Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

Menu
close
Rechercher

Étiquette : Communiqué

Insuffisance rénale : Un nouveau modèle intégratif et dynamique de prédiction de la perte du greffon

Posted on by Léa Surugue

Dans les traitements des maladies rénales, le rejet et la perte du greffon rénal représentent un fardeau considérable. © Adobe Stock.

 

Pour les individus en insuffisance rénale terminale, la greffe du rein est le meilleur traitement. Compte tenu de la pénurie d’organes dans le monde, le rejet et la perte du greffon sont considérés comme de véritables échecs. Dans une étude publiée le 27 octobre 2021 dans la revue The Lancet Digital Health, une équipe de recherche présente ses travaux qui ont permis de mettre au point un nouveau modèle de prédiction de la perte du greffon avec des performances de prédiction encore jamais atteintes.

Ce modèle a abouti au développement d’un logiciel qui dotera les cliniciens d’un nouvel outil prédictif, intégratif et dynamique, pour orienter au mieux le choix thérapeutique pour leur patient. Cette étude a été conduite par le Professeur Alexandre Loupy, PU-PH Université de Paris et le Docteur Marc Raynaud, chercheur Inserm, au sein du centre de recherche translationnelle sur la transplantation d’organes de Paris (Université de Paris, Inserm, Sorbonne Université, Hôpital Necker-enfants malades AP-HP).

Dans les traitements des maladies rénales, le rejet et la perte du greffon rénal représentent un fardeau considérable et contribuent au nombre grandissant des 7 millions de personnes en insuffisance rénale terminale.

Pour cette raison, des agences de santé majeures telles que la Food and Drug Administration aux États-Unis, ou l’Agence Européenne du Médicament, ont souligné qu’il était crucial de développer un modèle de prédiction du risque de perte du greffon, ce qui permettrait aux cliniciens de prendre des décisions en fonction des prédictions du modèle, d’adapter les traitements des receveurs de reins, et ainsi assurer que ces derniers conservent leurs reins le plus longtemps possible.

Le développement d’un tel modèle se heurtait à une difficulté majeure : les profils très différents des patients et les nombreux paramètres pouvant provoquer la perte du greffon.

Les auteurs de l’étude ont donc abordé ce travail en constituant des bases de données comprenant des milliers de patients, avec pour chacun d’entre eux un grand nombre d’informations, afin d’appliquer à ces données des méthodes statistiques robustes et ainsi développer un puissant modèle de prédiction.

Face à la nécessité de gérer des données très diverses et d’utiliser des méthodes statistiques parfois complexes, un consortium international a été créé avec des experts aux profils variés, incluant des néphrologues, des épidémiologistes, des immunologistes mais aussi des statisticiens et des mathématiciens.

 « L’expertise générale de notre consortium tient aux compétences variées et complémentaires des chercheurs, médecins et statisticiens qui le composent » indique le professeur Alexandre Loupy, principal auteur de l’étude, « Cette multisciplinarité, inhabituelle en recherche, est pourtant d’un grand avantage, car nous pouvons facilement solliciter tous les interlocuteurs nécessaires aux différentes étapes du projet. Grâce à cela, nous sommes dans une effervescence intellectuelle constante, propice à la recherche médicale. »

Alors que les précédents modèles prédictifs s’appuyaient sur des paramètres ponctuels, pour la première fois, cette étude conduite sur plus de 13 000 patients en Europe, aux États-Unis et en Amérique du Sud, a intégré, sur une dizaine d’années, pour chaque patient plus de 80 paramètres mesurés, dont des paramètres répétés dans le temps. Ces derniers, bien que difficiles à intégrer statistiquement, permettent de prendre en compte la trajectoire de chaque patient et ainsi de mieux traduire son pronostique, assurant l’utilité du modèle en pratique clinique. En conséquence, le consortium a opté pour une approche dite intégrative et dynamique, considérant une grande diversité de paramètres.

Ce sont donc plus de 400 000 mesures de paramètres répétés dans le temps qui ont été collectées, et qui ont permis au consortium de tester de nombreux modèles intégratifs et dynamiques afin d’obtenir les meilleures performances de prédiction, à savoir le modèle prédisant de la manière la plus précise possible le risque qu’un patient perde son greffon et doive retourner en dialyse.

Après des mois de recherche, leur verdict est sans équivoque : les performances de prédiction de leur modèle final, intitulé DISPO (dynamic, integrative system for predicting outcomes in kidney transplantation), sont les plus hautes jamais atteintes en transplantation rénale.

Parallèlement, cette cohorte de patients transplantés, unique dans le monde, a permis d’inclure dans le modèle les différences de pratiques cliniques et de populations entre les hôpitaux et les pays, ce qui est un atout majeur que les précédents modèles n’intégraient pas, freinant alors leur validation et leur utilisation à large échelle.

« Les méthodes computationnelles que nous avons utilisées étaient très complexes et gourmandes en termes de temps de calcul, ce qui nous a obligé à nous doter d’ordinateurs puissants adaptés » souligne le docteur Marc Raynaud, épidémiologiste et premier auteur de l’étude « d’autant plus que la prochaine étape est d’intégrer de nouveaux paramètres au modèle, notamment des paramètres liés aux anticorps du receveur qui attaquent le greffon, afin d’augmenter les performances de prédiction. »

Le modèle de prédiction mis au point, est aujourd’hui validé dans un grand nombre de scénarios cliniques, ce qui le rend particulièrement pertinent dans la plupart des situations cliniques auxquelles patients et cliniciens sont confrontés. Il devrait donc permettre aux cliniciens d’améliorer et de faciliter leurs prises de décisions, et ainsi de mieux suivre et traiter les patients transplantés. Ce modèle, universel puisque validé dans plusieurs pays et continents, sera, à terme, déployé, via un logiciel dans les hôpitaux de plusieurs pays.

Covid-19 : quel impact de l’infection au SARS-CoV-2 sur l’irrigation vasculaire du cerveau ?

