000 enfants nés à terme servira de référence sur les indicateurs de santé et de développement. Il sera constitué à partir de la cohorte Elfe (Etude Longitudinale Française depuis l’Enfance) qui débute au même moment en 2011.

A la naissance, des informations sur la grossesse, l’accouchement et la prise en charge immédiate de l’enfant seront collectées en maternité, et des prélèvements biologiques seront pratiqués. A l’issue de l’hospitalisation, un bilan complet de la prise en charge et des complications présentées en service de néonatologie sera dressé. C’est également en néonatologie que des informations seront recueillies auprès des familles par entretien et auto-questionnaire.

Les étapes de suivi se situent aux âges de 1, 2, 5 et 8 ans, puis à 11-12 ans, une fois les enfants entrés au collège.

Les travaux menés chez ces enfants apporteront des informations originales sur leur devenir à long terme, au regard des progrès accomplis ces dernières années. Ils constitueront une aide précieuse aux équipes médicales dans la prise en charge et le suivi des enfants et des familles. Ils participeront également à l’amélioration des connaissances sur les facteurs influençant la santé, la croissance et le développement d’enfants à risque, et pourraient déboucher sur de nouvelles pistes de prévention.

« Cette étude sert en priorité aux enfants prématurés et à leurs familles, ainsi qu’aux équipes qui ont la charge à la naissance et au décours de l’hospitalisation pour répondre à leurs besoins spécifiques » explique Pierre Yves Ancel, coordinateur de l’étude.

Epipage 2 bénéficie du soutien des partenaires suivants :

Sociétés savantes

1 Société Française de Néonatologie (SFN).
2 Société Française de Médecine Périnatale (SFMP).
3 Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF).
4 Société Francophone d’Imagerie Pédiatrique et Prénatale (SFIPP).
5 Groupe d’Etude en Néonatologie d’Ile-de-France (GEN-IF).

Fédération Française des Réseaux de Santé en Périnatalité (FFRSP).
Fondation PremUp, une fondation de coopération scientifique sur la grossesse et la prématurité
Financement

Ce projet est financé grâce au soutien de l’Institut de Recherche en Santé Publique / Institut Thématique Santé Publique, et des partenaires financeurs suivants : Ministère de la santé et des sports, Ministère délégué à la recherche, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut National du Cancer et Caisse Nationale de Solidarité pour l’Autonomie.

Epipage 2 bénéficie également d’un soutien financier de la Fondation PremUp.

Notes :

(1) L’étude EPIPAGE 2 débute en deux vagues: 7 régions (Alsace, Rhône-Alpes, Languedoc-Roussillon, Midi-Pyrénées, Limousin, Bourgogne et Guyane) commencent le lundi 28 mars et les 19 autres le 2 mai
(2) Devenir à 5 ans des anciens grands prématurés

Les différences de santé entre groupes socio-économiques constituent l’un des résultats les plus constants de la recherche épidémiologique. L’équipe d’Archana Singh-Manoux de l’unité Inserm 1018 a mis en place une collaboration entre la cohorte française GAZEL (quelque 20000 personnes) et la cohorte britannique Whitehall II (environ 10000), afin de mieux comprendre le rôle des comportements de santé dans la genèse des inégalités sociales de mortalité selon les contextes socioculturels. Quelle que soit la population suivie (française ou britannique), l’association entre position socio-économique et mortalité d’une part, comportements de santé (régime alimentaire, activité physique, consommation d’alcool et de tabac) et mortalité d’autre part ; sont du même ordre de grandeur. En revanche, les chercheurs ont montré que chez les participants britanniques, les comportements néfastes étaient d’autant plus répandus que les personnes appartenaient à une classe sociale peu élevée. Ce qui est moins le cas dans la cohorte française.

Les résultats, publiés dans la revue PloS Medicine datée du 22 février sont disponibles en ligne.

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Les recherches épidémiologiques ont montré des différences de mortalité selon la position socio-économique dans différents pays. Silvia Stringhini, doctorante en d’épidémiologie dans l’Unité Inserm 1018, a montré que les « comportements sociaux » de santé (régime alimentaire, activité physique, consommation d’alcool et de tabac), qui constituent le mode de vie des individus, expliqueraient en grande partie l’association entre la position socio-économique et la mortalité dans un papier publié en 2010 (Stringhini et al., JAMA 2010). Jusqu’à présent, la contribution de ces comportements aux inégalités sociales de santé dans différents contextes culturels restait peu connue. C’est pourquoi, dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont comparé leurs résultats à ceux de la cohorte française GAZEL en vue de les généraliser.

