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Rôle des comportements de santé dans l’inégalité sociale en matière de mortalité

Posted on 25 mars 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Issue d’une collaboration franco-anglaise, une analyse de données collectées sur presque 25 ans et portant sur quelque 10 000 fonctionnaires londoniens a fait apparaître un lien entre le niveau socio-économique et le risque de décès. Ce lien serait en grande partie déterminé par des comportements de santé tels que le tabagisme, la consommation d’alcool, l’alimentation et l’activité physique. C’est ce que démontre une étude réalisée par l’équipe Inserm « Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations » de Villejuif, et ses collaborateurs anglais du University College London, parue dans le numéro du 24 au 31 mars de JAMA.

La plus forte prévalence des comportements à risque chez les personnes ayant un plus faible niveau socio-économique jouerait donc un rôle dans la corrélation entre faible niveau socio-économique et mauvaise santé. « Des changements importants sont apparus dans les modes de vie de la population : la baisse de la prévalence du tabagisme et l’accroissement considérable de l’obésité depuis les années 1990 en sont deux exemples. Il est possible que les études précédentes avec une seule évaluation des comportements aient fourni une estimation erronée de leur rôle dans la corrélation entre les facteurs socio-économiques et la mortalité », écrivent les auteurs.

Silvia Stringhini, doctorante dans l’équipe de Archana Singh-Manoux au Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations de Villejuif (unité Inserm 1018), a examiné le rôle des comportements de santé dans la relation entre le niveau socioéconomique et la mortalité. Elle a également cherché à savoir si le rôle des comportements de santé variait selon s’ils étaient évalués uniquement au début du suivi ou tout au long de la période de surveillance. La cohorte prospective Whitehall II, lancée en 1985, comprend un panel de 10 308 fonctionnaires âgés de 35 à 55 ans vivant à Londres. Les analyses ont porté sur 9 590 hommes et femmes dont la mortalité a été suivie jusqu’au 30 avril 2009. C’est la catégorie socioprofessionnelle dans la fonction publique (élevée, intermédiaire et basse) qui a déterminé le niveau socio-économique au début de l’étude. Le tabagisme, la consommation d’alcool, l’alimentation et l’activité physique ont été évalués à 4 reprises pendant la période de surveillance.

Globalement, ces travaux montrent que les comportements de santé expliquent 72% de la relation entre niveau socioéconomique et la mortalité lorsqu’ils sont pris en compte de façon répétée au cours du suivi, contre 42% lorsqu’ils sont mesurés uniquement au début du suivi comme dans les études précédemment menées.

« La différence entre les évaluations effectuées uniquement au début du suivi et les évaluations répétées des comportements de santé est principalement due à un pouvoir explicatif accru de l’alimentation, de l’activité physique et de la consommation d’alcool. Il n’y a pas de changement dans le rôle du tabagisme, le plus fort médiateur dans ces analyses, entre les évaluations effectuées au début du suivi et les évaluations répétées », écrivent les chercheurs.

« Cette étude suggère que les comportements de santé sont à l’origine d’une grande partie des inégalités sociales dans la mortalité. Elle montre qu’il est important de tenir compte des évolutions des comportements de santé dans le temps pour évaluer leur rôle dans les inégalités sociales. »

Paludisme : Le parasite P. vivax infecte des populations considérées comme résistantes

Posted on 16 mars 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Des chercheurs viennent de montrer que le parasite Plasmodium vivax, l’un des principaux agents du paludisme, s’avère capable d’infecter des populations considérées jusqu’à présent comme naturellement protégées du fait de leur groupe sanguin. Cette découverte inattendue remet en cause certaines stratégies de vaccination. Elle alerte en outre sur la possibilité d’une progression du parasite P. vivax dans des régions du monde d’où il est actuellement absent. Ce travail multidisciplinaire, publié dans la revue PNAS, a été réalisé dans le cadre d’une collaboration internationale, impliquant des équipes malgaches (Institut Pasteur de Madagascar – Service de Lutte contre le Paludisme, ministère de la Santé), françaises (Institut Pasteur à Paris, unité associée au CNRS, Institut National de la Transfusion Sanguine, unité associée à l’Inserm) et américaines (Université de Cleveland aux Etats-Unis).

Le paludisme tue dans le monde près d’un million de personnes par an. Il est dû à un parasite, Plasmodium, dont les deux principales espèces sont Plasmodium falciparum, très présent en Afrique, et Plasmodium vivax, majoritaire en Asie et en Amérique du sud. Les données épidémiologiques et expérimentales montraient jusqu’à présent que P. vivax ne pouvait pas infecter les personnes dont les globules rouges ne possédaient pas à leur surface la protéine Duffy. Celle-ci est le récepteur du parasite à la surface des hématies, ses cellules cibles et son absence empêche l’invasion par P. vivax. Les populations de groupe sanguin Duffy-négatif étaient donc considérées comme naturellement protégées contre l’infection par P. vivax, ce qui peut expliquer l’absence de ce parasite en Afrique, où les populations sont exclusivement ou très majoritairement de groupe sanguin Duffy-négatif.