Posted on by Graziella Cara

tissu cérébral humain post-mortem

Image fluorescente d’un tissu cérébral humain post-mortem montrant des noyaux cellulaires (bleu) mettant en évidence un vaisseau sanguin dans lequel les cellules endothéliales vasculaires expriment le matériel génétique du SARS-CoV2 (rouge). © Vincent Prévot/Inserm

 

De nombreux chercheurs et chercheuses sont actuellement mobilisés pour accroître les connaissances relatives au virus du SARS-CoV2, pour une meilleure prise en charge des patients infectés, mais également pour essayer de prévoir les conséquences futures d’une infection sur la santé.  Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs de l’Inserm, de l’Université, du CHU et de l’Institut Pasteur de Lille, au sein du laboratoire « Lille neuroscience & cognition », et des collègues du CNRS[1], identifient pour la première fois un effet direct du SARS-CoV-2 sur les vaisseaux sanguins du cerveau. Certaines cellules, les cellules endothéliales vasculaires cérébrales, composantes essentielles de la barrière hémato-encéphalique qui protège le cerveau sont affectées par un phénomène de mort cellulaire. Ces résultats, qui font l’objet d’une publication dans la revue Nature Neuroscience, interrogent notamment sur les conséquences à long terme de la maladie.

Les vaisseaux sanguins sont composés de cellules endothéliales. Parmi elles, les cellules endothéliales vasculaires du cerveau qui composent la barrière hémato-encéphalique (BHE). La fonction principale de la BHE est d’isoler le système nerveux central de la circulation sanguine, empêchant ainsi que des substances étrangères ou molécules potentiellement toxiques ne pénètrent dans le cerveau et la moelle épinière, tout en permettant le transfert de nutriments essentiels à leur activité. Participant à cet effort, les cellules endothéliales vasculaires du cerveau jouent donc un rôle primordial dans la bonne irrigation sanguine du cerveau et leur survie est essentielle à son bon fonctionnement.

Dans le cadre d’une collaboration internationale financée par le Conseil Européen de la Recherche[3], les auteurs de l’étude se sont intéressés aux cellules endothéliales vasculaires du cerveau et aux conséquences d’une infection par le SARS-CoV-2 sur leur fonctionnement.

Grâce à des modèles d’étude précliniques mais également en étudiant le cortex de patients décédés des suites d’une infection au SARS-CoV-2, les chercheurs montrent que l’infection entrainerait la mort des cellules endothéliales du cerveau, ce qui donnerait lieu à l’apparition de « vaisseaux fantômes » dans le cerveau (c’est à dire des tubes vides, sans cellules endothéliales).

En conséquence, ces cellules essentielles ne pourraient plus assurer leur fonction au niveau de la barrière hémato-encéphalique.

Comment cette mort des cellules endothéliales survient-elle ? Quels sont les mécanismes impliqués ? Grâce à des techniques de pointes[2], l’équipe a découvert que le SARS-CoV-2 fait fabriquer, à partir de son propre matériel génétique, des ciseaux moléculaires par les cellules endothéliales qu’il infecte. Ces ciseaux vont couper une protéine appelée NEMO, indispensable à la survie des cellules endothéliales qui vont donc mourir.

 

Les conséquences de la mort des cellules endothéliales sur le fonctionnement du cerveau

Selon les scientifiques, la mort des cellules endothéliales vasculaires du cerveau peut entrainer deux conséquences majeures :

  • Une rupture temporaire de la barrière hémato-encéphalique provoquant des microhémorragies dans des régions où le sang n’est pas censé accéder librement.
  • Une hypoperfusion de certaines régions du cerveau (due à la présence de vaisseaux fantômes non fonctionnels), c’est-à-dire une diminution du débit sanguin pouvant entrainer le décès des patients dans les cas les plus graves.

L’étude révèle toutefois que la situation serait réversible.

Par ailleurs, les scientifiques s’interrogent sur les conséquences à long-terme de cette phase de vulnérabilité au cours de laquelle le cerveau des patients est moins irrigué. Selon eux, même si cette hypothèse reste encore à vérifier, cette fenêtre de temps pourrait prédisposer certaines personnes ayant contracté la maladie à développer des troubles cognitifs, neurodégénératifs, voire des démences.

« Cette prise de conscience de la gravité de l’infection par le SARS-CoV2 et ses conséquences pour le bon fonctionnement de notre cerveau est capitale pour permettre la meilleure prise en charge possible des patients ayant été infectés dans les années à venir », conclut Vincent Prévot, directeur de recherche à l’Inserm.

 

[1] Au sein du Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Inserm/Institut Pasteur de Lille/Université de Lille/CHU de Lille)

[2] Telles que la transgénèse, le séquençage de l’ARN en cellule unique, la spectrométrie de masse et la microscopie à super-résolution.

[3] Programme financé par le Conseil Européen de la Recherche (ERC Synergy) impliquant les Drs. Prévot (Inserm, France), Nogueiras (Université de Saint-Jacques de Compostelle, Espagne) et Schwaninger (Université de Lübeck, Allemagne).

Découverte de nouveaux marqueurs génétiques à l’origine d’une maladie des artères essentiellement féminine

Posted on by Graziella Cara

 

artériographie d'une artère carotide

Visualisation par artériographie d’une artère carotide atteinte par la DFM. © Service d’Hypertension de l’HEGP

 

La dysplasie fibromusculaire artérielle est une anomalie de la paroi de certaines artères entraînant une augmentation du risque cardiovasculaire chez les personnes qui en sont atteintes. Selon de récentes estimations, 3% de la population générale pourrait en être affectée et au moins 80% des personnes atteintes de cette maladie sont des femmes. Alors que les connaissances scientifiques sur cette maladie étaient jusqu’ici limitées, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris, en collaboration avec l’Université du Michigan, sont parvenus à décrire la composante génétique de la maladie, premier par vers l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Chez les personnes atteintes, ils ont identifié des variations génétiques dans quatre gènes. Ces résultats font l’objet d’une publication dans la revue Nature communications.