La comparaison entre les pays
Quatre comportements potentiellement néfastes pour la santé ont été étudiés : consommation excessive d’alcool et de tabac, régime alimentaire déséquilibré, manque ou faible niveau d’activité physique.

• Le lien entre la position socio-économique et la mortalité est similaire dans les deux cohortes : le taux de mortalité en France comme en Grande-Bretagne est deux fois plus important dans la catégorie socio-économique la moins élevée par rapport à la catégorie la plus élevée.
• Dans la cohorte britannique, globalement, les comportements néfastes pour la santé sont plus fortement associés au statut socio-économique que dans la cohorte française.
• Les chercheurs observent les mêmes résultats pour les différents indicateurs de la position socio-économique (profession – niveau d’étude – revenu).

Contrairement à ce qui se passe en Grande-Bretagne, ces résultats montrent que les comportements néfastes pour la santé semblent avoir une moindre influence sur les inégalités sociales de mortalité en France.

« La répartition sociale des comportements néfastes pour la santé dans la population est très différente d’un pays à l’autre. Cependant, l’association entre les comportements de santé et la mortalité suggère que la santé des populations pourrait être améliorée en ciblant les comportements néfastes quel que soit le contexte culturel » conclut Silvia Stringhini.

Les auteurs de l’étude s’accordent sur la prise en compte, pour la prévention, des différences culturelles qui jouent sur la répartition des comportements néfastes : « d’autres facteurs semblent contribuer aux inégalités sociales comme l’environnement, le stress et la prévention au travail, la sécurité sociale ou encore l’accès aux soins », ajoute Silvia Stringhini. Autant de facteurs dont l’étude comparative permettrait à terme d’identifier les déterminants universels et les cibles des inégalités sociales de santé.

Tous les jours, l’organisme est exposé à différentes sources de polluants (atmosphériques, alimentaires etc.). Mais sommes-nous tous égaux devant notre capacité à capter et stocker ces substances véhiculées par l’environnement? Que deviennent ces polluants stockés et affectent ils notre santé ? Des chercheurs appartenant à trois équipes(1), ont mesuré le taux de certains polluants contenus dans l’organisme de 70 personnes obèses suivies à l’hôpital dans le cadre d’une chirurgie de l’obésité. Leurs travaux montrent qu’un amaigrissement drastique modifie la répartition des polluants dans l’organisme puis, au bout de plusieurs mois, conduit à une diminution de la quantité totale de certains polluants. L’étude révèle aussi que les polluants tendent à retarder l’amélioration des fonctions hépatiques et cardiovasculaires habituellement entraînée par l’amaigrissement. Ces travaux sont publiés le 15 décembre dans la revue Environmental Health Perspectives.

Il n’est pas rare au cours d’une journée classique que nous soyons exposés à différents types de polluants. Alors que l’organisme élimine rapidement la plupart d’entre eux, certains résistent aux processus naturels de détoxication. Ces molécules persistent dans l’environnement et s’accumulent dans les tissus vivants (cf. encadré). Lorsqu’ils sont de nature organique, ces polluants sont appelés Polluants Organiques Persistants (POPs).

Chez l’homme, de nombreuses études montrent que cette persistance dans les tissus est due à une affinité particulière des cellules graisseuses pour ces polluants. Elles servent à la fois de capteur et de lieu de stockage. Les chercheurs se sont donc légitimement posé la question de l’effet d’un amaigrissement drastique sur la teneur globale de ces polluants dans notre organisme. Peu de données existent dans la littérature scientifique sur leur responsabilité dans les maladies associées à l’obésité malgré un intérêt grandissant pour cette thématique lié à l’épidémie d’obésité que nous connaissons depuis quelques décennies.

Les trois équipes de scientifiques aux compétences complémentaires ont étudié les profils de près de 70 patients obèses suivis à l’hôpital pour une chirurgie de l’obésité associée à un régime. Ils ont pu disposer d’échantillons sanguins et de tissus adipeux et estimer leur teneur en polluants persistants. Les mêmes mesures ont été effectuées chez des personnes minces.

Les résultats de ces travaux montrent que les personnes obèses ont une quantité totale de polluants 2 à 3 fois plus élevée que les personnes minces en raison d’une masse grasse plus grande.

Au cours d’un amaigrissement drastique induit par la chirurgie de l’obésité, l’analyse des chercheurs montre une augmentation de ces polluants dans le sang. « Cette observation peut s’expliquer par une libération progressive des polluants dans la circulation sanguine du fait de la réduction de taille des cellules graisseuses » précise Robert Barouki. Au bout de 6 mois à 1 an, on constate une diminution d’environ 15% de la quantité totale des polluants les plus abondants tels que les PCB mais pas des polluants les moins représentés tels que les dioxines.