Les chercheurs, sous la direction de Didier Ménard (Institut Pasteur de Madagascar), d’Odile Mercereau-Puijalon (Institut Pasteur, Paris) et Peter A. Zimmerman (School of Medicine, Cleveland, EU), viennent d’apporter la preuve que ce récepteur Duffy n’est pas ou n’est plus indispensable à P. vivax pour infecter les globules rouges. Leur étude montre qu’à Madagascar, où les populations Duffy-positives d’origine indonésienne ou asiatique se sont mélangées avec les populations Duffy-négatives d’origine africaine, P. vivax infecte les globules rouges des personnes de groupe sanguin Duffy-négatif chez lesquelles il provoque des accès palustres. Le parasite aurait donc réussi à s’affranchir de sa dépendance au récepteur Duffy, et à utiliser une autre voie, encore inconnue, pour entrer dans la cellule-cible.

Ces travaux mettent ainsi à mal un dogme solidement établi depuis plus de 30 ans. Ils remettent également en cause les approches de recherche vaccinale qui prennent pour cible la protéine de surface du parasite se liant au récepteur Duffy.

« Alors que P. vivax menace plus de 2 milliards d’individus dans le monde et provoque 70 à 80 millions de cas par an, précise Odile Mercereau-Puijalon, nos résultats montrent qu’il est maintenant capable de s’affranchir des barrières génétiques de l’hôte et alertent en outre sur le risque de transmission du parasite à des populations Duffy-négatives, dans des régions d’où il était jusqu’à présent pratiquement absent ».

La pollution urbaine altère la fonction cardiaque : premiers résultats chez le rat sain

Posted on 15 mars 201016 août 2022 by Priscille Rivière

L’exposition prolongée au monoxyde de carbone (CO), dans des conditions mimant la pollution citadine, conduit chez le rat sain à des modifications de la morphologie et de la fonction cardiaque. Chez ces animaux, des mécanismes compensateurs sont mis en place pour maintenir une activité cardiaque normale. Cependant, ils seront plus vulnérables aux pathologies cardiaques. Ces résultats, publiés le 15 mars 2010 dans la revue American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine par des chercheurs du CNRS et de l’Inserm, apportent les preuves cellulaires, chez le rat, d’un effet direct de la pollution urbaine sur la fonction cardiaque. Des travaux sont en cours pour vérifier ces données chez l’Homme.

Les études épidémiologiques relient la pollution atmosphérique au monoxyde de carbone (CO) de type urbain à des accidents cardiovasculaires et un risque accru de mortalité cardiaque, notamment chez des sujets fragilisés par une pathologie sous-jacente. Cependant, chez les sujets sains, les effets du CO sont mal cernés et les mécanismes cellulaires peu étudiés.

Des chercheurs CNRS au laboratoire UMR-637 (Inserm/Université Montpellier 1 & 2) ont, en collaboration avec des chercheurs de l’Université d’Avignon, exposé des rats sains pendant 4 semaines à de l’air pur ou à de l’air enrichi en CO(1) à un niveau reproduisant des conditions de pollution urbaine. L’objectif de cette étude : évaluer les effets d’une pollution chronique au CO sur la fonction cardiaque dans un modèle expérimental sain, à la fois in vivo, par des échocardiographies et des électrocardiogrammes (ECG), et in vitro, par la mesure de différents paramètres sur des cardiomyocytes (cellules cardiaques).

Les résultats montrent que la pollution chronique au CO entraîne des changements de la morphologie et de la fonction cardiaque. Chez les rats du groupe CO, on observe en effet des différences au niveau du ventricule gauche(2), ainsi que des signes de stress et de remodelage cardiaque localisés. Au niveau cellulaire, les cardiomyocytes présentent des défauts de contractilité et des troubles du rythme. Un état « hyperadrénergique » modéré, révélateur d’un état de stress et connu pour son implication dans le développement de l’hypertrophie cardiaque et de la fibrose, de tachycardies, et de risques de mort subite cardiaque, est également observé. Enfin, un dysfonctionnement des échanges calciques dans les cardiomyocytes est également mis en évidence, pouvant déclencher des extrasystoles et des tachycardies ventriculaires à risque de mort subite.

Chez le rat sain, l’exposition chronique au CO conduit donc à des altérations cellulaires observées classiquement dans l’insuffisance cardiaque. Le phénotype in vivo, moins sévère, suggère que des mécanismes compensateurs se mettent en place. « Annulant » les effets du CO, ils permettent au myocarde de fonctionner normalement. Mais ils placent les cellules cardiaques dans un état de stress chronique. Et si un stress additionnel survient, comme un infarctus du myocarde, les conséquences seront plus lourdes pour le coeur. Les deux mêmes équipes (Avignon et Montpellier) viennent également de montrer que l’exposition chronique au CO augmente de manière très significative les dommages cardiaques induits par un infarctus du myocarde.