Certaines formes d’accidents vasculaires cérébraux, d’hypertension et d’infarctus du myocarde surviennent plus fréquemment chez des femmes en apparente bonne santé, âgées de moins de 60 ans, dont le poids et le bilan lipidique sont normaux. Ces patientes peuvent être ensuite diagnostiquées d’une dysplasie fibromusculaire artérielle, maladie qui se traduit par la déformation, voire le rétrécissement des artères[1]. Celles-ci ne sont alors plus en mesure d’irriguer correctement des organes vitaux comme les reins, le cœur et le cerveau.

Actuellement, la seule option thérapeutique proposée aux patients atteints de cette maladie est la dilatation mécanique des déformations des artères par une technique médico-chirurgicale appelée angioplastie percutanée, pourtant inefficace dans de nombreux cas. Connaître les bases génétiques d’une telle maladie est donc indispensable pour envisager la mise en place de traitements spécifiques.

Dans une nouvelle étude[2], des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris ont passé au peigne fin les données génétiques de 1 500  personnes atteintes de dysplasie fibromusculaire artérielle, les comparant à celles de plus de 7 000  témoins issus de la population générale.

Ils ont ainsi pu identifier des variations génétiques dans quatre gènes associés à la dysplasie fibromusculaire artérielle. Celles-ci seraient à l’origine d’une altération de la fonction des cellules qui composent la musculature de l’artère (les cellules musculaires lisses) et impacteraient le travail de régulation de la distribution sanguine et de maintien de la pression artérielle des artères musculaires, comme l’artère rénale et l’artère carotide.

Les résultats de cette étude indiquent que la dysplasie fibromusculaire artérielle serait génétiquement déterminée par un très grand nombre de variations génétiques dont l’impact individuel serait faible. Cependant, additionnées, leur impact serait important (représentant environ 40% des facteurs génétiques impliqués dans la maladie) et provoquerait la survenue de maladies graves comme l’accident vasculaire cérébral et l’hypertension.

Enfin, grâce à un travail de recherche incluant la comparaison génétique avec d’autres maladies cardiovasculaires, les chercheurs ont découvert qu’une proportion importante des causes génétiques de la dysplasie fibromusculaire artérielle sont identiques à celles retrouvées dans l’hypertension artérielle, la céphalée migraineuse et l’anévrysme intracrânien, des maladies où les femmes sont souvent surreprésentées également.

Comprendre les mécanismes biologiques impliqués dans cette maladie pourrait ainsi permettre de comprendre les mécanismes biologiques communs à ces maladies cardiovasculaires et neuro-vasculaires.

« Nos résultats apportent de nouvelles connaissances biologiques sur cette maladie singulière, ainsi que sur les gènes et les pistes à explorer, afin de parvenir à identifier des cibles thérapeutiques pour la dysplasie fibromusculaire artérielle. Cette étude apporte également un argument supplémentaire sur l’utilité d’étudier les formes féminines de la maladie cardiovasculaire car cela permet d’aborder des aspects différents de ceux déjà établi par l’étude de maladies cardiovasculaires classiques où les hommes sont surreprésentés », explique Nabila Bouatia-Naji, directrice de recherche à l’Inserm, et chef d’équipe au PARCC (Paris – Centre de Recherche Cardiovasculaire) qui a dirigé cette étude collaborative internationale.

 

[1] Les artères sont très serrées par endroits (sténoses) et gonflées ailleurs (anévrysmes).

[2] Menée grâce à un financement Européen (ERC).

Vers l’élimination du choléra en Haïti

Posted on by Graziella Cara

robinet eau

Favorisée par un mauvais accès à l’eau potable, à l’assainissement et à l’hygiène, la transmission de la maladie a persisté par vagues épidémiques © Unsplash

 

En 2013, une équipe médicale de l’AP-HP, de Sorbonne Université, de l’Inserm, de l’hôpital Européen de Marseille, de l’IRD, d’Aix-Marseille Université (SESSTIM) et de l’AP-HM a proposé au gouvernement haïtien et à l’Unicef une stratégie coordonnée de lutte contre le choléra, visant à casser les chaines de transmission. 

Cette stratégie et ses résultats, qui montrent l’arrêt apparent de la transmission du choléra en Haïti depuis 2019, viennent de faire l’objet d’une publication au sein de la revue Emerging Infectious Diseases.

Malencontreusement importé en Haïti en 2010 à l’occasion d’un mouvement de troupes en provenance d’Asie, le choléra a occasionné dans ce pays des Caraïbes l’une des plus violentes épidémies de ces dernières décennies. Favorisée par un mauvais accès à l’eau potable, à l’assainissement et à l’hygiène, la transmission de la maladie a persisté par vagues épidémiques à tel point que l’élimination du choléra dans le pays a été considérée comme impossible par beaucoup.

En 2013, une équipe médicale de l’AP-HP, de Sorbonne Université, de l’Inserm, de l’hôpital Européen de Marseille, de l’IRD, d’Aix-Marseille Université (SESSTIM) et de l’AP-HM a proposé au gouvernement haïtien et à l’Unicef une stratégie coordonnée de lutte contre le choléra, visant à casser les chaines de transmission.

Des équipes mobiles de réponse rapide ont ainsi mené plus de 50 000 interventions dans tout le pays afin de sensibiliser, distribuer des kits de traitement de l’eau et d’hygiène, et souvent une antibioprophylaxie « minute » aux sujets contacts des patients accueillis dans les centres de soins.

En collaboration avec le Ministère de la Santé Haïtien, cette équipe médicale vient de montrer, dans un article intitulé « Towards cholera elimination in Haiti » qu’il n’y a plus le moindre signe d’activité de l’épidémie depuis février 2019 malgré une recherche microbiologique intense.

Ces résultats spectaculaires suggèrent que les interventions ciblées par zone de cas menées par des équipes de réponse rapide ont joué un rôle clé. Ils remettent également en question la théorie selon laquelle la bactérie responsable de la maladie allait persister dans les environnements aquatiques du pays, empêchant son élimination.

Covid 19 : Les « céramides » biomarqueurs utiles et cibles thérapeutiques potentielles

Posted on by Graziella Cara

 

SARS-CoV-2

Microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2 © Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault, unité Inserm U1259 MAVIVH & Université de Tours, France.