© Inserm, R. Barouki

En parallèle, les personnes opérées ont été examinées sur le plan biologique et clinique. Conformément à ce qui est attendu, toutes les personnes obèses améliorent leurs fonctions hépatiques, cardiovasculaires et pancréatiques. Les chercheurs ont pu examiner les relations entre l’amélioration de ces différentes fonctions et les taux sanguins de polluants. Ils ont ainsi constaté que l’amélioration de ces fonctions n’était pas identique pour tous les individus. Plus précisément, ils ont montré que les personnes ayant les taux de polluants sanguins les plus élevés étaient ceux chez qui l’amélioration des fonctions hépatiques et cardiovasculaires était la plus lente.

Cette dernière observation a été faite chez des personnes n’ayant pas une exposition particulièrement élevée aux polluants. Ainsi, des quantités de polluants relativement communes semblent capables d’affecter des paramètres cliniques et biologiques chez l’homme. Ce constat devra être complété par d’autres travaux, notamment des travaux expérimentaux nécessaires pour établir un lien de causalité. Dans tous les cas de figure, cette étude réalisée chez des personnes obèses constitue un argument supplémentaire en faveur des efforts de prévention contre la contamination par les polluants persistants.

Note :
(1) Unité mixte de recherche 747 Inserm-Université Paris Descartes, Unité mixte de recherche 872 Nutriomique Inserm-Université Pierre et Marie Curie et LABERCA, USC 2013 INRA, ONIRIS, Nantes

Aujourd’hui, Anne Tursz et Jon M. Cook de l’Unité Inserm 988 « CERMES 3 » dévoilent les premières données sur les néonaticides, ces décès survenant le jour de la naissance. Bien que de tels décès aient toujours existé, les chercheurs ont montré leur sous-estimation en comptabilisant 5,4 fois plus de néonaticides dans les données judiciaires que dans les statistiques officielles de mortalité. En analysant les dossiers judiciaires de 3 régions de France sur une période de 5 ans (1996-2000), les chercheurs sont également parvenus, pour la 1ère fois hors services cliniques, à identifier les caractéristiques sociales et psychologiques des mères auteurs de néonaticides.

…Une sous-estimation du nombre de cas – Le profil des mères décrypté

Les résultats publiés dans l’édition Fetal & Neonatal de la revue Archives of Disease in Childhood sont disponibles en ligne : https://fn.bmj.com/content/early/2010/11/25/adc.2010.192278.abstract

Le terme « néonaticide » a été inventé dans les années 70 par Philip J. Resnick pour définir les infanticides survenant dans les premières 24h de vie. Ces dernières années, la couverture médiatique de cas sensationnels, tels que la découverte de 8 corps de nouveau-nés dans le nord de la France en juillet, laissait supposer une accentuation du phénomène. Mais à ce jour, il existe peu de données pour évaluer son ampleur et son évolution dans le temps. En 2005, l’analyse du nombre d’homicides chez les nourrissons de moins d’un an (infanticides) avait déjà révélé une sous-estimation de ce problème. Depuis, Anne Tursz et Jon M. Cook se sont penchés sur les néonaticides, ces décès peu connus et souvent associés, dans les médias, au « déni de grossesse ». L’étude rétrospective a été menée dans 26 tribunaux de 3 régions françaises (Bretagne, Ile-de-France, Nord-Pas de Calais), comportant plus d’un tiers des naissances du territoire métropolitain entre 1996 et 2000. Les chercheurs ont recueilli les données judiciaires correspondant aux décès de nouveau-nés survenant pendant cette période.

Par recoupement avec les statistiques officielles de mortalité (1), l’analyse des données provenant des tribunaux a permis de chiffrer la sous-estimation globale des néonaticides. Les chercheurs rapportent 2,1 néonaticides sur 100 000 naissances contre 0.39 dans les statistiques officielles, soit 5,4 fois plus de néonaticides dans les données judiciaires.

L’étude épidémiologique menée par Anne Tursz et ses collaborateurs rapporte également les principales caractéristiques des mères auteurs de néonaticides. Sur un total de 27 cas de néonaticides (dont 9 où la mère n’a jamais été retrouvée), les chercheurs ont dressé le profil des mères formellement identifiées comme étant à l’origine du décès. Leurs catégories professionnelles ont été comparées à celles de la population générale du même âge et des mêmes régions. En parallèle, le contenu des expertises psychiatriques et médico-psychologiques a été analysé.