Au niveau du diagnostic, si ces résultats sont potentiellement extrapolables à l’Homme, cette étude montre que les effets néfastes de la pollution au CO seraient difficiles à détecter par des investigations cliniques de routine comme l’échocardiographie ou les enregistrements ECG courts, car ils sont surtout observés dans des conditions de stress et au niveau cellulaire. Des résultats préliminaires semblent néanmoins montrer que chez l’Homme sain, après un test d’effort, il existe une corrélation entre le taux de carboxy-hémoglobine dans le sang, représentatif du CO atmosphérique analysable par une simple prise de sang, et la survenue d’évènements arythmiques.

Les recherches en cours visent à voir dans quelles conditions et après quelle durée d’exposition, les effets observés au niveau cellulaire entraînent des effets pathologiques in vivo plus sévères chez l’animal, puis chez l’Homme.

(1) Groupe contrôle exposé à de l’Air pur ou sain : CO (2) Augmentation du rapport ventricule gauche (VG)/poids du corps, augmentation de la fibrose interstitielle et fibrose périvasculaire au niveau du VG.

Halte aux poux : l’efficacité d’un nouveau traitement oral démontrée

Posted on 10 mars 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Des chercheurs et médecins français associant l’AP-HP (Hôpital Henri Mondor et Hôpital Avicenne) et l’Inserm (Unité 738 « Modèles et méthodes de l’évaluation thérapeutique des maladies chroniques » et CIC 202, Tours) viennent de démontrer l’efficacité d’une nouvelle molécule dans la lutte contre les poux. Face à l’émergence d’une résistance de ces parasites aux traitements classiques, ce nouveau médicament représente une réelle alternative thérapeutique efficace dans 95% des cas. Ces travaux sont publiés dans l’édition du 11 mars de The New England Journal of medicine.

Les poux sont des parasites qui infestent plus de 100 millions de personnes à travers le monde chaque année. Entre 3 et 11 ans, les enfants sont particulièrement vulnérables, du fait de leurs comportements sociaux (jeux etc.) qui favorisent la propagation des parasites. Si les lotions anti-poux classiques sont efficaces dans un certain nombre de cas, on observe de plus en plus de résistance aux traitements. Comme de nombreux parasites, les poux ont en effet développé leur propre stratégie pour survivre dans des conditions difficiles.

En faisant évoluer leur patrimoine génétique, ils deviennent insensibles aux insecticides (malathion ou pyréthrine) contenus dans les lotions. En ce qui concerne la pyréthrine, des mutations d’acides aminés impliqués dans la voie des canaux sodium dépendants au niveau du système nerveux central des poux ont été identifiées et sont responsables de ces résistances. L’apparition de nouvelles formes de résistance semble être en constante augmentation et les épidémies de poux de plus en plus difficiles à traiter et éradiquer. D’où la nécessité de trouver de nouvelles alternatives thérapeutiques.

Une étude multicentrique internationale

Les chercheurs de l’AP-HP et de l’Inserm ont donc conduit une étude clinique pour comparer l’efficacité d’un nouveau traitement oral (Ivermectine orale administrée à 400 μg par kilo) à celle d’un traitement anti-poux classique (malathion lotion 0,5%). Pour cela ils ont administré deux fois à 7 jours d’intervalle l’un ou l’autre des produits à 812 personnes contaminées provenant de 376 familles.
L’ivermectine est un composé de la famille des avermectines qui agit en bloquant les neurotransmissions au niveau du cerveau des invertébrés.

Les résultats obtenus par les chercheurs sont probants : 95% des 398 des personnes ayant reçu l’ivermectine étaient débarrassés des poux 15 jours après le début du traitement contre 85% des 414 avec le malathion. L’ivermectine est une molécule qui existe déjà sur le marché. Elle est prescrite notamment dans le traitement de la gale.

Pour Olivier Chosidow, coordonateur de cette étude, il n’y a pas de doute, « Lorsque les traitements classiques contre les poux ne fonctionnent pas, la prise d’ivermectine deux fois à 7 jours d’intervalle offre de très bons résultats et représente une réelle alternative aux lotions anti-poux classiques. »

L’UPMC et l’Inserm appliquent le principe de la délégation globale de gestion pour deux unités mixtes de recherche

Posted on 9 mars 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Jean-Charles Pomerol, président de l’UPMC et André Syrota, président directeur-général de l’Inserm, viennent de signer une convention relative à la délégation globale de gestion pour deux unités mixtes de recherche. Cette convention s’étalera sur la durée du contrat quadriennal de l’UPMC, jusqu’au 31 décembre 2012.

La convention confie à l’une des deux tutelles de ces unités mixtes, l’intégralité de leur gestion, qu’il s’agisse des moyens matériels, financiers et humains, à l’exception de la gestion des personnels titulaires qui restent suivis par l’établissement qui les emploie.

L’UPMC et l’Inserm reçoivent chacun la délégation globale de gestion pour une unité. La délégation globale de gestion est assurée par l’UPMC pour l’unité mixte de recherche Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Central, dirigée par Bruno Giros et l’Inserm pour l’unite mixte de recherche de l’Institut du Fer à Moulin (IFM), dirigée par Jean-Antoine Girault. “Si l’expérience se révèle concluante, elle sera généralisée” commente Jean-Charles Pomerol.

