Menu

ERC : la France, premier pays européen en sciences de la vie

Le Conseil européen de la recherche (ERC) vient d’attribuer les bourses « Consolidator Grants » à 19 projets français en sciences de la vie, plaçant ainsi la France à la tête des pays européens porteurs de projets dans ce domaine. 

L’appel spécifique « Consolidator Grant » faisant partie du dernier appel ERC du 7e Programme-Cadre de Recherche et de Développement européen, récompense les meilleurs chercheurs qui ont entre 7 à 12 ans d’expérience après leur thèse. Les lauréats se voient ainsi attribuer une bourse d’en moyenne 1,84 million d’euros, et pouvant aller jusqu’à 2,75 millions d’euros, sur une durée pouvant aller jusqu’à 5 ans.

Ce nouveau financement permettra à des chercheurs prometteurs de consolider leurs propres équipes de recherche et de développer leurs idées les plus innovantes. « Au vu de ces résultats, les membres d’Aviesan confirment leur excellence à l’international dans le domaine des sciences de la vie. Cette annonce conforte nos espoirs quant au succès de nos chercheurs lors du prochain Programme-Cadre : « Horizon 2020 », ouvert depuis janvier 2014. » se réjouit le Pr. André Syrota, Président d’Aviesan.

Ces résultats confirment l’excellente place des sciences de la vie françaises en Europe, la France étant systématiquement dans le trio de tête : le nombre de lauréats de l’ERC « starting grants » (jeunes chercheurs indépendants) et « advanced grants » (chercheurs confirmés) ayant décidé de conduire leur projet en France, sur l’ensemble du PCRD est respectivement de 108 et 72 pour les sciences de la vie.

Retrouvez le détail des résultats sur le site du Conseil européen de la recherche (ERC) : ici.

Les 19 lauréats ERC Consolidator Grants, en sciences de la vie (panel Life Sciences, LS), en France :

Eric Bapteste
Evolution Paris Seine, CNRS, Université Pierre et Marie Curie, Paris
Sequence similarity networks: a promising complement to the phylogenetic framework to study evolutionary biology

Déborah Bourc’His
Génétique et biologie du développement, Institut Curie, CNRS, Inserm, Paris
Epigenetic Control of Mammalian Reproduction

Pierre Bruhns
« Anticorps en thérapie et pathologie », Institut Pasteur, Inserm, Paris
Role of myeloid cells, their mediators and their antibody receptors in allergic shock (anaphylaxis) using humanized mouse models and clinical samples

Olivier David
« Grenoble institut des neurosciences (GIN) », Inserm, Université Joseph Fourier, CHU Grenoble, Grenoble
Functional Brain Tractography

Sonia Garel
« Institut de biologie de l’Ecole Normale Supérieure », Inserm, CNRS, Collège de France, Paris
Neural and Immune Orchestrators of Forebrain Wiring

Jean-Marc Goaillard
« Neurolbiologie des canaux ioniques et de la synapse », Inserm, Université d’Aix-Marseille, Marseille
Biophysical networks underlying the robustness of neuronal excitability

Mohamed-ali Hakimi
Laboratoire adaptation et pathogénie des micro-organismes, CNRS, Université Joseph Fourier, Grenoble
Toxoplasma gondii secretes an armada of effector proteins to co-opt its host cell transcriptome and microRNome to promote sustained parasitism

Olivier Hamant
Reproduction et développement des plantes, INRA, ENS Lyon, CNRS, Lyon
Mechanical signals in plants: from cellular mechanisms to growth coordination and patterning

Abderrahman Khila
Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon (IGFL), CNRS, ENS Lyon, Université Claude Bernard Lyon 1, INRA, Lyon
RNA-mediated Transcriptional Gene Silencing in Humans

Rosemary Kiernan
Institut de Génétique Humaine (IGH), CNRS, Montpellier
RNA-mediated Transcriptional Gene Silencing in Humans

Federico Mingozzi
Centre de recherche en Myologie, Université Pierre et Marie Curie, Inserm, CNRS, Paris
Molecular signatures and Modulation of immunity to Adeno-Associated Virus vectors

Antonin Morillon
Dynamique de l’information génétique : bases fondamentales et cancer, CNRS, Institut Curie, Université Pierre et Marie Curie, Paris
Dark matter of the human transcriptome: Functional study of the antisense Long Noncoding RNAs and Molecular Mechanisms of Action

Hélène Morlon
Centre de mathématiques appliquées, CNRS,  Ecole Polytechnique, Palaiseau
A partir du 01/01/2014 : Institut de biologie de l’Ecole Normale Supérieure, CNRS, ENS Paris, Inserm, Paris
Phylogenetic ANalysis of Diversification Across the tree of life

Mario Pende
« Centre de recherche croissance et signalisation », Inserm, Paris
mTOR pathophysiology in rare human diseases

Benjamin Prud’Homme
Institut de Biologie du Développement de Marseille, CNRS, Université Aix-Marseille, Marseille
Evolution of a Drosophila wing pigmentation spot, a sexual communication system

Bénédicte Françoise Py
Centre International de Recherche en Infectiologie, CNRS, Université Lyon 1 Claude Bernard, ENS Lyon, Inserm, Lyon
Regulation of inflammasome activity through NLRP3 ubiquitination level

David Robbe
« Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (INMED) » Inserm, Marseille
Neuronal Dynamics of the Basal Ganglia and the Kinematics of Motor Habits

Maria Carla Saleh
Virologie, CNRS, Institut Pasteur, Paris
Dynamics of the RNAi-mediated antiviral immunity

Michael Weber
Biotechnologie et signalisation cellulaire, CNRS, Université de Strasbourg, Strasbourg
Identification of novel functions and regulators of DNA methylation in mammals

Efficacité de la thérapie génique dans les modèles murin et canin de myopathie myotubulaire

Une équipe de chercheurs français du laboratoire Généthon, dirigée par le Dr Anna Buj Bello (Généthon/Inserm), et les équipes américaines de l’University of Washington et de Harvard Medical School, ont démontré l’efficacité d’une thérapie génique dans des modèles de la myopathie myotubulaire, une maladie neuromusculaire extrêmement sévère de l’enfant. Le transfert du gène MTM1, déficient dans la maladie, a permis de corriger les muscles atteints chez la souris et le chien et de prolonger la survie des animaux traités. Ces travaux publiés ce jour dans Science Translational Medicine ont été réalisés notamment grâce aux dons du Téléthon français et au soutien du Myotubular Trust.