Le profil des mères néonaticides

• L’âge moyen des mères est de 26 ans.
• 1/3 d’entre elles avait au moins 3 enfants.
• Plus de la moitié vivait avec le père de l’enfant.
• Les 2/3 avaient une activité professionnelle.
• Leur catégorie socioprofessionnelle ne différait pas de celle des femmes de la population générale.
• Ces femmes avaient peu confiance en elles, présentaient une certaine immaturité, des carences affectives, une forte dépendance à l’autre, voire une peur extrême de l’abandon.
• Elles n’avaient pas de maladies mentales caractérisées et leur discernement n’était pas aboli ni altéré au moment des faits.
• Toutes les grossesses ont été cachées à la famille et aux amis.
• La contraception n’était pas utilisée.
• Aucune naissance n’a été déclarée à la sécurité sociale ni suivie médicalement.
• La plupart des femmes ont mis l’enfant au monde en secret, seule.
• Aucun cas de « déni de grossesse » n’a été constaté.

Les résultats de cette étude ouvrent de nouvelles perspectives en termes de prévention. Les données montrent par exemple que l’ensemble des mères n’a pas eu recours à la contraception du fait d’un manque de connaissances, d’une utilisation irrégulière ou d’un refus de principe. Pour Anne Tursz, « identifier le profil de ces mères permettra de mieux cibler à l’avenir les femmes vulnérables afin de leur proposer des solutions adaptées. Les données recueillies suggèrent que l’action préventive exclusivement tournée vers les jeunes, les pauvres, les femmes seules, sans emploi ou avec un déni de grossesse, comme on le voit dans les médias, n’est pas appropriée ».

Les auteurs soulignent qu’il serait important de développer une collecte de données sur les causes de décès des nourrissons au niveau national, de manière prospective et en réalisant des études cas/témoins. En effet, seule une telle approche permettrait de développer une action préventive ciblée, grâce à l’identification scientifiquement solide de facteurs de risque maternels, estiment les chercheurs.

Note
(1) Etablies grâce au codage des causes de décès à l’aide de la Classification internationale des maladies (CIM) de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)

Aujourd’hui, Marcel Goldberg et Marie Zins de l’unité Inserm 1018 – Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations – Université Versailles Saint Quentin, et leurs collaborateurs suédois, finlandais, allemands et britanniques montrent que le passage à la retraite ne modifie pas la proportion de personnes atteintes de maladies chroniques. En revanche, en suivant plus de 14 000 personnes avant et après la retraite, les chercheurs observent une forte diminution de la fatigue physique et mentale ainsi qu’une baisse des symptômes dépressifs les années consécutives au départ en retraite. Les résultats de l’étude sont publiés dans la revue British Medical Journal datée du 24 Novembre.

Plusieurs gouvernements en Europe revoient à la hausse l’âge de départ à la retraite. La retraite est une transition professionnelle, sociale et familiale majeure qui semble avoir d’importantes conséquences sur la santé. Dans ce contexte, une équipe internationale de recherche s’est penchée sur les effets de la retraite sur la santé. Jusqu’à présent, il était difficile de faire la distinction entre les effets de la retraite et ceux dus à l’âge. En analysant les données recueillies auprès des 14 104 participants de la cohorte GAZEL de 7 ans avant jusqu’à 7 ans après le départ à la retraite, cette étude apporte des données significatives sur cet événement clé au centre des défis de vieillissement de la population.

Les chercheurs ont observé chez les participants une nette diminution de la fatigue physique et mentale ainsi qu’une baisse des symptômes dépressifs dès les premières années qui suivent le départ à la retraite.

L’amélioration de la santé est claire pour l’ensemble des participants, toutes catégories socioprofessionnelles confondues, et elle persiste longtemps après le départ en retraite.

C’est en analysant les données relatives aux participants de la cohorte française GAZEL que les chercheurs sont parvenus à ces résultats.

11 246 hommes et 2858 femmes ont été suivis sur une période de 15 ans, 7 ans avant et 7 ans après leur départ en retraite.

La fatigue mentale et physique a été évaluée par l’intermédiaire d’un questionnaire annuel utilisant une échelle de 1 à 8. Les symptômes dépressifs ont fait l’objet de mesures basées sur une échelle construite à partir des réponses à 20 questions (échelle CES-D*) complétée à quatre moments : 1996, 1999, 2002 et 2005. En moyenne, l’âge de départ à la retraite des personnes suivies était de 54,8 ans.

En parallèle, les chercheurs ont évalué l’impact du départ à la retraite sur le risque de survenue des maladies chroniques. Il apparait que ces maladies sont essentiellement liées à l’âge et que le passage à la retraite n’induit pas de modification de leur prévalence.