Le rapport vers “un partenariat renouvelé entre organismes de recherche, universités et grandes écoles”, remis par François d’Aubert en avril 2008, avait formulé des propositions afin de simplifier la gestion des unités mixtes de recherche entre université et organismes de recherche dans un souci d’amélioration de la qualité du service rendu à ces unités.

L’UPMC et l’Inserm appliquent le principe de la délégation globale de gestion pour deux unités mixtes de recherche – © UPMC

Edition 2010 : Le cerveau dans tous ses états – samedi 13 mars

Posted on 9 mars 201016 août 2022 by Priscille Rivière

L’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé (Aviesan), la Fédération de la Recherche sur le Cerveau (FRC) et la Société des Neurosciences s’associent pour organiser une rencontre entre chercheurs, associations de malades et grand public.

Maladies neurodégénératives, épilepsie, sclérose en plaques, mais aussi dépression, addiction, schizophrénie ou autisme, les maladies du cerveau sont fréquentes et souvent sévères. Elles restent par ailleurs diverses, tant par leurs manifestations que par leur origine. Chaque année une part croissante de la population mondiale est concernée.

Pour la deuxième année consécutive, cette rencontre se tient le samedi 13 mars, entre la semaine du Neurodon (FRC) et la semaine du Cerveau (Société des neurosciences). Elle vise à attirer l’attention du grand public sur les enjeux de la recherche biomédicale dans le domaine des neurosciences. Cette année, il s’agit en particulier de faire connaître la recherche sur les maladies psychiatriques.

Les diverses manifestations se dérouleront simultanément dans six grandes villes : Bordeaux, Lyon, Montpellier, Paris, Strasbourg et Tours.

De nombreuses animations – marches amicales, ciné-débat, chorale, ateliers pour enfants, fresque géante, jeux interactifs – seront au programme, pour satisfaire les envies de tous. A cette occasion, Aviesan, la FRC et la Société des Neurosciences vont ainsi à la rencontre du public, au coeur des villes, afin de matérialiser ce dialogue et de sensibiliser chacun aux enjeux cruciaux de la recherche sur le cerveau.

Le comité d’organisation de l’opération

Chargée de l’analyse stratégique et de la programmation nationale de la recherche dans le domaine biologique et médical, Aviesan (1), l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé est organisée autour de dix Instituts thématiques multi-organismes (ITMO), comme autant de grands domaines de recherche en sciences de la vie et de la santé.
L’ITMO « Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie » a pour mission de favoriser, soutenir et renforcer les recherches dans l’ensemble de ses domaines de compétences, en coordonnant les moyens et en animant une réflexion stratégique et programmatique. Pour 2010, un des axes prioritaires de l’ITMO est la recherche en psychiatrie afin d’aider ce champ de recherche à se structurer efficacement, à se renforcer dans le contexte européen et international, et à établir des partenariats public-privé. Il développe également une politique de dialogue et de partenariat avec les associations de malades afin d’établir une synergie indispensable à l’amélioration de la santé publique.

Depuis 10 ans, la Fédération pour la Recherche sur le Cerveau, FRC, qui rassemble 11 organisations (2) représentant les patients atteints des principales maladies neurologiques, collecte des fonds sous le label du neurodon, attribués ensuite par appels d’offres à des équipes de recherche en neurosciences sur l’ensemble du territoire national. Depuis sa création en 2000 plus de 200 financements ont ainsi été attribués grâce au soutien de donateurs, partenaires et mécènes pour un montant de près de dix millions d’euros.
La FRC organise également une campagne annuelle nationale d’information (du 8 au 14 mars 2010) et des opérations de sensibilisation du public avec le soutien de ses partenaires institutionnels et privés.

Pour sa part, la Société des Neurosciences, membre de la Fédération Européenne des Neurosciences (FENS), est, avec ses 2500 membres dont 600 doctorants, l’une des plus anciennes d’Europe et la plus importante en nombre d’adhérents. Les neurosciences, de la génétique moléculaire à la psychopathologie, se caractérisent par leur diversité. Leur forte dimension translationnelle permet d’accélérer l’application des recherches les plus récentes au bénéfice du grand public et des patients, en synergie étroite avec la Société Française de Neurologie et la FRC. Ainsi, ensembles peuvent-elles aborder les grandes problématiques liées aux pathologies neurologiques et psychiatriques, avec la conviction que les solutions thérapeutiques de demain découleront d’une recherche fondamentale d’excellence. La Société des Neurosciences est le correspondant pour la France de la Semaine du cerveau (du 15 au 20 mars 2010) qui se déroule chaque année à l’échelle internationale.