 

Des équipes du service de psychiatrie et d’addictologie de l’hôpital Corentin-Celton AP-HP, d’Université de Paris et de l’Inserm en collaboration avec l’Université d’Erlangen-Nuremberg et l’Université de Duisburg-Essen, coordonnés par le Dr Nicolas Hoertel, le Pr Johannes Kornhuber et le Pr Erich Gulbins, ont publié le 4 octobre 2021 dans la revue Molecular Psychiatry (Nature Publishing Group) une synthèse des résultats de la littérature internationale sur le rôle central que les « céramides », une classe de lipides, pourraient jouer dans l’infection par le SARS-CoV-2.

Les résultats de données in vitro[1, 2] indiquent qu’une enzyme présente dans les lysosomes des cellules, la sphingomyélinase acide (ASM), est activée par le virus lors de sa fixation à son récepteur cellulaire ACE-2, induisant la synthèse d’une classe spécifique de lipides, les « céramides », dans la membrane des cellules. Ces études[1, 2] démontrent que ces céramides servent de porte d’entrée au virus pour infecter les cellules.

En effet, la diminution de la quantité de céramides par des inhibiteurs fonctionnels de l’ASM (appelés FIASMA, comprenant notamment certains antidépresseurs tels que la fluoxétine ou bien la fluvoxamine) ou bien l’utilisation d’anticorps anti-céramides permettent de réduire fortement l’infection in vitro selon ces mêmes études[1-2].

En outre, des données cliniques[3, 4] indiquent que des taux plasmatiques élevés de céramides sont significativement et fortement associés à la gravité clinique de l’infection et à la sévérité de l’inflammation chez des patients atteints de Covid-19.

Enfin, des études précliniques[1, 2, 5, 6], observationnelles[7-9] et trois essais cliniques[10-12], dont deux essais randomisés versus placebo[10, 12], concluent à une efficacité potentiellement forte de la fluvoxamine et de la fluoxétine contre la Covid-19. Plusieurs essais cliniques utilisant la fluvoxamine ou bien à fluoxétine, nécessaires pour confirmer ces résultats très encourageants, sont en cours dans plusieurs pays (États-Unis, Canada, Afrique du Sud, Brésil et Croatie).

Cette publication conclut que l’activité de l’enzyme ASM et les taux plasmatiques de céramides pourraient permettre une meilleure compréhension de cette infection et de ses facteurs de risque de mauvais pronostic, ainsi que des effets antiviraux, anti-inflammatoires et cliniques observés avec les médicaments inhibiteurs fonctionnels de l’ASM, et notamment la fluoxétine et la fluvoxamine.

 

Références

  1. Carpinteiro, A. et al. Pharmacological inhibition of acid sphingomyelinase prevents uptake of SARS-CoV-2 by epithelial cells. Cell Rep. Med. 100142 (2020).
  2. Carpinteiro, A. et al. Inhibition of acid sphingomyelinase by ambroxol prevents SARS-CoV-2 entry into epithelial cells. J. Biol. Chem. 100701 (2021). doi:10.1016/j.jbc.2021.100701
  3. Marín-Corral J, Rodríguez-Morató J, Gomez-Gomez A, Pascual-Guardia S, Muñoz-Bermúdez R, Salazar-Degracia A, et al. Metabolic signatures associated with severity in hospitalized COVID-19 patients. Int J Mol Sci. 2021;22:4794.
  4. Khodadoust, M. Ceramide levels and COVID-19 respiratory distress, a causal relationship. Research Square. 2021. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-443020/v3.
  5. Schloer, S. et al. Targeting the endolysosomal host-SARS-CoV-2 interface by clinically licensed functional inhibitors of acid sphingomyelinase (FIASMA) including the antidepressant fluoxetine. Emerg. Microbes Infect. 9, 2245–2255 (2020).
  6. Zimniak M. et al. The serotonin reuptake inhibitor Fluoxetine inhibits SARS-CoV-2 in human lung tissue. Sci Rep. 2021 Mar 15;11(1):5890.
  7. Hoertel, N. et al. Association between antidepressant use and reduced risk of intubation or death in hospitalized patients with COVID-19: results from an observational study. Mol. Psychiatry (2021).doi:10.1038/s41380-021-01021-4
  8. Diez-Quevedo C et al. Mental disorders, psychopharmacological treatments, and mortality in 2150 COVID-19 Spanish inpatients. Acta Psychiatr Scand. 2021 Jun;143(6):526-534.
  9. Hoertel, N. et al. Association between FIASMAs and reduced risk of intubation or death in individuals hospitalized for severe COVID-19: an observational multicenter study. Clin Pharmacol Ther. 2021. https://doi.org/10.1002/cpt.2317.
  10. Lenze, E. J. et al. Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 324, 2292–2300 (2020).
  11. Seftel, D. & Boulware, D. R. Prospective Cohort of Fluvoxamine for Early Treatment of Coronavirus Disease 19. Open Forum Infect. Dis. 8, ofab050 (2021).
  12. Reis, G., et al. Effect of Early Treatment with Fluvoxamine on Risk of Emergency Care and Hospitalization Among Patients with COVID-19: The TOGETHER Randomized Platform Clinical Trial. medRxiv. 2021; https://doi.org/10.1101/2021.08.19.21262323.

Covid-19 : Chez les personnes atteintes de lupus, la tolérance au vaccin et l’efficacité de la réponse immunitaire se confirment

Posted on by Graziella Cara

vaccin anti covid

Vaccin anti Covid © Adobe Stock

 

Les équipes du département d’immunologie et du service de médecine interne 2 de l’hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP, de Sorbonne Université et de l’Inserm, ont mesuré les réponses anticorps et cellulaires générées par un vaccin ARN messager chez les patients atteints de lupus systémique (LS). Ces travaux, coordonnés par les Professeurs Guy Gorochov (CIMI-Paris) et Zahir Amoura (Centre de Référence National Lupus) montrent que la vaccination est à la fois bien tolérée et efficace, même contre les variants préoccupants. Pour la première fois, les facteurs associés à une mauvaise réponse vaccinale chez certains de ces patients ont pu être mis en évidence afin de mieux anticiper quels sont ceux qui devraient bénéficier de mesures de protection renforcées et/ou de protocoles vaccinaux adaptés. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 4 octobre dans la revue Annals of Rheumatic Diseases.