Cependant, en comparant l’état de santé de deux groupes : personnes souffrant de maladies chroniques (maladies cardiovasculaires, pulmonaires ou diabète) et personnes indemnes, il s’avère que la diminution de la fatigue et des symptômes dépressifs les années suivant le départ en retraite est plus forte dans le premier groupe.

Ces résultats montrent une amélioration de divers aspects de la santé liée à la cessation de l’exposition à des contraintes professionnelles. Ils attirent l’attention sur l’importance de l’amélioration des conditions de travail dans un contexte où la durée de vie professionnelle s’allongera. Cependant, « il est difficile de généraliser les résultats du fait de l’appartenance des personnes à la même entreprise. En effet, les retraités de la cohorte GAZEL ont bénéficié d’une sécurité de l’emploi et d’un départ à 55 ans en moyenne », souligne Marcel Goldberg. « Il serait important de réaliser des études comparables concernant des personnes ayant des conditions de travail particulièrement difficiles, ou dont l’âge de la retraite est plus élevé. » C’est d’ailleurs l’un des objectifs de la nouvelle cohorte CONSTANCES qui inclut des participants de tous secteurs professionnels.

Note :
*Radloff L. The CES-D scale : a self report depression scale for research in the general population. Appl Psychol Meas 1977;1:385-401.4

Une étude visant à évaluer l’impact de la consommation de médicaments sur le risque d’accident vient d’être publiée dans la revue PLoS Medicine. Issue d’un partenariat de recherche entre plusieurs institutions françaises, cette étude de grande envergure a permis, pour la première fois, de cerner la part des accidents de la route qui peut être attribuée à la prise de médicaments. Ces résultats confirment également la pertinence de la classification mise en place en 2005 sur la base des travaux de l’Afssaps, les médicaments les plus dangereux étant signalés à l’usager par un pictogramme de couleur orangé (niveau 2) ou rouge (niveau 3).

Certains médicaments peuvent avoir un retentissement sur les capacités de conduite de manières diverses : le plus souvent du fait d’une somnolence, mais aussi de modifications du comportement, de vertiges, de troubles de la coordination, de troubles de la vue… Dans le cadre de la démarche de prévention entreprise en 2003 par les autorités de santé, l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a mis au point un système d’information des usagers sous forme de trois pictogrammes allant du niveau de risque 1 au niveau 3 ; ceci, sur la base des effets identifiés au cours des études expérimentales, cliniques et dans les données de pharmacovigilance.

Toutefois, les données épidémiologiques sur ce risque sont quasiment inexistantes. Comparativement à d’autres produits susceptibles d’altérer les capacités de conduite (alcool, drogues illicites), le rôle des médicaments est plus difficile à étudier du fait de la grande diversité des substances qu’ils contiennent.

Pour pallier ces difficultés, les principaux acteurs institutionnels concernés se sont rapprochés pour mettre en place une grande étude (Cesir-A) coordonnée par l’équipe Inserm « Prévention et Prise en Charge des Traumatismes ». L’objectif est d’étudier le risque d’accident lié aux médicaments, en mettant en regard les données de remboursement des médicaments de l’Assurance Maladie avec celles sur les accidents de la circulation recueillies par les forces de l’ordre. Cette étude est le fruit d’une collaboration entre l’Afssaps, l’Institut national de la santé et la recherche médicale (Inserm), la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) et l’Institut National de Recherche sur les Transports et leur Sécurité (INRETS).

Il s’agit de la plus importante étude menée à ce jour avec plus de 70 000 conducteurs, impliqués dans un accident corporel sur une période de 3 ans (2005 à 2008). C’est aussi la première étude de ce type qui permette de comparer les consommations de médicaments chez les conducteurs responsables et non responsables d’accidents.

Les résultats montrent :

• que la prise de médicaments comportant un pictogramme de niveau 2 ou de niveau 3 est associée à une augmentation significative du risque d’être responsable d’un accident,
• que ce risque augmente avec le nombre de ces médicaments potentiellement dangereux consommés,
• que la proportion d’accidents de la route qui leur est attribuable est estimée à environ 3 %.

Outre son apport à une meilleure connaissance de l’accidentologie liée au médicament, l’étude montre la pertinence de la classification élaborée par l’Afssaps en 2005. En effet, les médicaments de niveau 1, bien qu’ayant des effets reconnus comme pouvant retentir sur les capacités de conduite, n’ont pas, en pratique, d’incidence sur l’accidentologie. Le risque principal provient bien des médicaments de niveau 2 et de niveau 3 : ce sont essentiellement des anxiolytiques, des hypnotiques, des antiépileptiques et des antidépresseurs. Ceci confirme qu’il est indispensable que les patients, amenés à prendre ce type de médicaments, respectent les messages de bon usage qui accompagnent les pictogrammes correspondants.