(1) Aviesan : CEA, CNRS, Conférence des directeurs généraux de CHRU, CPU, INRA, INRIA, IRD, Inserm, Institut Pasteur
(2) FRC : Amadys, Association pour la Recherche sur l’Atrophie Multisystématisée, Association pour la Recherche sur les Tumeurs Cérébrales, France AVC, Fondation Française pour la Recherche sur l’Epilepsie, France Parkinson, France Alzheimer, Huntington France, Association pour la Recherche sur la Sclérose en Plaques Association pour la Recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique, La Fondation Motrice

Mort ou vie cellulaire : un choix « cornélien » mathématisé

Posted on 4 mars 201016 août 2022 by Priscille Rivière

A l’Institut Curie, l’équipe Inserm dirigée par Emmanuel Barillot(1) vient d’établir un modèle mathématique prédisant la décision des cellules face à une situation où elles peuvent soit vivre, soit mourir. Ce choix a de multiples conséquences car les dérèglements dans les processus de mort cellulaire sont au cœur de nombreuses pathologies. Ainsi, les cellules cancéreuses font la sourde oreille aux signaux censés déclencher leur suicide. A l’inverse, quand la mort des neurones est accélérée, des maladies neurodégénératives telles que les maladies d’Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington peuvent se développer.
Mieux connaître les processus de vie et de mort des cellules est donc la clef de futurs traitements. Mais quand, pourquoi et comment une cellule décide-t-elle de mourir ? Et quelle voie emprunte-t-elle alors, sachant qu’il existe plusieurs manières de mourir pour une cellule et que chacune de ses voies met en jeu une multitude d’interactions entre protéines ?
Grâce à leur modèle mathématique publié dans PLoS Computational Biology du 5 mars 2010 les chercheurs de l’Institut Curie vont pouvoir anticiper les choix de la cellule et établir des stratégies pour élaborer de nouveaux traitements.

La cellule se retrouve parfois confrontée à un choix « cornélien » : vivre ou mourir. Cette brique de l’organisme dispose de mécanismes lui permettant de survivre dans des conditions a priori néfastes. A l’inverse, face à une situation trop critique, elle peut être éliminée. Mais le dilemme ne s’arrête pas là pour la cellule, puisqu’elle peut aussi choisir parmi plusieurs façons de mourir. L’une d’elles lui permet de s’autodétruire lorsqu’elle est trop endommagée. Il s’agit de l’apoptose. Le dérèglement de ce mécanisme est indispensable à l’apparition des cancers. Il participerait aussi au développement du sida. L’autre voie conduisant à la mort de la cellule est la nécrose. La destruction de la membrane cellulaire entraîne alors le déversement de ses composants dans les tissus limitrophes. Elle peut être à l’origine d’une inflammation.

Ces décisions cellulaires sont la résultante de cascades de protéines, d’activation ou de désactivation de voies de signalisation faisant intervenir une multitude de molécules et de réactions chimiques dans la cellule. La représentation d’un seul de ces chemins conduisant la cellule à la mort se résume souvent par un réseau d’interactions entre des centaines de molécules, digne d’un plan de métro tentaculaire. « Alors si l’on tente de figurer les différentes options offertes à la cellule dans des conditions spécifiques, difficile de s’y retrouver. D’où l’idée de la biologie des systèmes de recourir à des modèles mathématiques pour décortiquer cet univers extrêmement complexe » explique Andrei Zinovyev, responsable de cette étude à l’Institut Curie.

L’équipe « Bioinformatique et biologie des systèmes du cancer » dirigée par Emmanuel Barillot(1) a tout d’abord identifié les clés « moléculaires » orientant la cellule dans ses choix. Un grand nombre de données de la littérature scientifique a ainsi été répertorié. Ensuite, bioinformaticiens, biologistes et mathématiciens en cumulant leur expérience ont pu modéliser ce choix. Les chercheurs de l’Institut Curie peuvent désormais prédire le choix d’une cellule dans telle ou telle situation. La cellule va-t-elle décider de mourir ou alors survivre ? Et si elle meurt, le fera-t-elle par apoptose ou par nécrose ? Ce modèle résume à la fois ces choix et les mécanismes sous-jacents. Il a d’ores et déjà permis d’identifier une protéine clé guidant la décision cellulaire.

« C’est aussi un outil pour orienter certaines expériences et gagner un temps précieux » précise Laurence Calzone, post-doctorante à l’Institut Curie et à l’origine de cette étude. En effet, ce modèle prédit le comportement des cellules lors de la survenue d’une perturbation (altération génétique, inhibition de protéines…) sur les mécanismes de mort, reste ensuite aux biologistes à vérifier in vivo cette hypothèse.

Mais le recours à cette approche mathématique va aussi aider les biologistes à comprendre comment les cellules cancéreuses échappent à l’apoptose. Déjà, deux grandes catégories de gènes émergent : les gènes pro-apoptotiques (caspases-8 et -3, APAF1, cytochrome c, BAX, SMAC) et les gènes anti-apoptotiques (BCL-2, cIAP1/2, XIAP, cFLIP, NFKB1, RELA, IKBKG, IKBKB). Ces gènes ont, pour certains, déjà un lourd passif en cancérologie. Ce modèle va indéniablement accélérer la découverte de nouveaux gènes impliqués dans l’apparition des cancers.