Découvrir les images des chiens traités

ADN  

©fotolia

La myopathie myotubulaire est une maladie génétique liée à l’X qui touche 1 garçon nouveau-né sur 50 000. Elle est due à des mutations du gène MTM1 codant la myotubularine, une protéine impliquée dans le fonctionnement des cellules musculaires. Dans sa forme la plus grave, elle entraîne une hypotonie et faiblesse musculaire généralisée et la mort de l’enfant dans les premières années de vie. Il n’existe aujourd’hui aucun traitement efficace pour cette maladie rare très sévère.

L’étude menée par l’équipe française de Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon, des chercheurs de l’Inserm et l’équipe américaine de l’University of Washington, avait pour objectif d’évaluer l’efficacité d’une injection intraveineuse unique d’un vecteur viral adéno-associé (AAV) exprimant la myotubularine dans les muscles de souris et de chiens porteurs d’une mutation MTM1.

Dès 2009 à Généthon (Evry, France), l’équipe du Dr Anna Buj Bello, chercheur de l’Inserm, a réalisé les premières études  de thérapie génique par voie intraveineuse sur des souris atteintes de cette pathologie. Leur succès a conduit au développement d’une étude chez les chiens naturellement porteurs de cette anomalie génétique, avec les équipes américaines de Boston et de Seattle. Les vecteurs utilisés pour la thérapie génique ont été développés et fabriqués à Généthon.

Un traitement qui permet un renforcement musculaire significatif, la normalisation de la fonction respiratoire et une survie prolongée

Les résultats de l’étude indiquent une augmentation de la force musculaire, une amélioration de la fonction respiratoire ainsi qu’une meilleure mobilité, et une survie prolongée des animaux.

Il s’agit de la première démonstration de correction persistante après une unique injection intraveineuse d’AAV dans un modèle animal de maladie neuromusculaire de grande taille. Une seule dose du vecteur-médicament a ainsi permis l’expression à long terme de la myotubularine dans les muscles.

Pour le Dr Anna Buj Bello, investigatrice principale à Généthon : « ces résultats sont l’aboutissement de 4 années de recherche et montrent à quel point la thérapie génique est efficace pour cette maladie génétique du muscle. Nous pouvons enfin envisager un essai clinique chez les patients. »

Pour le Dr Martin Childers de l’Université de Washington : « Ces résultats pré-cliniques sont extraordinaires pour les maladies musculaires héréditaires. Deux des chiens traités avec cette thérapie génique AAV semblent presque normaux, même au niveau microscopique. »

Pour le Dr Alan Beggs, directeur du Manton Center for Orphan Disease Research de l’hôpital pédiatrique de Boston : « Démontrer que la thérapie génique est efficace pour prolonger la vie de ces chiens est extrêmement excitant et nous permet d’obtenir les informations nécessaires pour envisager des essais cliniques chez l’homme. »

Pour Fulvio Mavilio, directeur scientifique de Généthon et co-auteur de cette étude : « Ces résultats ont un impact important sur la perspective de développer des traitements contre des maladies neuromusculaires. Ils sont extrêmement prometteurs pour les essais à venir chez l’Homme. »

Pour Frédéric Revah, directeur général de Généthon : « Pour la première fois, les chercheurs ont obtenu un effet thérapeutique systémique sur une maladie neuromusculaire chez le chien avec une seule injection: le traitement n’agit pas localement mais dans tout l’organisme. Généthon est fier d’avoir travaillé avec les meilleures équipes dans le monde pour parvenir à ce résultat et notre prochain objectif est la mise en place d’un essai clinique chez l’homme. »

Pour Laurence Tiennot-Herment, Présidente de  l’AFM-Téléthon et de Généthon : « Ce résultat obtenu par notre laboratoire Généthon, associé aux meilleures équipes américaines, est une avancée majeure pour les familles qui mènent un combat sans relâche contre la maladie. Notre détermination à vaincre la maladie est plus forte que jamais et, grâce au soutien des donateurs du Téléthon, nous avançons, pas à pas, vers de nouvelles victoires. »

L’AFM-Téléthon en France, Muscular Dystrophy Association aux Etats-Unis, Myotubular Trust en Grande-Bretagne, Andernson Family Foundation et Joshua Frase Foundation ont participé au financement de cet essai.

L’Inserm célèbre ses 50 ans en 2014 : les premières dates à retenir

L’Institut national de la santé et de la recherche médicale célébrera son demi-siècle au cours de cette année. Vous trouvez listés ci-dessous les premiers temps forts de cette année.

JANVIER

30 : Parution de l’ouvrage Au cœur du Vivant,  aux Editions du Cherche-midi en librairie.

FEVRIER

15 : Lancement de l’attraction Virus Attack en 4D au Futuroscope.

MARS

10 : Première étape du Science Tour (Vannes). Une flotte de camions ludo pédagogiques sillonnera la France  à la rencontre du public.

14 : Conférence de presse de lancement 50 ans de l’Inserm au Futuroscope.

21 : Première des 4 rencontres « Les chercheurs accueillent les malades » sur le thème des maladies rénales. A Lyon, Toulouse, Marseille, Nice et Paris, 20 équipes de recherche ouvrent les portes de leurs laboratoires aux associations de malades.