Une équipe de scientifiques associant des chercheurs français, danois et finlandais vient de publier une étude suggérant qu’il existe une association entre la prise simultanée de plusieurs médicaments contre la douleur (ibuprofène, aspirine, paracétamol) pendant la grossesse et des risques de malformation de l’appareil génital chez les garçons. Le risque est particulièrement élevé au second trimestre de grossesse. Plus de 2297 femmes danoises et finlandaises ont été suivies. Les résultats de cette étude sont publiés dans la revue Human Reproduction.

Plus de la moitié des femmes en Europe et aux Etats Unis déclarent prendre des antalgiques tels que le paracétamol, l’ibuprofène ou l’aspirine pendant leur grossesse. Ces dix dernières années, de plus en plus d’études ont rapporté l’impact probable de divers agents environnement sur la santé reproductive masculine mais c’est la première fois que des molécules pharmaceutiques de ce type sont pointées du doigt.

Il est bien connu qu’une exposition à certaines substances, si elle se fait à un moment-clé de la grossesse peut avoir des incidences sur le développement du foetus. C’est pourquoi les chercheurs ont voulu savoir si de tels médicaments avaient de réelles conséquences chez les enfants dont les mères étaient consommatrices de ces substances.

Cette nouvelle étude suggère que les femmes danoises qui prennent de l’aspirine et/ou de l’ibuprofène (antalgiques) pendant leur grossesse voient le risque de donner naissance à des garçons présentant une anomalie de l’appareil génital (absence de descente des testicules dans les bourses appelée cryptorchidie), significativement augmenter par rapport à celles qui s’abstiennent d’en prendre.

« Toutefois, ce risque existe au Danemark et dans la mesure où la prise de médicament s’étale sur au moins deux semaines consécutives. En outre, il est important de noter qu’il s’agit de la mise en évidence d’une association statistique pas de la preuve d’une relation de cause à effet. Enfin, ces résultats ne sont pas confortés par le suivi de la cohorte des femmes finlandaises » précise Bernard Jégou directeur de l’unité Inserm 625 « Groupe d’étude de la reproduction chez l’homme et les mammifères (GERHM) » à l’Université de Rennes 1.

Un risque particulièrement élevé au second trimestre

Le second trimestre de grossesse apparait comme la période la plus délicate. Durant cette période, la prise des anti-inflammatoires non-stéroïdiens aspirine ou ibuprofène augmente le risque chez le garçon de présenter une cryptorchidie à la naissance. Ce risque n’est pas identifié avec le paracétamol, qui n’est pas un anti-inflammatoire non stéroïdien. A ce stade, l’association démontrée ne signifie pas pour autant que la consommation d’antidouleur est la cause de la malformation retrouvée.

Des effets aussi chez le rat

L’équipe de l’Inserm dirigée par Bernard Jégou a étudié ce phénomène sur des cultures de testicules de foetus de rat pour essayer de comprendre les mécanismes mis en jeu. Lorsque les testicules en culture sont exposés au paracétamol ou à l’aspirine la production de testostérone diminue d’environ 50 %. Enfin, de leur côté les toxicologues danois impliqués dans l’étude démontrent que l’exposition de rattes gestantes à des doses élevées d’aspirine induit une diminution de la production de testosterone intratesticulaire. Ceci n’est pas retrouvé avec le paracétamol.

Bernard Jégou déclare que « d’autres études sont indispensables pour vérifier ces résultats chez les humains et en particulier sur des cohortes de femmes enceintes plus importantes et dans d’autre pays que le Danemark où l’incidence de la cryptorchidie est élevée ». Il est à noter qu’une autre étude épidémiologique indépendante de celle à laquelle Bernard Jégou a pris part et publiée dans le numéro d’Epidémiology de ce mois (Pr Olsen et ses collaborateurs) ne met pas en évidence l’association entre cryptorchidie et aspirine ou ibuprofène. Cependant, les résultats obtenus montrent une association entre la prise de paracétamol, pendant plus de 4 semaines au cours des deux premiers trimestres de grossesse et la cryptorchidie au Danemark.

Bernard Jégou, principal co-auteur français de cette étude tient à préciser que « ces résultats doivent être interprétés avec prudence, compte-tenu du contexte particulier du Danemark où l’incidence de la cryptorchidie et la consommation d’antalgiques sont particulièrement élevés ».