En outre, il permet de reproduire parfaitement la réponse cellulaire aux molécules anti-cancéreuses. Ce modèle est construit pour répondre à une question biologique précise, ici, le choix de la cellule en réponse à un signal. Mais d’autres questions peuvent bien sûr être envisagées.
Ce schéma illustre les mécanismes par lesquels différentes espèces biochimiques participent à la décision cellulaire entre survie et mort par apoptose ou par nécrose.

Chaque rond bleu (noeud) est une composante du système qui peut représenter une protéine et ses différentes modifications, un complexe ou un processus cellulaire. Chaque flèche correspond à une influence d’un noeud sur un autre, influence activatrice en vert ou inhibitrice en rouge.

Avec ce modèle mathématique, l’équipe d’Emmanuel Barillot synthétise cet univers extrêmement complexe.

(1) Emmanuel Barillot est chercheur de l’Institut Curie où il dirige l’unité « Cancer et génome : bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d’un système complexe » Institut Curie/U 900 Inserm/Ecole des Mines.

Requiem pour une cellule
Dans tous les organismes, les cellules se développent, se reproduisent, puis meurent. Mais il existe plusieurs façons de mourir. Quand une cellule est fortement malmenée, par exemple lors de brûlures ou de fortes compressions, elle meure violemment en éclatant. Le contenu cellulaire est alors dispersé dans le milieu environnant, ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire. Cette mort accidentelle porte le nom de « nécrose ».

L’apoptose : une mort cellulaire programmée
Les cellules peuvent également « décider » de mourir, c’est la mort cellulaire programmée ou apoptose. Cette mort se rencontre tout au long de la vie, et ce, dès les premiers instants du développement embryonnaire. C’est grâce à elle que l’embryon prend forme et que le corps et les organes sont progressivement modelés. Environ 85 % des neurones en formation dans le cerveau d’un embryon sont ainsi éliminés. Un « ménage » nécessaire pour éviter un surplus de cellules qui serait nuisible à la bonne marche du cerveau. En plus d’éliminer les cellules excédentaires, l’apoptose permet de se débarrasser des cellules endommagées qui pourraient être nocives. Sous l’effet du soleil, de certains agents chimiques et physiques, de certains virus, voire même spontanément, l’ADN peut être endommagé. Les cellules qui présentent des altérations trop importantes de leur matériel génétique sont ainsi éliminées le plus vite possible, ce qui contribue à diminuer sinon à supprimer le risque de cancer. Concrètement, quand une cellule ordonne sa propre mort, elle déclenche une cascade de protéines qui se passent ainsi l’information et qui entraîne des modifications tant biochimiques que morphologiques de la cellule. Le processus d’apoptose dure en moyenne de 30 à 60 minutes pour une cellule.

Quand l’apoptose se dérègle
La moindre anomalie dans ce processus peut entraîner des dysfonctionnements à l’échelle de l’organisme.
De nombreuses pathologies en témoignent :
• Lorsque l’apoptose est bloquée, les cellules endommagées ne sont plus éliminées : il y a alors risque de cancer.
• De même, c’est une accélération du programme apoptotique conduisant à une disparition anormale d’une partie des neurones qui serait à l’origine de certaines maladies neurodégénératives telles que les maladies d’Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington.
• Quant au virus du sida, il déclencherait l’apoptose intempestive d’une variété de globules blancs, qui ont un rôle de « tueurs professionnels » des cellules infectées, autorisant ainsi le développement de maladies et infections opportunes.

Vers un nouveau traitement pour l’asthme ?

Posted on 24 février 201016 août 2022 by Priscille Rivière

L’asthme et ses symptômes sont liés à une réaction excessive du système immunitaire, habituellement en charge de la défense de l’organisme. L’équipe de Lucette Pelletier et Jean-Charles Guéry, unité Inserm/UPS 563 « Centre de physiopathologie Toulouse Purpan », vient, en comprenant mieux la raison de ce dérèglement, de cerner un mécanisme pouvant faire l’objet d’une application thérapeutique. Ces travaux sont publiés en ligne dans le American Jounal of Respiratory and Critical care Medicine.

Les allergies, qu’elles soient cutanées, alimentaires ou respiratoires sont provoquées par une réponse excessive, un véritable « emballement »du système immunitaire. Les lymphocytes T sont les acteurs clefs et les véritables chefs d’orchestre de cette réaction, ici exagérée. Le calcium, élément essentiel à l’activation de ces cellules est capté par l’intermédiaire de « canaux calciques », implantés dans la paroi des lymphocytes. En conséquence, trouver des inhibiteurs de ces canaux calciques, permettrait, en les régulant, de contrôler l’ensemble de la réaction immunitaire dans des maladies où ils sont anormalement suractivées (maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques, allergies…).

© Inserm, Pelletier L. Les images de la partie gauche montrent l’aspect caractéristique de l’inflammation pulmonaire dans l’asthme avec un épaississement de la paroi des
bronches, beaucoup de cellules inflammatoires et une production anormale de mucus. Les souris traitées par l’inhibiteur des canaux calciques (à droite) sont complètement protégées.