Le lupus systémique (LS) est une maladie auto-immune chronique affectant préférentiellement les femmes jeunes. Les atteintes sont principalement articulaires, cutanées, rénales, cardio-respiratoires, neurologiques et hématologiques. La maladie est caractérisée par la production d’auto-anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires. Elle évolue typiquement par poussées. Pour ces patients, deux hypothèses étaient envisagées concernant les effets de la vaccination par ARN messager: la survenue d’effets indésirables plus fréquents, voire l’exacerbation de la maladie chez les patients atteints de LS, ou une réponse inefficace à la vaccination pour les patients sous immunosuppresseurs.

Les équipes ont comparé les effets de la vaccination chez 136 patients atteints de lupus systémique (LS). 126 d’entre eux, ayant reçu 2 doses du vaccin BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) et suivi l’ensemble du parcours de surveillance clinico-biologique, ont été inclus dans l’analyse finale. Les deux doses vaccinales étaient séparées de 21 à 28 jours avec une évaluation clinico-biologique à partir du jour de la première injection et jusqu’à 42 jours après celle-ci (J42). L’activité clinique de la maladie était mesurée à chaque visite (J0, J7-14, J21-28, J42) à l’aide d’indices normés. Certains patients ont été vaccinés alors que leur maladie lupique était active.

Au cours des 40 jours de suivi, aucune variation significative d’activité de la maladie n’a été observée, aussi bien chez les patients actifs au moment de la vaccination, que chez ceux qui ne présentaient aucun signe de la maladie. Les seuls effets secondaires notables en relation avec la vaccination ont été des douleurs légères ou modérées au point d’injection.

Un pseudo virus exprimant l’enveloppe (Spike) du SARS-CoV-2 de référence (D614G) ou celle des variants B.1.1.7 (Alpha), B.1.617.1 (Kappa), B.1.617.2 (Delta), B.1.617.3, B.1.1.28 (Gamma) et B.1.351 (Beta) a été utilisé afin de mesurer l’activité neutralisante du sérum prélevé à J42. 82 % des patients testés étaient capables de neutraliser efficacement la souche de référence et le variant Alpha. Comme attendu, une légère diminution d’efficacité de neutralisation des autres variants a été notée, principalement pour le variant Beta, neutralisé par le sérum de 60 % des patients testés, alors que le variant Delta était neutralisé dans 76 % des cas.

A l’heure actuelle, les critères de réponse vaccinale sont encore mal connus. Parmi les différents traitements reçus contre le lupus, ce travail a pu associer le méthotrexate et le mycophénolate mofétil, deux traitements immunosuppresseurs, à de plus faibles taux de réponses IgG anti-domaine de fixation au récepteur humain (RBD) du SARS-CoV-2 (indépendamment des traitements immuno-suppresseurs). La prise de corticoïdes au long cours (dose médiane de prednisone : 19 mg/j) n’était en revanche pas associée à une mauvaise réponse vaccinale.

L’étude s’est aussi intéressée au statut immunitaire des patients au début du protocole de vaccination. Le taux de lymphocytes B naïfs (CD19+CD27-IgD+) circulants et la concentration globale d’anticorps IgG à J0 sont positivement associés à une réponse vaccinale plus intense.

En conclusion, la vaccination des patients lupiques par BNT162b2 est très bien tolérée et ne voit son efficacité diminuée que chez les patients traités par méthotrexate ou mycophénolate mofétil.

Une altération pré-existante de la réponse humorale adaptative est également associée à la mauvaise réponse vaccinale.

Lancement du portail appelsprojetsrecherche.fr

Posted on by Graziella Cara

© Unsplash

 

Afin de faciliter l’accès aux appels à projets et aux financements associés de la recherche, l’ADEME, l’ANR, l’Inserm dont l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, l’Anses et l’INCa regroupent l’ensemble de leurs appels à projets scientifiques sur un portail unique : appelsprojetsrecherche.fr.

Le portail appelsprojetsrecherche.fr est né du travail collaboratif de six acteurs français jouant un rôle majeur dans le financement des projets de recherche. Cette initiative concrétise les engagements pris par la Ministre de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation, Frédérique Vidal, inscrits dans la loi de programmation de la recherche promulguée en décembre dernier, pour répondre aux demandes de simplification de la recherche de financements.

appelsprojetsrecherche.fr : simplifier et améliorer la lisibilité de l’offre de financement dans toutes les disciplines de recherche.

Ce portail a pour but de simplifier le travail de veille des chercheurs, laboratoires et établissements de recherche et de renforcer l’équité d’accès aux financements en centralisant toutes les informations sur les appels disponibles, qu’il s’agisse d’appels à projets de recherche ou d’appels à candidatures.

appelsprojetsrecherche.fr leur permet de trouver rapidement les offres de financement qui correspondent le mieux à leurs thématiques de recherche et d’être informés de la publication des nouveaux appels par la création d’une alerte, contribuant ainsi à faciliter et alléger les tâches administratives.

Les utilisateurs auront accès au fil de leur publication à une grande variété d’appels, portant sur des thématiques comme la santé, la recherche médicale, la recherche contre le cancer, la réponse et la préparation aux crises épidémiques, la santé environnementale, la santé au travail, la transition écologique et énergétique, et plus largement les sciences de la vie, les sciences du numérique, les mathématiques, les sciences de la matière et de l’ingénierie, les sciences humaines et sociales, les sciences de l’Univers et sciences de la Terre, etc.