Du 8 au 17 mars : Famelab, étapes de sélections régionales. 3 minutes pour convaincre et devenir le nouveau visage de la science. Ce concours destiné aux jeunes chercheurs se tiendra pour la première fois en France en partenariat avec l’Inserm.

AVRIL

3 : Colloque des 50 ans de l’Inserm au Grand amphithéâtre de la Sorbonne sous le haut patronage du Président de la République.

MAI

15 : Conférence 50 ans Inserm dans le cadre de Futurapolis à Toulouse.

16 : Destination labo : 50 laboratoires de recherche ouvrent leurs portes au public dans toute la France.

23 : Deuxième rencontre « Les chercheurs accueillent les malades » sur le thème des maladies rares. Les laboratoires ouvrent leurs portes dans toute la France.

JUILLET

3 : Lancement du timbre 50 ans de l’Inserm

18 Juillet : 50ème anniversaire de l’Inserm né en 1964 de la fusion de l’Institut d’Hygiène et de l’association Claude Bernard.

illustration 50 ans 

Accueil de M. le président de la république François MITTERRAND par M. Philippe LAZAR, directeur général de l’Inserm et le professeur Jean BERNARD lors de la création du comité national d’éthique. ©M Depardieu/Inserm

Une forte consommation d’alcool à l’âge adulte accélère le déclin cognitif chez les hommes

D’après les résultats d’une étude épidémiologique conduite par des chercheurs franco-anglais associant l’Inserm et l’University College London, les hommes buvant plus de 36 grammes (3.5 verres) d’alcool par jour présenteraient un déclin de mémoire accéléré qui se traduit notamment par une diminution de leurs capacités d’attention et de raisonnement. Cette étude est publiée en ligne le 15 janvier 2014 dans le journal Neurology.

Dans cette nouvelle étude, la consommation d’alcool habituelle a été rapportée à 3 reprises sur une période de 10 ans chez 5054 hommes et 2099 femmes. Les consommations d’alcool comprenaient du vin, de la bière et des spiritueux. Des premiers tests cognitifs ont ensuite eu lieu lorsque les participants étaient âgés en moyenne de 56 ans. Ces tests ont été répétés à 2 reprises à 5 et 10 ans d’intervalle.

Les chercheurs ont étudié leurs capacités de mémorisation et leurs fonctions exécutives, c’est-à-dire les capacités d’attention et de raisonnement utilisées afin d’atteindre un objectif. Le test de mémoire consistait à se rappeler en une minute du plus de mots possibles parmi la liste des 20 mots qui étaient énoncés juste auparavant. Les fonctions exécutives étaient évaluées à partir de 3 tests : un test de raisonnement logique constitué de 65 questions et de 2 tests de fluence verbale durant lesquels les participants devaient écrire respectivement le plus de mots commençant par S et de mots d’animaux, en une minute.

La plupart des études sur l’association de la consommation d’alcool avec la mémoire et les fonctions exécutives ont été mené chez des personnes âgées. « Notre étude est basée sur des personnes âgées en moyenne de 56 ans lors des premiers tests cognitifs, ce qui est relativement jeune par rapport aux études précédentes sur ce sujet. Elle suggère qu’une forte consommation d’alcool serait associée à un déclin cognitif plus rapide dans tous les domaines cognitifs étudiés.» rapporte l’auteur de l’étude Séverine Sabia, PhD, de l’University College London au Royaume-Uni.

Chez les hommes, alors qu’aucune différence dans le déclin de la mémoire et des fonctions exécutives n’a été observée entre ceux qui ne boivent pas, les anciens buveurs, et les buveurs légers à modérés[1], les gros buveurs quant à eux montrent un déclin de la mémoire et des fonctions exécutives plus rapide que les buveurs modérés.

Cette différence est selon les tests cognitifs, comprise entre 1.5 et 6 années supplémentaires de déclin cognitif. Par exemple, un gros buveur de 55 ans aurait un déclin de mémoire comparable à celui d’une personne de 61 ans.
Dans cette étude, il n’a pas été possible d’étudier de fortes consommations d’alcool chez les femmes qui buvaient des quantités comparables aux hommes car trop peu d’entre elles consommaient de telles quantités. Toutefois, un déclin plus rapide des fonctions exécutives est suggéré chez les femmes qui buvaient plus de 2 verres d’alcool.
Les mécanismes impliqués dans l’association entre une forte consommation d’alcool et un déclin cognitif accéléré ne sont pas simples. Une des principales hypothèses concerne les mécanismes cérébraux et cardiovasculaires qui pourraient impliquer des effets sur de longues périodes dans le temps. En effet, une forte consommation d’alcool est un facteur de risque reconnu de maladies vasculaires et il existe de nombreux arguments en faveur d’une contribution de différents facteurs vasculaires au déclin cognitif. De plus, une forte consommation d’alcool aurait un effet délétère à court et long termes sur le cerveau, via des effets neurotoxiques et pro-inflammatoires, et des effets indirects via les maladies cerobro-vasculaires et la déficience en vitamines.

Pour les auteurs de cette publication, « il serait intéressant de pouvoir répéter ce genre d’étude afin d’évaluer plus en détails l’impact d’une forte consommation d’alcool sur le déclin cognitif chez les femmes. De plus, de nouvelles mesures de fonctions cognitives seront bientôt disponibles chez les mêmes participants. Elles permettront d’étudier si l’effet de la consommation d’alcool en milieu de vie (40 à 60 ans) sur le déclin cognitif est d’autant plus évident lorsque les personnes vieillissent. »

En termes de santé publique, cette étude est en accord avec les précédentes et suggère qu’il est peu probable qu’une consommation d’alcool modérée soit délétère pour le vieillissement cognitif. Toutefois, ces résultats suggèrent également qu’une forte consommation d’alcool en milieu de vie pourrait entraîner un déclin cognitif plus rapide au cours de la vieillesse.

