Une image en tissu fixé de cervelet de souris adulte, avec une cellule microgliale en vert contactant des nœuds de Ranvier en rouge, avec les paranœuds (zone d’ancrage de l’extrémité des couches de myéline, de part et d’autre du nœud) en bleu. © Inserm/Desmazieres Anne

Le cerveau révèle petit à petit les mystères de son fonctionnement. Outre l’étude des neurones, les chercheurs et chercheuses s’intéressent de plus en plus au rôle d’autres types de cellules du système nerveux qui aident les neurones dans leurs tâches quotidiennes. Une étude conduite par des scientifiques de l’Inserm, du CNRS, de l’AP-HP et de Sorbonne Université, regroupés au sein de l’Institut du Cerveau à l’hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP, montre pour la première fois une interaction entre les neurones et les microglies, des cellules immunitaires présentes dans le cerveau. Ce mode de communication jusqu’alors inconnu pourrait être clé pour mieux comprendre les mécanismes de réparation du cerveau ainsi que des pathologies comme la sclérose en plaques. Les résultats font l’objet d’une publication dans la revue Nature Communications.

Dans notre système nerveux, la transmission de l’influx nerveux (messages nerveux) se fait par le biais des prolongements des neurones, les axones, entourés d’une gaine isolante appelée myéline. Les nœuds de Ranvier, de petits domaines intercalés entre les segments de myéline sont indispensables pour la diffusion rapide de l’information, mais ils sont aussi une plaque tournante d’interactions cellulaires dans le cerveau.

Des études antérieures avaient déjà montré que certains types de cellules du cerveau, comme les oligodendrocytes et les astrocytes, formaient des contacts avec les neurones au niveau de ces nœuds de Ranvier. En revanche, les interactions avec un autre type de cellules essentielles du cerveau, les microglies, n’avait pas été explorées. Ces cellules immunitaires jouent pourtant un rôle clé de protection du cerveau ainsi que dans des processus régénératifs comme la remyélinisation, la reformation de la gaine de myéline, qui est atteinte dans des pathologies comme la sclérose en plaques.

Une étude conduite à l’Institut du Cerveau par la chercheuse Inserm Anne Desmazières et ses collègues Rémi Ronzano et Thomas Roux dans l’équipe de Catherine Lubetzki (AP-HP/Sorbonne Université) montre pour la première fois que des contacts et une communication existent entre les neurones et les cellules microgliales au niveau des nœuds de Ranvier.

Grâce à des études menées sur des modèles murins ex-vivo (cultures tissulaires) et in-vivo, notamment par des approches d’imagerie en temps réel permettant d’observer la dynamique de ces contacts, mais également sur du tissu humain, les chercheurs ont révélé une interaction particulièrement stable entre ces deux types de cellules, et un dialogue renforcé dans un contexte de régénération de la myéline. Ils ont également identifié les mécanismes sous-jacents à ce dialogue. C’est l’activité neuronale qui est le médiateur de l’interaction et la renforce.

Les microglies sont capables de « lire » l’information qui arrive au niveau des nœuds de Ranvier sous la forme de signal ionique, modulant ainsi leur état et leur interaction avec le neurone. Une altération de ce signal ionique peut maintenir les microglies dans un état pro-inflammatoire, les empêchant de jouer leur rôle pro-régénératif et pro-remyélinisant.

Dans le cas de la sclérose en plaques, cette découverte ouvre plusieurs pistes de recherche pour mieux comprendre la pathologie, notamment celle de l’impact des signaux inflammatoires existant dans cette maladie sur le dialogue neurone-microglie et le potentiel pro-remyélinisant de la microglie. La découverte de ce dialogue est d’autant plus intéressante que des thérapies à l’essai dans la sclérose en plaques tentent aujourd’hui d’agir sur la physiologie de ces microglies afin de favoriser leur caractère pro-régénératif.

Ce nouveau mode de communication mis en évidence pose aussi la question de l’impact de l’activité neuronale sur le comportement des microglies. En effet, de nombreuses pathologies neurologiques, dont l’épilepsie, sont associées à des altérations de l’activité des neurones, et les conséquences de cette altération sur les cellules microgliales sont encore à ce jour inconnues.

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Les opioïdes ont révolutionné le traitement de la douleur, mais ils présentent de graves effets secondaires pouvant conduire à l’arrêt de la fonction respiratoire et à la mort. Une consommation abusive de ces médicaments liée à leur caractère addictif est d’ailleurs associée à une épidémie de décès par overdose aux États-Unis et en Europe. Leur cible principale impliquée dans la réduction de la douleur et qui provoque les effets secondaires est le récepteur opioïde de type mu. Pour développer de nouvelles molécules analgésiques sans effets secondaires les scientifiques cherchent donc à comprendre comment les opioïdes agissent sur ce récepteur. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Montpellier à l’Institut de génomique fonctionnelle ont identifié, au sein du récepteur mu, les rouages moléculaires à l’origine des voies de signalisation impliquées dans la réduction de la douleur. Ces résultats, publiés dans la revue Molecular Cell, ouvrent la voie au développement d’opioïdes dénués d’effets secondaires.