À l’ouverture, plus de 30 appels sont déjà consultables sur appelsprojetsrecherche.fr, parmi lesquels :

• Le programme Atip-Avenir de l’Inserm lancé conjointement avec le CNRS ;
• Le Programme national de recherche en environnement-santé-travail (PNR EST) de l’Anses ;
• L’appel à projets libres en biologie du cancer (PLBIO) de l’INCa ;
• L’édition 2022 de l’appel à projets « Vers des bâtiments responsables » de l’Ademe ;
• Les appels à projets VIH, Hépatites, IST, Tuberculose et Covid-19 de l’ANRS-MIE (ouvertures prochaines) ;
• L’appel à projets générique de l’ANR.

Le portail sera progressivement enrichi de nouvelles fonctionnalités et rejoint par de nouveaux partenaires afin de simplifier encore davantage les démarches pour les porteurs de projets et les bénéficiaires.

De nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA

Posted on by Graziella Cara

Anatomie 3d du système lymphatique © Fotalia

Anatomie 3d du système lymphatique © Fotalia

 

L’équipe du service de néphrologie-transplantation rénale adultes de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Inserm et d’Université de Paris a mené des travaux, coordonnés par le Pr Guillaume Canaud, qui ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA.

Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication le 6 octobre 2021 au sein de la revue Science Translational Medicine.

Les malformations lymphatiques, anciennement appelées lymphangiomes, sont des malformations du système lymphatique qui peuvent être localisées (cutanées, sous cutanées ou muqueuses) ou plus rarement étendues à l’ensemble du corps. Elles sont le plus souvent congénitales et visibles avant l’âge de 2 ans. Elles sont fréquemment localisées dans les régions axillaire et cervicale. Ces malformations peuvent s’accompagner de « poussées inflammatoires » douloureuses, de compression d’organes, notamment de la trachée nécessitant alors la mise en place d’une trachéotomie, d’épanchements diffus dans la plèvre ou d’infection grave. Elles peuvent parfois menacer le pronostic vital. Ces malformations ont très souvent un important retentissement esthétique et un fort impact sur l’insertion des patients dans la société.

Dans l’immense majorité des cas, les malformations lymphatiques sont dues à une mutation du gène PIK3CA acquise au cours du développement embryonnaire (in utero). Les traitements actuels reposent sur des scléroses percutanées guidées par la radiologie et/ou des chirurgies souvent délabrantes. Elles peuvent être associées à des soins de support tels que des corticoïdes pour traiter les poussées inflammatoires, des antalgiques, des antibiotiques, une assistance respiratoire nocturne et un soutien nutritionnel et psychologique. Dans certains cas, un traitement immunosuppresseur, la rapamycine sirolimus, est utilisé avec une efficacité variable. Il n’y a aucun traitement approuvé dans cette indication pour le moment.

Le travail de recherche qui vient d’être publié dans la revue Science Translational Medicine ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ces patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA.

De nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA  >> voir la vidéo

 

 

L’équipe a créé le premier modèle murin porteur d’une mutation du gène PIK3CA spécifiquement dans les vaisseaux lymphatiques qui récapitule les différents types de malformations lymphatiques présentées par les patients. Ce modèle expérimental peut développer selon les besoins des malformations très localisées ou au contraire très diffuses.

L’équipe a ensuite identifié l’alpelisib (BYL719), inhibiteur spécifique de PIK3CA, et démontré son rôle comme molécule thérapeutique d’intérêt dans ce modèle préclinique. Fort de résultats très prometteurs chez l’animal, les chercheurs ont ensuite traité six patients, trois enfants et trois adultes, présentant des malformations lymphatiques sévères secondaires à une mutation PIK3CA, ayant résisté aux traitements conventionnels. 

En six mois, le traitement par alplesib s’est accompagné d’une amélioration des symptômes des patients (douleurs, poussées inflammatoires, suintements, gêne à la déglutition…) et d’une réduction de 48% du volume des malformations mesurées en IRM. Comme précédemment rapporté dans une autre indication, le traitement a été bien toléré.

Ce travail, grâce au nouveau modèle expérimental créé, permet de mieux comprendre la physiopathologie des malformations lymphatiques mais ouvre surtout de nouvelles perspectives thérapeutiques très prometteuses.

Ce travail de recherche a été soutenu par :

-European Research Council (CoG 2020 grant number 101000948 and PoC-2016 grant number 737546)

-Agence Nationale de la Recherche – Programme d’Investissements d’Avenir (ANR-18-RHUS-005)

-Agence Nationale de la Recherche – Programme de Recherche Collaborative (19-CE14-0030-01).

-CLOVES SYNDROME COMMUNITY (West Kennebunk,USA)

-Emmanuel BOUSSARD Foundation (London, UK)

-Fondation DAY SOLVAY (Paris, France) Fondation TOURRE (Paris, France)

-Fondation BETTENCOURT SCHUELLER (Paris, France)

-Fondation Simone et Cino DEL DUCA (Paris, France)

-Fondation Line RENAUD-Loulou GASTE (Paris, France)

-Fondation Schlumberger pour l’Éducation et la Recherche (Paris, France)

-Inserm

-Assistance Publique – Hôpitaux de Paris

-Université de Paris

-Et de nombreux autres généreux donateurs

Régénérer les neurones perdus, un pari réussi pour la recherche

Posted on by Tatiana Marotta

neurones

Image de microscopie confocale montrant des neurones induits (rouges avec un noyau jaune) exprimant le marqueur neuronal NeuN (vert) au sein d’un hippocampe de souris épileptique. © Extrait de: Lentini et al., Cell Stem Cell, 2021.