[1] C’est-à-dire ceux qui boivent moins de 20 grammes, ou moins de 2 verres d’alcool par jour.

Exposition au Chlordécone et prématurité : nouvelles données

Des chercheurs de l’Institut de recherche, santé, environnement et travail (Unité Inserm 1085), basés à Rennes et Pointe-à-Pitre, en collaboration avec le Service de Gynécologie-Obstétrique du CHU de Pointe à Pitre/Abymes et le Center for Analytical Research and Technology de l’Université de Liège, publient cette semaine sur l’impact de l’exposition maternelle au chlordécone sur la durée de la grossesse et le risque de prématurité (accouchement avant la 37ème semaine d’aménorrhée).

Les données relevées et analysées sont issues de la cohorte mère-enfant TIMOUN en Guadeloupe. Ces résultats sont publiés dans la revue American Journal of Epidemiology datée du 8 janvier 2014.

Le chlordécone est un insecticide organochloré employé aux Antilles de 1973 jusqu’en 1993 pour lutter contre le charançon du bananier. Sa présence persistante dans les sols, les eaux de rivières et les sédiments est à l’origine de la contamination de certaines denrées alimentaires. La contamination des populations antillaises par ce pesticide a été montrée par des travaux antérieurs. Le chlordécone est considéré comme perturbateur endocrinien.

Pour évaluer l’impact de l’exposition au chlordécone sur le déroulement de la grossesse, l’équipe dirigée par Sylvaine Cordier à Rennes et Luc Multigner à Pointe à Pitre a mis en place, en Guadeloupe, une grande cohorte mère-enfant baptisée TIMOUN (enfant en créole, cf. encadré page suivante).

bananeraie

©Fotolia

Plus de 1000 femmes ont été incluses au cours de leur troisième trimestre de grossesse entre 2005 et 2007, principalement au CHU de Pointe à Pitre/Abymes et au CH de Basse Terre. L’exposition au chlordécone a été estimée par son dosage dans le sang maternel prélevé lors de l’accouchement. Ont été pris en compte l’âge, la parité, l’indice de masse corporelle avant le début de la grossesse, le lieu d’inclusion, le lieu de naissance des mamans, le statut marital, le niveau de scolarité, l’hypertension gestationnelle, le diabète gestationnel et d’autres polluants comme les PCB.

L’exposition maternelle au chlordécone a été retrouvée associée de manière significative à une durée raccourcie de grossesse ainsi qu’à un risque augmenté de prématurité, quel que soit le mode d’entrée au travail d’accouchement, spontané ou induit. Ces associations pourraient être expliquées par les propriétés hormonales, oestrogéniques et progestagéniques, du chlordécone.

La consommation d’aliments contaminés constitue de nos jours la source principale d’exposition au chlordécone de la population antillaise. Si on connait avec une certaine précision les types d’aliments contributeurs à l’exposition, les chercheurs estiment que les sources d’approvisionnement, production, distribution et vente hors circuits réglementés et jardins familiaux sur sols pollués conditionnent de nos jours l’intensité de l’exposition.

De ce fait, les chercheurs précisent que « toute mesure adaptée et permettant la réduction des expositions des femmes au cours de leurs grossesses est souhaitable » et incitent à la mise en place de moyens d’informations destinés aux femmes enceintes portant sur les types d’aliments (en lien avec les circuits d’approvisionnement à risque) à éviter pendant leurs grossesses.

La prématurité peut entrainer des effets sur le développement de l’enfant. Le suivi des enfants nés dans le cadre de la cohorte mère-enfant TIMOUN, actuellement en cours, permettra de mieux apprécier ces conséquences tout comme celles consécutives à l’exposition prénatale au chlordécone.

L’étude TIMOUN est une étude de cohorte (cf.définition dans le document Repères en épidémiologie) menée conjointement par l’Unité 1085 de l’Inserm (anciennement U 625) et les Services de Gynécologie-Obstétrique et de Pédiatrie du CHU de Pointe à Pitre et en collaboration avec le Centre de Recherche du CHUQ à Québec (Canada), l’Ecole de Psychologie de l’Université de Laval (Québec, le CART de l’Université de Liège (Belgique). L’objectif général de cette étude est d’évaluer l’impact sanitaire des expositions au chlordécone sur le déroulement de la grossesse et le développement pré et postnatal. Cette cohorte est constituée d’un millier de femmes suivies avec leurs enfants depuis leur grossesse qui a eu lieu au cours de la période 2005-2007.

FameLab, concours de communication scientifique

Envie de partager votre passion des sciences ? FameLab France a besoin de vous !

FameLab, concours international de communication scientifique, arrive en France en 2014 en partenariat avec l’AMSCTI, le CERN, le CNES et l’Inserm. Les candidats précédents ont su répondre à des questions aussi variées que « Vivrons-nous un jour sur Mars ? », « Les maths peuvent-elles expliquer l’univers? » «L’impression 3D, une nouvelle révolution industrielle ? ». Chaque candidat, jeune chercheur ou étudiant en sciences, présente le sujet de son choix en trois minutes et est jugé par un panel de professionnels issus du milieu de la communication, de la science et de la recherche ou des medias. 

Trois critères : contenu, clarté et charisme !

La date limite d’envoi des candidatures est le 28 février 2014. (Information disponible en ligne sur www.britishcouncil.fr/famelab). Les sélections régionales se dérouleront à Lille avec le Forum Départemental des Sciences, Annecy avec la Turbine et le LAPP, Toulouse avec Science Animation, et Paris avec l’Université Paris Diderot-Sorbonne Paris Cité en mars 2014. La finale aura lieu en mai à Paris à l’Université Paris Diderot-Sorbonne Paris Cité.