Cette étude donne lieu à des échanges entre Bernard Jégou et l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), cette agence procédant elle-même à l’évaluation de l’ensemble des données disponibles.

Une équipe de chercheurs et médecins dirigée par Hervé Décousus, directeur du Centre d’investigation clinique – épidémiologie clinique à Saint Etienne et Alain Leizorovicz, directeur de recherche à l’Inserm (Lyon), vient de tester avec succès l’efficacité d’un traitement anticoagulant dans la thrombose veineuse superficielle. Cet essai clinique en double aveugle a été mené sur 3000 personnes en Europe. Cette étude publiée aujourd’hui dans The New England Journal of Medicine a été réalisée en collaboration avec le CHU et le PRES Lyon-St Etienne.

La thrombose veineuse superficielle (TVS), plus connue sous le nom de para ou périphlébite est une pathologie très fréquente mais dont l’incidence précise reste inconnue. Elle se caractérise par la formation d’un caillot sanguin dans le réseau veineux superficiel, situé juste sous la peau. Contrairement à la thrombose veineuse profonde (TVP ou phlébite), qui peut rapidement évoluer vers l’embolie pulmonaire et nécessite une prise en charge rapide, la thrombose veineuse superficielle était jusqu’alors considérée, à tort, comme bénigne.

Effectivement, une première étude épidémiologique française baptisée POST (1) et coordonnée par Hervé Décousus, avait mis en avant l’importance de réaliser systématique un écho-doppler veineux devant toute suspicion clinique de thrombose veineuse superficielle. En effet, lorsque l’on réalise cet examen, on retrouve une fois sur 4 une thrombose veineuse profonde associée. Cette étude avait mis en évidence en outre l’absence de stratégie thérapeutique homogène.

A la lumière de ce premier travail, les chercheurs de l’Inserm ont donc voulu tester l’efficacité d’une molécule anticoagulante dans la TVS.

CALISTO : Une étude multicentrique européenne

Trois mille deux patients présentant une TVS des jambes (2) ont été inclus dans un essai clinique (étude CALISTO). Cet essai a été mené en double aveugle ; 1502 patients ont reçu un médicament anticoagulant tandis que les 1500 autres prenaient un placebo. Les malades ont été recrutés dans 171 centres répartis dans 17 pays. La molécule choisie par les scientifiques – le fondaparinux- est un médicament déjà prescrit dans le traitement de la thrombose veineuse profonde. Le dosage utilisé pour l’essai a été de 2,5mg/jour alors qu’il est de 7,5mg/jour dans le traitement de la TVP. La molécule a été administrée par voie sous cutanée pendant 45 jours.
Une efficacité significative après 45 jours de traitement

Pendant toute la durée du traitement, les chercheurs ont surveillé simultanément l’apparition de 5 évènements cliniques à risque dans les deux groupes :

• Le décès
• L’apparition d’une embolie pulmonaire
• L’apparition d’une TVP
• La récidive de la thrombose veineuse superficielle initiale
• L’extension du caillot sanguin de la TVS initiale à la jonction entre la veine grande saphene et la veine fémorale (cette zone à haut risque constitue effectivement le principal passage entre le système veineux superficiel des jambes et le système veineux profond.).

Une efficacité significative après 45 jours de traitement

Pendant toute la durée du traitement, les chercheurs ont surveillé simultanément l’apparition de 5 évènements cliniques à risque dans les deux groupes :

• Le décès
• L’apparition d’une embolie pulmonaire
• L’apparition d’une TVP
• La récidive de la thrombose veineuse superficielle initiale
• L’extension du caillot sanguin de la TVS initiale à la jonction entre la veine grande saphene et la veine fémorale (cette zone à haut risque constitue effectivement le principal passage entre le système veineux superficiel des jambes et le système veineux profond.).

© F Becker/ Hôpital de Genève

Les résultats sont probants : le risque a été réduit de 85 % après 45 jours de traitement, quel que soit l’évènement clinique considéré chez les personnes ayant reçu le fondaparinux par rapport à celles qui ont reçu le placebo. Le traitement a été particulièrement bien toléré puisqu’il n’y a eu qu’une seule hémorragie grave par groupe dont aucune fatale.

Par ailleurs, un mois après l’arrêt du traitement, les médecins ont constaté le maintien du bénéfice obtenu. En plus de ses résultats, l’une de particularité de CALISTO a été de former les malades aux gestes spécifiques de l’injection sous cutanée. Durant le traitement, 90% d’entre eux ont fait eux-mêmes leur piqûre journalière. « Ce denier point est important à souligner pour le confort du patient puisqu’il lui confère une réelle autonomie » conclut Hervé Décousus.