 

De nombreuses pathologies du système nerveux central sont associées à une mort de neurones sans que le cerveau ne soit capable de les régénérer. Ce phénomène est notamment observé dans la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer, suite aux accidents vasculaires cérébraux mais aussi dans certaines formes d’épilepsies. Comment régénérer ces neurones perdus ? C’est à cette question qu’a répondu une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 à l’Institut Cellule Souche et Cerveau, en collaboration avec le King’s College de Londres. En utilisant un modèle animal d’épilepsie, les chercheurs et chercheuses sont parvenus à transformer des cellules non-neuronales présentes dans le cerveau en nouveaux neurones inhibiteurs qui permettent de diminuer de moitié l’activité épileptique chronique. Ces travaux permettent d’envisager à terme un effet thérapeutique de cette stratégie. Les résultats de cette étude font l’objet d’une publication dans la revue Cell Stem Cell

Notre cerveau est globalement dépourvu de capacités régénératives pour remplacer les neurones endommagés ou perdus. L’objectif de la médecine régénérative est de remplacer les cellules perdues afin de corriger les troubles fonctionnels associés à la perte de ces cellules. La reprogrammation cellulaire directe (par opposition à la reprogrammation en cellules souches pluripotentes induites) a émergé comme une stratégie innovante qui consiste à « reprogrammer » l’identité de certaines cellules non-neuronales présentes au sein même du cerveau malade pour les transformer en neurones. Pour que cette stratégie puisse être efficace, les défis sont nombreux. Les nouveaux neurones doivent s’intégrer dans les réseaux de neurones survivants et prendre le relai des neurones qu’ils remplacent afin de corriger les troubles pathologiques.

C’est cette stratégie qui est explorée dans une nouvelle étude publiée dans la revue Cell Stem Cell. Une équipe de chercheurs associant l’Inserm, le CNRS et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 est ainsi parvenue à transformer des cellules gliales du cerveau en nouveaux neurones dans un modèle de souris atteint d’épilepsie mésio-temporale, la forme d’épilepsie pharmaco-résistante la plus fréquente chez l’Homme.

Les cellules gliales en prolifération : une source cellulaire pour générer des neurones

Lors de la mort neuronale, comme observée dans le cas de l’épilepsie mésio-temporale, la forme la plus fréquente d’épilepsie focale de l’adulte, les cellules gliales présentes dans l’environnement direct des neurones endommagés réagissent en se multipliant sans que cette réponse gliale ne résolve le problème.

Dans le cadre de l’étude, les chercheurs ont eu l’idée de tirer parti de cette prolifération et d’utiliser ces cellules gliales surnuméraires. Dans un premier temps, il a fallu identifier des gènes permettant de transformer ces cellules gliales en neurones inhibiteurs, dont la perte joue un rôle clé dans la survenue des crises épileptiques, afin de rétablir l’équilibre des activités neuronales qui a été impacté. Les chercheurs ont ainsi sélectionné des gènes connus pour être impliqués dans la genèse de ces neurones inhibiteurs durant le développement.

En forçant l’expression de ces gènes, ils ont pu reprogrammer l’identité des cellules gliales pour en faire des neurones dits « neurones induits », dont les propriétés sont comparables à ceux disparus dans la maladie. Grâce à une chirurgie stéréotaxique[1], les gènes ont été insérés directement dans le cerveau des souris au niveau du foyer épileptique à l’aide de vecteurs viraux désactivés induisant la reprogrammation des cellules gliales. En quelques semaines, la grande majorité de ces cellules gliales ayant reçu les gènes s’étaient transformées en nouveaux neurones.

Des neurones fonctionnels intégrés dans le réseau épileptique

Les résultats de l’étude indiquent que les neurones induits adoptent une identité de neurones inhibiteurs qui présentent un ensemble de caractéristiques moléculaires comparables à celles des neurones qui ont dégénéré dans l’épilepsie. 

Grâce à des enregistrements électrophysiologiques, les scientifiques ont pu confirmer qu’il s’agissait bien de neurones fonctionnels, capables d’inhiber les neurones voisins responsables des crises, réduisant ainsi leur activité. Puis, grâce à des traçages des connexions entre les neurones, ils ont pu déterminer que les neurones induits étaient pleinement intégrés dans le réseau épileptique mais également plus largement dans le cerveau.

Enfin, grâce à des enregistrements électroencéphalographiques (EEG) réalisés dans le foyer des crises, les chercheurs ont pu montrer chez les souris reprogrammées une réduction de moitié des crises épileptiques.

« Ces résultats révèlent ainsi le potentiel thérapeutique de cette stratégie de reprogrammation cellulaire pour combattre une pathologie comme l’épilepsie mésio-temporale. Une aubaine dans le cas précis de cette maladie alors que 30% des patients qui en sont atteints sont réfractaires aux traitements pharmacologiques », explique Christophe Heinrich, concepteur de l’étude.

Même si la route est encore longue avant d’aboutir à une réelle transposition de ces recherches aux patients, cette étude met en lumière la reprogrammation des cellules gliales en neurones comme une nouvelle stratégie capable de modifier une pathologie telle que l’épilepsie, mais qui pourrait se généraliser à d’autres pathologies dévastatrices de notre cerveau.

 

[1] Technique utilisée en neurochirurgie pour atteindre des zones du cerveau de manière précise grâce à un système de coordonnées 3D dans l’espace.

« Fake news santé » : le livre de l’Inserm pour que tout le monde ait accès à une information scientifique rigoureuse et crédible concernant sa santé

Posted on by Léa Surugue

 

chocolat et santé

Le chocolat noir, meilleur pour la santé que le chocolat au lait ? L’Inserm s’attaque aux fake news et idées reçues dans son nouveau livre. © JP Courbaize

Alors que les effets de la crise sanitaire continuent de se faire ressentir, comment répondre aux nombreuses interrogations des citoyens en matière de santé et faire place à une parole scientifique utile au quotidien ? Plus que jamais mobilisé sur cette question, soucieux de fournir une information scientifique solide à tous et à toutes, l’Inserm publie un livre aux éditions du Cherche midi afin de déconstruire toutes les « fake news » et idées reçues en santé.

Jeûner serait bon pour lutter contre le cancer, les stérilets rendraient stériles ou encore le VIH serait transmis par les piqûres de moustiques : dans le domaine de la santé, les fausses informations ont toujours existé. Toutefois, la démultiplication des canaux de communication et notamment l’essor des réseaux sociaux leur ont donné une visibilité nouvelle et plus forte. Nous l’avons tous constaté, la crise sanitaire a été le théâtre de polémiques virulentes, mettant en avant des paroles individuelles parfois au détriment de la parole scientifique collective.