Participer à FameLab, c’est pour les candidats l’opportunité de :

  • échanger avec d’autres passionnés de science et avoir accès au réseau des candidats FameLab France et à celui des 24 pays participants
  • recevoir l’appréciation du public pour leur passion des sciences

Pour les lauréats, c’est :

  • participer à deux jours de Masterclass au CERN à Genève afin de peaufiner leur technique dans le domaine de l’expression orale et des compétences en communication
  • participer à la finale internationale au Festival international de sciences de Cheltenham au Royaume-Uni. Le/La lauréat(e) français(e) participera à la finale internationale.

Ce qu’en disent les participants…

« FameLab m’a fait découvrir le monde de la communication scientifique. En m’inspirant du concours, j’ai lancé mon propre blog de vidéos, dans lequel je traite de sujets liés à l’informatique, et pour lequel j’ai déjà reçu des milliers de visites. Je n’aurais pas pu réaliser cela sans FameLab »


Ohad Barzilay, deuxième de FameLab Israël 2009

« J’ai eu la chance de pratiquer et d’améliorer mes compétences en communication, de rencontrer des personnes incroyables, d’apprendre, de rire, de m’inspirer ; nous avons avant tout passé un moment extraordinaire. »


Myrtani Pieri, lauréate de FameLab international 2011

FameLab a été créé en 2005 par le Festival de Cheltenham en partenariat avec NESTA, l’agence britannique de l’innovation, afin de découvrir et de soutenir des scientifiques et des ingénieurs possédant des qualités de communication avec le public. Depuis 2007, et grâce à un partenariat avec le British Council, FameLab s’est développé au niveau mondial, avec la tenue du concours dans plus de 20 pays dans le monde.

Leucémie : Mode d’action d’un traitement ciblé élucidé

Le mécanisme de la sénescence – ou vieillissement prématuré des cellules – peut avoir un effet anticancéreux. Ces nouveaux travaux, menés par Hugues de Thé et son équipe (université Paris Diderot/ Inserm/ CNRS/ AP-HP), sont publiés dans Nature Medecine le 12 janvier 2014. Ils révèlent que les traitements ciblés de la leucémie aiguë promyélocytaire, une forme rare de cancer du sang, induisent une cascade d’événements moléculaires qui conduit à la sénescence cellulaire et à la guérison. Ce modèle d’action pourrait être activé dans d’autres types de cancers. 

La protéine PML/RARA* est à l’origine de la prolifération des cellules cancéreuses chez les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire. Les traitements ciblés déjà existants et associant une hormone – l’acide rétinoïque – et un toxique – l’arsenic – entrainent la guérison définitive de la majorité des patients, sans que l’on connaisse précisément leur action sur les cellules cancéreuses. De précédents travaux de l’équipe du Pr. Hugues de Thé ont montré que la combinaison de l’arsenic et de l’acide rétinoïque induit la destruction de la protéine PML/RARA et l’élimination des cellules souches leucémiques. Il restait à comprendre le lien entre ces deux événements.

Ces nouvelles recherches apportent les éléments nécessaires pour comprendre la guérison. Elles démontrent l’implication inattendue d’une cascade d’événements conduisant à la sénescence. L’intérêt du traitement est d’atteindre ce stade ultime de vieillissement des cellules afin de les rendre incapables de se multiplier.

Lors de ce traitement ciblé les chercheurs ont montré que la protéine p53**, arbitre entre mort cellulaire et survie, déclenche la sénescence grâce à l’implication de corps nucléaires PML. Ces structures sphériques sont présentes dans les cellules normales, mais sont désorganisées par PML/RARA dans la leucémie. Le traitement les réorganise (voir illustration ci-dessous), activant p53 et déclenchant la sénescence. Dans cette cascade d’événements (traitement, dégradation de PML/RARA, reformation des corps nucléaires, activation de p53) il suffit qu’un maillon manque pour que tous les effets thérapeutiques soient bloqués.

2_cellules

Cellules leucémiques avant (gauche) et après traitement (droite). Le bleu représente l’ADN du noyau, le rouge les corps nucléaires PML. Ceux-ci sont réorganisés par le traitement PML/RARA.
©Photos transmises par le Pr. Hugues de Thé

C’est ce phénomène qui permet l’élimination des cellules malades et conduit à la guérison totale du patient, par le seul traitement combiné acide rétinoïque/arsenic. L’absence de chimiothérapie permet d’éviter beaucoup d’effets secondaires lourds.

Cette compréhension du mécanisme cellulaire et moléculaire de la guérison de la leucémie aiguë promyélocytaire ouvre des perspectives d’activation de cette même voie PML/p53 dans d’autres types de cancers.

Ces travaux ont été financés par La Ligue contre le cancer, la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer et l’European Research Council (ERC).

* A l’origine de cette leucémie aiguë promyélocytaire, la modification de deux gènes RAR et PML qui engendrent le développement de cellules cancéreuses ;

** Le gène codant pour la protéine p53 joue un rôle essentiel dans la prolifération cellulaire à l’état normal et dans le maintien de l’intégrité du génome cellulaire.

Maladie de Parkinson une avancée capitale grâce à la thérapie génique

Une équipe franco-anglaise (AP-HP, Inserm, UPEC, CEA/Mircen, Oxford Biomedica, Cambridge University) a mené une étude clinique de phase 1/2 de thérapie génique chez des patients souffrant d’une forme évoluée de la maladie de Parkinson. Quinze patients ont pu bénéficier de ce nouveau traitement consistant à injecter un vecteur exprimant les gènes de trois enzymes indispensables à la biosynthèse de dopamine, qui fait défaut dans la maladie de Parkinson. Grâce à cette thérapie, certaines cellules dans le cerveau se mettent de nouveau à fabriquer et à sécréter la dopamine. Chez tous les patients, les symptômes moteurs de la maladie ont été améliorés jusqu’à 12 mois après l’administration du traitement.
Avec un recul de 4 ans, cette étude démontre à ce stade l’innocuité et la tolérance du vecteur lentiviral utilisé pour la première fois chez l’homme. Cette étude a été coordonnée par le Pr Stéphane Palfi, chef du service de neurochirurgie de l’hôpital Henri-Mondor (AP-HP). Elle fait l’objet d’une publication dans The Lancet.