Dans le cas de l’asthme, c’est une certaine catégorie de lymphocytes T, les « Th2 », normalement chargés de coordonner la réponse contre les parasites, qui est impliquée. L’équipe de Lucette Pelletier et Jean-Charles.Guéry a identifié un type de canaux calciques présent seulement dans ces Th2 et dont l’activation est nécessaire aux fonctions de ces derniers. Les scientifiques se sont alors attachés à trouver une solution permettant de neutraliser de manière sélective ces canaux, afin de pouvoir traiter spécifiquement des maladies allergiques sans modifier le fonctionnement de l’ensemble du système immunitaire. Dans cette optique, ils ont introduit in vitro, dans des Th2, un brin d’ADN s’hybridant spécifiquement à l’ARNm (molécule intermédiaire entre l’ADN et les protéines) codant pour ces canaux calciques.

Cette séquence d’ADN courte, appelée « anti-sens » s’est avérée capable de diminuer de façon importante la quantité de canaux présents dans les Th2, entraînant alors l’incapacité de ces cellules à s’activer. De façon remarquable, le même ADN anti-sens administré in vivo par voie intranasale s’avère également très efficace chez la souris asthmatique.

Pour les chercheurs, la prochaine étape consiste à appliquer cette thérapie chez l’homme. Pour cela, ils devront dans un premier temps montrer que les Th2 humains expriment ces canaux calciques particuliers. Par la suite, ils adapteront la stratégie utilisée chez la souris pour déterminer des séquences anti-sens capables d’inhiber la fonction des lymphocytes Th2 humains. Cette application thérapeutique pourrait finalement être envisagée non seulement dans l’asthme mais encore dans d’autres pathologies de type allergique.

La « boîte à outil » génétique de la sélection naturelle

Posted on 24 février 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Un nouveau pas a été franchi dans la compréhension de la sélection naturelle. Des chercheurs du CNRS, travaillant à l’Institut de biologie de l’Ecole normale supérieure (CNRS/ENS/Inserm), viennent de montrer que l’homme et certains de ses cousins primates partagent une « boîte à outil » génétique commune, c’est-à-dire un jeu de gènes sur lesquels la sélection naturelle a eu souvent tendance à agir au cours des derniers 200 000 ans. Cette étude permet aussi d’isoler un groupe de gènes qui nous distingue de nos cousins les grands singes. Elle est publiée dans la revue PloS Genetics (édition du 26 février 2010).

Au cours de l’évolution, les espèces vivantes s’adaptent à leurs contraintes environnementales, selon le mécanisme de la sélection naturelle : lorsqu’une mutation avantageuse pour la survie (et la reproduction) d’un individu apparaît dans le génome, elle se répand dans le reste de l’espèce jusqu’à être portée, au bout de plusieurs centaines, voire plusieurs milliers de générations, par tous les individus de l’espèce. Cette sélection, qui se produit sur un gène précis, dans le génome d’une espèce, se produit-elle aussi sur le même gène chez les espèces voisines ? Sur quel jeu de gènes la sélection naturelle a-t-elle spécifiquement agi pour chaque espèce ?

© Inserm, B. Jordan L’ADN est une longue suite de 3 milliards de « lettres », qui sont quatre petites molécules : l’adénine (A), la thymine (T), la guanine (G) et la cytosine (C). Nos gènes sont l’équivalent de mots, écrits, dans toutes les espèces vivantes, à partir de ces quatre lettres.

Les chercheurs de l’équipe Dynamique et organisation des génomes, à l’Institut de biologie de l’Ecole normale supérieure (CNRS/ENS/Inserm) ont étudié le génome de l’homme et de trois autres primates (chimpanzé, orang-outan et le macaque) grâce à des outils bioinformatiques. Leur travail a consisté à comparer ces génomes entiers pour identifier les gènes sélectionnés au cours des derniers 200 000 ans dans chaque espèce. Résultat : quelques centaines de gènes ont été récemment sélectionnés chez chacune de ces espèces. Parmi eux, environ 100 gènes détectés chez l’homme sont partagés par deux des trois autres espèces, soit deux fois plus qu’attendu du simple fait du hasard (1).

Ainsi, une proportion non négligeable de gènes impliqués dans l’adaptation chez l’homme l’a aussi été chez le chimpanzé, l’orang¬outan ou le macaque, et parfois dans plusieurs lignées à la fois. La sélection naturelle n’agit pas seulement en éloignant les différentes espèces les unes des autres à mesure que de nouveaux caractères apparaissent. Elle peut aussi faire apparaître un même caractère chez des espèces ayant déjà divergé les unes des autres (2), mais ayant un génome encore assez proche, en agissant sur le même gène.

Cette étude permet aussi de mieux cerner le groupe de gènes spécifiquement mis en jeu au cours de l’évolution chez l’homme (pendant les derniers 200 000 ans), puisque l’on sait maintenant lesquels n’ont été sélectionnés dans aucune autre lignée de primates. C’est le cas déjà bien connu, et que cette étude confirme, du gène de la lactase, qui permet de métaboliser le lactose du lait à l’âge adulte (avantage certain avec l’apparition de l’agriculture et de l’élevage). Les chercheurs ont également identifié un groupe de gènes impliqués dans certaines fonctions neurologiques et dans le développement des muscles et du squelette.