Face à cette problématique, l’Inserm s’est mobilisé de manière très précoce contre les fausses informations, avec la diffusion de sa série de vidéos Canal Détox, dès 2018. Ces vidéos scientifiques pédagogiques visent à établir pour chacun une information scientifique fiable sur des sujets de santé qui préoccupent les citoyens. Avec la pandémie de Covid-19, l’initiative a été étendue à la publication de textes informatifs pour réagir rapidement à certaines informations erronées devenues virales, toujours en s’appuyant sur la parole scientifique rigoureuse et mesurée des dirigeants, chercheurs et chercheuses de l’Inserm.

Afin d’intensifier les efforts pour ouvrir la science au plus grand nombre, l’Inserm s’est associé aux éditions du Cherche midi pour décliner son label Canal Détox en livre. A travers une approche didactique et thématique, le recueil décortique près de 80 fausses informations en santé. Covid bien entendu, mais aussi alimentation, cancer, santé mentale, VIH… de nombreuses idées reçues sont battues en brèche, en s’appuyant sur les données scientifiques les plus récentes et sur l’expertise des chercheurs et chercheuses de l’Inserm.

« Alors que la crise sanitaire a révélé le besoin pour chaque citoyen de s’informer et de pouvoir prendre des décisions éclairées pour protéger sa santé, la devise de l’Inserm ‘La Science pour la Santé’ est plus que jamais d’actualité. Ce projet de livre illustre notre volonté de continuer à faire de l’Inserm une référence pour dialoguer avec la société et rendre la science biomédicale accessible au plus grand nombre », souligne le Dr. Gilles Bloch, P-DG de l’Inserm.

En librairie à partir du 30 septembre, ce livre à destination du grand public conserve l’angle ainsi que le ton quotidien et moderne des vidéos du label Canal Détox, en abordant les questions scientifiques les plus sérieuses et complexes. Au-delà d’apporter des réponses aux interrogations des lecteurs en matière de santé, il entend aussi partager avec toutes et tous les méthodes de la démarche scientifique rigoureuse, éthique et transparente à l’œuvre dans les 300 laboratoires de l’Inserm.

SARS-CoV-2 : des réponses immunitaires différentes observées dans la muqueuse nasale et dans le sang

Posted on by Léa Surugue

©Adobe Stock

 

Les manifestations cliniques développées à la suite d’une infection par le SARS-CoV-2 sont variables chez les individus, et les mécanismes pouvant expliquer cette variabilité restent encore méconnus. La muqueuse nasale étant un des premiers points d’entrée du virus, des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, en collaboration avec l’Hôpital Cochin AP-HP, ont étudié en parallèle les réponses immunitaires dans la muqueuse nasale et dans le sang de personnes infectées par le SARS-CoV-2. Les scientifiques ont montré que chez ces personnes atteintes de Covid-19, les réponses immunitaires dans la muqueuse et dans le sang faisaient l’objet d’une régulation différente et indépendante. Ils ont également observé une perturbation du microbiote nasal, favorisant le développement de bactéries pathogènes opportunistes pouvant être à l’origine d’infections bactériennes secondaires. Ces résultats ont fait l’objet d’une publication dans Nature Immunology, le 1er septembre 2021.

La réponse à l’infection par le SARS-CoV-2 est variable selon les individus, allant de symptômes légers à une pneumopathie grave. Les mécanismes à l’origine de cette variabilité, d’un point de vue immunologique, restent encore peu connus et documentés.

La muqueuse nasale étant le plus souvent un des premiers points d’entrée du virus, des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, en collaboration avec l’Hôpital Cochin AP-HP, ont étudié les réponses immunitaires dans la muqueuse nasale (réponses locales) et dans le sang (réponses systémiques) de patients ayant contracté la Covid-19.

Les scientifiques se sont intéressés à plusieurs éléments liés à la réponse immunitaire : les anticorps dirigés contre le SARS-CoV-2, les cytokines et les populations bactériennes (ou microbiote nasal) présents dans des échantillons d’écouvillons nasopharyngés et de plasma provenant de patients infectés par le SARS-CoV-2. Ces échantillons proviennent d’une cohorte de patients de l’Hôpital Cochin et ont été prélevés 8 à 12 jours après l’apparition des premiers symptômes.

Les résultats montrent que la réponse immunitaire liée à la production d’anticorps anti-SARS-CoV-2 et à leur capacité neutralisante n’est pas la même dans la muqueuse nasale et dans le sang. « Étonnamment, les patients ayant des anticorps dans le nez n’avaient pas toujours des anticorps dans le sang et vice versa » complète Darragh Duffy, responsable du laboratoire d’Immunologie translationnelle à l’Institut Pasteur et co-dernier auteur de l’étude. Les réponses immunitaires locales (muqueuse) et systémiques (sang) face au virus pourraient donc faire l’objet d’une régulation indépendante.

Les auteurs de l’étude se sont d’autre part intéressés à la production de cytokines. Ils ont observé que la production de cytokines était également différente dans la muqueuse nasale et dans le sang. « L’ensemble de ces résultats suggère que les réponses cytokiniques sont régulées, comme les anticorps anti-SARS-CoV-2, de manière tissu-dépendante », précise James Di Santo, responsable de l’unité Immunité innée/Inserm U1223, à l’Institut Pasteur et co-dernier auteur de l’étude.

Par ailleurs, les scientifiques ont identifié chez les patients atteints de Covid-19 des changements importants au niveau des espèces microbiennes peuplant la muqueuse nasale.

Chez ces mêmes patients, ils ont observé une augmentation de micro-organismes potentiellement pathogènes qui sont souvent impliqués dans les infections respiratoires secondaires. « L’infection par le SARS-CoV-2 pourrait induire des perturbations dans le microbiote nasal, et laisse supposer un lien entre ce dernier et les voies antivirales protectrices », précise James Di Santo.

« Nos résultats permettent de mieux comprendre les réponses immunitaires locales de la muqueuse nasale, un des premiers sites d’infection du virus SARS-CoV-2 », conclut Darragh Duffy.

Ces observations suggèrent que des approches de modulation des défenses immunitaires locales, telles que la vaccination par voie nasale, pourraient représenter des pistes de prévention de la COVID-19

Rechercher
fermer