Ecouter les explications du Professeur Palfi (durée 15 min)

Palfi opération

repérage des cibles en téléradiographie – © AP-HP

Parkinson, une maladie neurodégénérative fréquente

Avec environ 120 000 patients en France, la maladie de Parkinson est l’affection neurologique dégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer. Elle se traduit essentiellement par des symptômes moteurs de sévérité progressive et croissante, tels que des tremblements, une rigidité des membres et une diminution des mouvements du corps. Cette pathologie est due à la dégénérescence des neurones produisant la dopamine, un neurotransmetteur intervenant dans le contrôle de la motricité. Actuellement, le traitement des personnes atteintes de cette maladie consiste à prendre des médicaments mimant l’action de la dopamine manquante dans le cerveau de ces patients. Si ce traitement permet d’obtenir une bonne amélioration de l’activité motrice dans les premiers stades de la maladie, des effets indésirables sévères apparaissent au fils du temps : fluctuations de l’effet du traitement et mouvements anormaux involontaires, appelés dyskinésies.

Développer un nouveau traitement permettant une restitution physiologique de la dopamine manquante

Depuis quelques années, les experts de la maladie de Parkinson, chercheurs et médecins, ont émis l’hypothèse que la prise intermittente de médicaments dans la journée altère le fonctionnement du cerveau en stimulant de manière trop irrégulière les neurones. Ce phénomène serait à l’origine des complications du traitement dopaminergique.

Les enjeux actuels du traitement de la maladie de Parkinson consistent donc à développer une technologie qui permettrait d’induire :

·  une stimulation dopaminergique continue ;

·  une stimulation dopaminergique locale afin d’induire des effets moteurs bénéfiques tout en évitant les complications consécutives à la stimulation dans d’autres régions du cerveau non atteintes par la maladie de Parkinson.

C’est pourquoi, aujourd’hui, les chercheurs se tournent vers la thérapie génique, qui consiste à faire exprimer directement un gène thérapeutique par les cellules du cerveau.


Les travaux du Pr Palfi : augmenter la synthèse de dopamine par thérapie génique


Dans la majorité des cas, la maladie de Parkinson n’est pas d’origine génétique. Cependant, les modifications biochimiques responsables des symptômes peuvent être corrigées par une stratégie de thérapie génique de type « remplacement ou restauration de fonction » pour augmenter la synthèse de dopamine (par expression des gènes impliqués dans la biosynthèse de la dopamine) et restaurer en partie la fonction des cellules dopaminergiques. C’est cette approche qui a été adoptée dans l’étude biomédicale de phase I/II coordonnée par le Pr Stéphane Palfi (hôpital Henri- Mondor, AP-HP), dont les résultats viennent d’être publiés. Quinze patients ont été opérés par le Pr Palfi, investigateur coordonnateur, dans 2 centres d’excellence de neurochirurgie : l’hôpital Henri Mondor (AP-HP) en France et l’hôpital Addenbrookes à Cambridge, au Royaume-Uni.

Pour la 1ère fois chez l’homme, l’équipe a utilisé un vecteur lentiviral 1, qui exprime les gènes de trois enzymes – AADC (décarboxylase des acides aminés aromatiques), TH (tyrosine hydroxylase) et CH1 (GTP-cyclohydrolase 1) – indispensables à la biosynthèse de la dopamine.

Le produit a été administré dans la région du cerveau appelée le striatum lors d’une opération chirurgicale lourde.

Une fois au bon endroit, les gènes contenus dans le lentivirus peuvent s’exprimer et reprogrammer des cellules qui se mettent à fabriquer et à sécréter de la dopamine dans le milieu extracellulaire. Trois niveaux de doses croissantes (1x, 2x et 5x) ont été testés.

La production de dopamine in vivo de façon locale et continue a été restaurée chez les 15 patients souffrant d’une forme évoluée de cette maladie.


Le suivi sur le long terme de ces patients (4 ans) a mis en évidence l’innocuité, la tolérance et des signes d’efficacité thérapeutique du vecteur viral indéniables et dépendant de la dose administrée : la plus forte dose de vecteur induisant des effets thérapeutiques plus importants.

« Cette étude biomédicale de thérapie génique montre l’innocuité sur le long terme du transfert de gènes par le vecteur lentiviral lorsqu’il est injecté directement dans le cerveau de patients atteints par la maladie de Parkinson » explique le Pr Stéphane Palfi. « L’analyse clinique suggère que le vecteur utilisé permet une réduction des symptômes moteurs selon la dose de vecteur administrée, la plus forte dose étant la plus efficace. Les prochains développements cliniques du vecteur auront pour objectifs de valider une construction virale améliorée permettant d’induire une libération accrue de dopamine (phase 2a). Cette phase sera suivie de l’étude de l’effet thérapeutique de ProSavin® en comparant un groupe de patients traités à un autre groupe non traité (phase 2b). Cette étude pionnière de l’utilisation en thérapie génique d’un lentivirus injecté in-situ va certainement ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans les maladies du système nerveux. »

Des recherches entamées en 2009

Cet essai clinique fait suite à une étude préclinique publiée en 2009, qui avait montré pour la première fois l’efficacité et l’innocuité du médicament chez un modèle animal. Réalisée au sein de la plateforme translationnelle MIRCen du CEA, elle a ouvert la voie à l’étude clinique de ProSavin®.