En 2019, les analgésiques opioïdes auraient été responsables de plus de 70 000 décès aux États-Unis, un lourd bilan, au point que l’on parle même d’une grave crise des opioïdes. En Europe et notamment en France, le phénomène suscite également des inquiétudes.

Les effets secondaires des médicaments sont souvent dus à des interactions involontaires avec de mauvaises cibles dans notre organisme. Aujourd’hui, les traitements médicamenteux dont nous disposons sont de plus en plus spécifiques à leurs cibles, grâce aux efforts considérables de la recherche pour réduire les effets secondaires. Toutefois, l’action des médicaments, même sur leur cible, peut encore produire des effets secondaires, parfois graves.

Ainsi, les médicaments opioïdes agissent sur nos récepteurs opioïdes, qui contrôlent non seulement la douleur, mais aussi la récompense, la dépendance, l’humeur et encore d’autres fonctions.

S’ils réduisent la douleur, ces médicaments peuvent également produire une sensation d’euphorie ou de plaisir et devenir addictifs. En cas de consommation abusive, une surdose peut même conduire à un arrêt respiratoire et être fatale.

Afin de développer des médicaments plus sûrs, qui agiraient uniquement sur la douleur sans les effets secondaires, l’un des enjeux de la recherche est d’identifier la zone des récepteurs opioïdes impliquée spécifiquement dans le contrôle de la douleur, en quelque sorte le « bouton anti-douleur » des récepteurs. La nouvelle étude portée par l’équipe du directeur de recherche Inserm Sébastien Granier à l’Institut de génomique fonctionnelle (Inserm/CNRS/Université de Montpellier) apporte désormais des réponses à ce sujet.

Deux voix de signalisation principales au sein des récepteurs

Les récepteurs opioïdes sont des récepteurs couplés aux protéines G (on parle de récepteurs RCPG). Les humains possèdent 800 types de RCPG, qui contiennent les cibles d’environ 40 % des médicaments commercialisés. Cette famille de protéines partage une même architecture tridimensionnelle et deux principales voies de signalisation à l’intérieur des cellules.

Sous l’effet de stimuli (par exemple, un contact avec des médicaments), un RCPG comme les récepteurs opioïdes va adopter différentes conformations pour activer ou pour inhiber les voies de signalisation moléculaires de manière spécifique à l’intérieur des cellules, afin de déclencher différentes réponses et réactions biologiques.

En 2012, Sébastien Granier et ses collègues avaient déjà obtenu les premières structures 3D à haute résolution des récepteurs opioïdes. En 2015, son équipe était allée un peu plus loin, mettant au point une stratégie permettant d’observer les changements de conformations d’un récepteur opioïde particulier (le récepteur mu-opioïde), cible principale des analgésiques opioïdes, pendant sa réponse à ces médicaments. A présent, en comparant des opioïdes à d’autres molécules ayant peu d’effets secondaires, l’équipe vient de découvrir les rouages moléculaires qui seraient impliqués spécifiquement dans la réponse anti-douleur.

Pour parvenir à ces nouveaux résultats, les chercheurs ont combiné plusieurs méthodes innovantes en s’appuyant sur des simulations informatiques (en utilisant l’un des supercalculateurs les plus rapides de France, OCCIGEN), la spectroscopie RMN[1] et des essais de pharmacologie sur cellules vivantes.

Ils ont ainsi pu décrire dans les moindres détails la manière dont le récepteur mu-opioïdes répond aux analgésiques, pour identifier le « bouton » anti-douleur spécifique de ce récepteur.

Deux modèles 3D du récepteur mu opioïde avec des analgésiques opioïdes. La substance médicamenteuse ayant peu d’effets secondaires (oliceridine, bleu) s’insère plus profondément dans la poche du récepteur qu’un opioïde classique (jaune), et ferme un espace dans le récepteur (en bas à droite) probablement à l’origine des effets secondaires. Pour voir la modélisation 3D sous différents angles, cliquez ici

Améliorer les stratégies de développement des nouveaux médicaments

Les implications thérapeutiques de ces travaux sont potentiellement très importantes. « Mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à l’inhibition ou à l’activation des voies de signalisation et identifier de manière plus précise l’endroit du récepteur sur lequel agissent les médicaments opioïdes est une grande avancée pour permettre à terme de développer des nouvelles molécules plus ciblées, activant seulement les voies qui nous intéressent, sans effets secondaires », souligne le chercheur Inserm Rémy Sounier, qui a co-dirigé cette étude.

Les scientifiques vont désormais poursuivre leurs recherches pour déterminer si les mécanismes identifiés sont universels pour d’autres récepteurs RCPG. Ils souhaitent également utiliser les nouvelles connaissances acquises pour développer de nouvelles molécules opioïdes qui pourraient avoir un intérêt thérapeutique avec des effets secondaires minimes.

[1] Connue également en imagerie médicale sous le nom d’IRM, cette technique exploite la propriété de certains atomes lorsqu’ils sont placés dans un champ magnétique pour obtenir des informations sur les mouvements fonctionnels ou changements de forme du récepteur lors de son activation