Vers une autorisation de mise sur le marché ?

Malgré la démonstration de l’efficacité de cette molécule, son indication dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle n’est pas encore effective. Une demande d’autorisation auprès l’agence européenne du médicament est en cours. Son issue devrait être favorable.

L’essai clinique CALISTO a reçu la promotion des laboratoires GlaxoSmithKline (GSK). La molécule fondaparinux est commercialisée en France par ce laboratoire sous le nom d’Arixtra®.

Notes
(1) POST a été menée en France sous la direction d’Hervé Décousus, Isabelle Queré et Alain Leizorovicz grâce au soutien de la Société Française de Médecine Vasculaire.
(2) La thrombose veineuse superficielle a été diagnostiquée par écho-doppler. L’absence de TVP associée a également été vérifiée avant l’inclusion des patients dans CALISTO.

Une étude menée par l’équipe de Florent de Vathaire (Directeur de Recherche Inserm – Université Paris-Sud 11 à l’Institut Gustave Roussy) s’est intéressée à la relation entre la fréquence des cancers de la thyroïde en Polynésie Française et les essais nucléaires atmosphériques menés par la France. L’étude conclut que le risque de cancer de la thyroïde semble légèrement augmenté avec la dose d’irradiation reçue suite aux essais nucléaires. Cette étude(1) est publiée sur le site Internet de la revue British Journal of Cancer.

Entre 1966 et 1974, la France a réalisé 41 essais nucléaires atmosphériques en Polynésie. Leurs effets potentiels sur la santé de la population en Polynésie n’avaient fait l’objet d’aucune étude épidémiologique.

Cette étude cas-témoins a comparé l’exposition aux rayonnements des 229 Polynésiens ayant eu un diagnostic de cancer de la thyroïde différencié entre 1981 et 2003, à celle de 373 individus « témoins » n’ayant pas développé de cancer de la thyroïde dans cette même population. L’exposition aux rayonnements a été estimée en utilisant des données météorologiques, les mesures officielles réalisées après les essais nucléaires et communiquées par la France aux Nations Unies, l’âge au moment de chaque essai, les informations sur les lieux de résidence et les habitudes alimentaires. Ces expositions ont été estimées en collaboration avec des chercheurs du National Cancer Institute de Bethesda, et ont déjà été publiées (Drozdovich V, Health Physics, 2008).

La dose moyenne de radiations à la thyroïde chez les individus de moins de 15 ans était d’environ 1,8 mGy. Cinq pourcent des 229 individus ayant développé un cancer et 3 % des individus du groupe « contrôle » avaient reçu une dose de 10 mGy.

En dépit de ce faible niveau de dose, et après ajustement des données pour le niveau d’éducation, la surface corporelle, les antécédents familiaux de cancer de la thyroïde et le nombre de grossesses pour les femmes, les chercheurs ont observé un risque accru de cancer de la thyroïde avec l’augmentation de dose reçue à la thyroïde avant l’âge de 15 ans. Cette augmentation de risque par unité de dose de rayonnement à la thyroïde était plus élevée chez les femmes qui, plus tard, ont eu au moins quatre grossesses que chez les autres femmes. Au total, une dizaine de cancers de la thyroïde diagnostiqués avant 2003 sur les 229 cas étudiés est attribuable aux retombées des essais nucléaires et une autre dizaine de cas pourrait apparaître dans le futur.

Ces résultats sont cohérents avec ceux publiés il y a 5 ans par le Pr Claude Parmentier de l’Institut Gustave Roussy, qui montrent que la fréquence des chromosomes dicentriques est environ 3 fois plus importante chez les patients polynésiens atteints d’un cancer de la thyroïde et traités à l’IGR que chez les patients de caractéristiques identiques mais de France métropolitaine. Or ces chromosomes dicentriques sont principalement causés par l’exposition aux rayonnements ionisants (Violot D, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2005).

Cette étude a aussi permis de mettre en évidence les facteurs expliquant l’incidence très élevée des cancers de la thyroïde en Polynésie Française, en particulier l’obésité, qui explique plus de la moitié de ces cancers (Brindel P, American Journal of Epidemiology, 2007).

« L’estimation du risque attribuable aux essais nucléaire est faible, mais elle est basée sur des données limitées concernant l’exposition », expliquent les auteurs, pour lesquels, l’accès à l’ensemble des données d’expositions aux radiations, améliorerait considérablement la fiabilité de l’estimation du risque.