La thérapie génique consiste à introduire des gènes thérapeutiquesin vivo afin qu’ils s’expriment directement dans les cellules ciblées. Elle repose sur l’utilisation des vecteurs viraux, tels que les lentivirus, les adénovirus et les AAV (« adeno-associated virus », qui ont la capacité d’introduire leur matériel génétique dans le noyau des cellules hôtes. Plusieurs exigences doivent être absolument satisfaites pour qu’un virus sauvage puisse être transformé en vecteur capable d’assurer un transfert de gènes d’intérêt thérapeutique en toute sécurité : ces enveloppes virales sont débarrassées de leurs propriétés de multiplication et rendues non pathogènes.

Comment les fibres nous protègent du diabète et de l’obésité

Il est bien connu des chercheurs qu’une alimentation riche en fibres protège l’organisme de l’obésité et du diabète. Néanmoins, les mécanismes à l’œuvre leur échappaient depuis une vingtaine d’années. Une équipe franco-suédoise comprenant des chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 (Unité Inserm 855 « Nutrition et cerveau ») vient d’élucider ce mécanisme dans lequel sont impliquées la flore intestinale et la capacité de l’intestin à produire du glucose entre les repas. Ces résultats, publiés dans la revue Cell le 9 janvier 2014, précisent en outre le rôle de l’intestin et de ses microorganismes associés dans le maintien de la glycémie. Ils permettront aussi de proposer de nouvelles recommandations nutritionnelles afin de se prémunir du diabète et de l’obésité.

inserm_17416

© Inserm / MITHIEUX G. & BESNARD P
L’enzyme responsable de la réaction finale de la production de glucose est mise en évidence dans l’intestin par immunofluorescence (rouge) en microscopie confocale.

La plupart des fruits sucrés et de nombreux légumes tels que les salsifis, les choux ou les fèves, sont riches en fibres dites fermentescibles. Celles-ci ne sont pas directement digestibles par l’intestin, mais elles sont fermentées par les bactéries intestinales en acides gras à courte chaîne comme le propionate et le butyrate qui, eux, sont assimilables par notre organisme. L’effet protecteur de ces fibres est bien connu des chercheurs : des animaux recevant une alimentation riche en fibres grossissent moins et sont moins enclins à développer un diabète que des animaux qui n’en consomment pas. Néanmoins, le mécanisme à l’origine de cet effet restait mystérieux.

L’équipe menée par Gilles Mithieux, chercheur CNRS à l’unité « Nutrition et cerveau » (Inserm / Université Claude Bernard Lyon 1), s’est demandé si ce mécanisme était en rapport avec la capacité de l’intestin à produire du glucose. L’intestin est en effet capable de synthétiser ce sucre et de le libérer dans le sang entre les repas et au cours de la nuit. Or, ce glucose possède des vertus particulières : il est détecté par le système nerveux présent dans les parois de la veine porte (celle qui collecte le sang provenant de l’intestin), qui à son tour envoie un signal nerveux au cerveau. En réponse, le cerveau déclenche un faisceau d’effets protecteurs face au diabète et à l’obésité : la sensation de faim diminue, la dépense énergétique de repos augmente, et enfin, le foie produit moins de glucose.

Afin d’établir le lien entre fibres fermentescibles et production de glucose par l’intestin, les chercheurs ont soumis des rats et des souris à des régimes enrichis en fibres fermentescibles, ou en propionate ou en butyrate. Ils ont alors observé une forte induction de l’expression des gènes et des enzymes de la synthèse du glucose dans l’intestin. Ils ont montré que l’intestin de ces animaux augmentait sa production de glucose en utilisant le propionate comme précurseur. Alimentées avec un régime riche en graisse et en sucres, mais supplémenté en fibres, les souris ont moins grossi que les animaux témoins. Elles ont aussi été protégées du développement du diabète grâce à une sensibilité très augmentée à l’insuline.

Les chercheurs ont répété l’expérience avec des souris dont on a supprimé, par manipulation génétique, la capacité de leur intestin à produire du glucose. Aucun effet protecteur n’a été alors observé : ces souris ont grossi et sont devenues diabétiques comme les souris alimentées sans apports en fibre. C’est donc bien la production de glucose par l’intestin à partir du propionate et du butyrate qui est à l’origine des effets positifs sur l’organisme des fibres fermentescibles.

Outre ce mécanisme inédit, ces travaux mettent en lumière le rôle de la flore intestinale qui, en fermentant les fibres alimentaires, offre à l’intestin les précurseurs pour produire du glucose. Ils établissent par ailleurs l’importance de l’intestin dans la régulation du glucose dans l’organisme. Enfin, ils devraient permettre de proposer de nouvelles recommandations nutritionnelles ou encore, de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir ou soigner le diabète et l’obésité.

Succès du projet CHILD-INNOVAC : passage à l’homme réussi d’un vaccin nasal contre la coqueluche

Le programme de recherche européen CHILD-INNOVAC, coordonné par l’Inserm, a permis de mettre au point un vaccin innovant, administrable par voie nasale, pour lutter contre la coqueluche qui connaît une forte recrudescence dans les pays développés ces dernières années. Le consortium de recherche, piloté par Camille Locht, directeur du Centre d’Infection et d’Immunité de Lille (Unité mixte Inserm -CNRS – Institut Pasteur de Lille – Université de Lille Nord de France), publie ce jour dans la revue en ligne PLOS ONE les résultats prometteurs des essais cliniques de phase I du vaccin chez l’Homme. 

Les chercheurs du projet européen CHILD-INNOVAC qui réunissait 10 partenaires européens* ont évalué l’efficacité et l’innocuité d’un nouveau concept de vaccination par voie nasale contre la coqueluche. Ils ont également réalisé des essais cliniques chez l’Homme qui se sont révélés probants. 

La coqueluche est une maladie injustement « oubliée », selon les termes de Camille Locht, Directeur de recherche à l’Inserm et Directeur Scientifique de l’Institut Pasteur de Lille. Or, la maladie touche plusieurs dizaines de millions de personnes et tue environ 300 000 enfants par an dans le monde. La morbidité et la mortalité associées sont en augmentation au niveau mondial. Sa recrudescence devient même inquiétante depuis 2010 dans certains pays développés comme les Etats-Unis, l’Australie, l’Angleterre, les Pays Bas et la France. 

Le projet CHILD-INNOVAC s’est concentré plus spécifiquement sur la lutte contre deux pathogènes respiratoires majeurs : Bordetella pertussis (bactérie déclenchant la coqueluche) et le virus respiratoire syncytial (virus déclenchant les bronchiolites chez les nourrissons). Ces pathogènes atteignent principalement des enfants âgés de 0 à 6 mois, mal protégés par les vaccins actuellement disponibles. Le projet a aussi fourni la preuve de concept que ce vaccin peut être appliqué à d’autres infections respiratoires.

Le chercheurs du projet CHILD-INNOVAC sont parvenus à tester pour la première fois chez l’homme un vaccin bactérien vivant, génétiquement atténué, spécialement conçu pour une administration par voie nasale pour lutter contre les pathogènes respiratoires majeurs. « Ce mode d’administration original rendra le vaccin accessible au plus grand nombre et à moindre coût. »  explique le coordinateur du projet Camille Locht.

CHILD-INNOVAC : un succès européen
Le premier succès de ce projet européen aura été de réaliser un vaccin dont l’immunogenicité et l’innocuité ont pu être testées chez l’homme en seulement deux ans et demi (contre 5 à 7 ans pour la plupart des projets de ce type). Ceci représente un temps très court que Camille Locht explique par « les compétences et la motivation du consortium qui a rassemblé les experts dans leur domaine de sept pays européens. La transmission des données aux différentes étapes du projet ont pu se faire de manière souple et efficace. » Le projet a bénéficié d’un budget de 5 millions d’euros, accordé par la Commission Européenne, dans le cadre du FP7. 

Les essais de phase I chez l’homme ont permis de mesurer l’immunogénicité et l’innocuité du vaccin, comparé à un placebo, en double aveugle. Ils se sont déroulés en Suède, où la population est la plus « naïve » vis-à-vis du vaccin contre la coqueluche, étant donné que la vaccination avait été abandonnée pendant plusieurs années dans ce pays, pour cause d’inefficacité. 
L’objectif principal de ces essais était de répertorier tous les éventuels effets secondaires : toux, éternuements, écoulements nasaux, effets sur l’état général, etc. Ces mesures ont été examinées par un comité indépendant (Independant Data Monitoring Committee).
Le second objectif était d’évaluer la prise du vaccin au niveau de la muqueuse nasale et le déclenchement d’une réponse immunitaire.
Trois doses différentes du vaccin ont pu être testées : une faible, une intermédiaire et une forte dose.
Après 6 mois de suivi des sujets vaccinés et l’analyse de 60 000 données, les résultats ont montré que le vaccin ne présentait aucun effet secondaire comparé au placebo, même à forte dose. La prise du vaccin au niveau du nez s’est révélée meilleure avec la forte dose. De plus, chez tous les sujets chez qui le vaccin avait pris, des réponses immunitaires ont été déclenchées. « Ce qui est particulièrement intéressant était qu’une seule administration nasale pouvait induire une réponse immunitaire qui se maintenait au moins pendant 6 mois, c’est-à-dire aussi longtemps que l’étude. » commente Camille Locht. 

La prochaine étape consistera à administrer des volumes plus élevés pour tenter d’augmenter le taux de prise du vaccin au niveau de la muqueuse nasale. L’ambition de Camille Locht et de ses collaborateurs est aussi d’améliorer la stabilité du vaccin dans le temps, dans l’objectif d’un prochain développement industriel. 

Inserm Transfert, en charge de la valorisation de la propriété intellectuelle liée à la technologie BPZE, a récemment conclu un accord avec un partenaire industriel pour développer cette dernière.

Pour en savoir plus

CHILD-INNOVAC

Le projet CHILD-INNOVAC visait à développer des vaccins innovants par voie nasale, contre les deux principaux agents pathogènes respiratoires qui sont la coqueluche et le virus respiratoire syncytial (VRS). Le projet a fourni des prototypes de vaccins multivalents, administrables par voie nasale sur la base de B.pertussis atténué. L’immunité induite par le vaccin BPZE1 a été étudiée en détail, ainsi que sa stabilité et sécurité génétique et biologique.
CHILD-INNOVAC a démarré en 2008 et a été soutenu par l’Union Européenne (FP7) pendant 4 ans. Il était coordonné par l’Inserm, comme 27 autres projets européens. Le projet impliquait 10 partenaires, dont 2 sociétés privées et 8 laboratoires, basés dans 7 pays européens :

Inserm (coordinateur), France : http://www.inserm.fr/
Inserm Transfert, France : http://www.inserm-transfert.fr/
Université Libre de Bruxelles, Belgique : http://www.ulb.be/
Innogenetics, Belgique : http://www.innogenetics.com
National University of Ireland-Maynooth, Irlande : www.immunology.nuim.ie
Istituto Superiore Di Sanità, Italie : http://www.iss.it/
Swedish Institute for Infectious Disease Control, Suède : http://www.smittskyddsinstitutet.se/in-english/
Netherlands Vaccine Institute, Pays-Bas 
National Institute for Public Health and the Environment, Pays-Bas : http://www.rivm.nl/
Imperial College of Science, Technology and Medicine, Angleterre : http://www3.imperial.ac.uk/

fermer