Le niveau de variabilité comme indicateur de la sélection

Jusqu’à présent, l’identification des gènes sélectionnés nécessitait de travailler sur les génomes de plusieurs dizaines d’individus suivant des méthodes statistiques. Elle n’avait été réalisée que chez l’homme. Les chercheurs ont mis au point une méthode ne nécessitant de disposer du génome que d’un seul individu. Elle est fondée sur la recherche des régions du génome très pauvres en polymorphisme allélique. Explications : chaque gène est présent dans le génome en deux exemplaires, que l’on appelle allèles (un sur chaque chromosome) et qui ne sont pas parfaitement identiques : il existe un certain polymorphisme. Lorsqu’une mutation avantageuse se produit et qu’elle se répand dans toute la population, le génome de chaque individu devient identique dans la région entourant le gène concerné. Le polymorphisme est alors très faible (3): une mutation avantageuse a été sélectionnée au détriment de la variabilité locale du génome.

Reste à déterminer, à l’aide d’un plus grand nombre de génomes de primates, l’étendue de ce phénomène en termes de gènes et de fonctions biologiques. En incluant d’autres espèces de vertébrés dans l’étude, il sera également possible de déterminer si nous partageons des événements adaptatifs avec les rongeurs, les oiseaux ou les poissons, comme semblent déjà le suggérer quelques observations isolées.

(1) Ce résultat est même probablement sous-évalué, du fait du « bruit de fond » que génère la méthode employée.
(2) Par exemple, la résistance à certains virus chez les primates.
(3) Les chercheurs travaillent sur le rapport entre polymorphisme (nombre de bases différentes entre les 2 allèles) et divergence avec une espèce voisine (nombre de bases différentes avec cette espèce), ce afin de s’assurer que le faible polymorphisme n’est pas dû à une autre cause qu’une mutation avantageuse.

Le mystère de la symétrie se dévoile

Posted on 18 février 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Certains de nos organes, comme le foie ou le coeur, sont latéralisés. Notre corps, lui, se développe en respectant une symétrie axiale, visible au niveau de la colonne vertébrale. Une nouvelle cascade moléculaire qui intervient dans cette symétrie chez les vertébrés vient d’être découverte par l’équipe franco-américaine dirigée par Olivier Pourquié au Stowers Institute for Medical research, depuis peu installée à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS / Inserm / Université de Strasbourg). Ces travaux sont publiés aujourd’hui dans la revue Nature.

La symétrie vertébrale apparaît tôt au cours du développement embryonnaire, au moment de la formation des somites, structures de forme cubique dont sont notamment dérivées les vertèbres et les muscles. Sous l’influence d’une horloge interne, des paires de somites se développent périodiquement à partir des couches cellulaires internes de l’embryon. L’acide rétinoïque, un dérivé de la vitamine A, semble jouer un rôle important dans le contrôle de la symétrie des somites. On sait par ailleurs que les souris déficientes en acide rétinoïque voient leur somitogenèse se désynchroniser.

Dans une étude conduite sur des embryons de souris, les chercheurs se sont intéressés à la protéine Rere, aussi appelée atrophine 2. Ils ont démontré que cette molécule participe à l’activation de la voie de signalisation de l’acide rétinoïque, en formant un complexe avec deux autres protéines (Nr2f2 et p300) et un récepteur de l’acide rétinoïque. Les souris mutantes pour le gène Rere présentent le même retard de formation des somites que les souris déficientes en acide rétinoïque.

Leurs travaux montrent également que les protéines Nr2f2 et Rere contrôlent l’asymétrie de la voie de signalisation de l’acide rétinoïque. Cette asymétrie est nécessaire pour corriger les interférences avec les signaux déterminant la latéralisation des organes.

Cette étude permet ainsi de mieux comprendre comment la symétrie générale du corps peut se concilier avec la latéralisation de certains organes.

Chez l’homme, des anomalies du développement symétrique des somites pourraient être responsables de troubles de la statique vertébrale, comme les scolioses. Une défaillance des fonctions de régulation exercées par Rere ou Nr2f2 sur la voie de signalisation de l’acide rétinoïque pourrait être impliquée dans la survenue de ces pathologies fréquentes et, parfois, graves.

L’IGBMC compte environ 700 personnes et représente une des plus grandes unités de recherche biomédicale française associant le CNRS, l’Inserm et l’Université de Strasbourg. Les recherches conduites à l’IGBMC s’étendent de l’analyse de la structure des protéines à l’étude des mécanismes de l’expression des gènes dont la dérégulation accompagne la plupart des cancers. D’autres thèmes de recherche comme la biologie du développement de l’embryon, la physiologie du cerveau et les bases génétiques de pathologies humaines comme les retards mentaux sont aussi développés dans l’Institut. De nombreuses équipes de l’IGBMC travaillent en étroite collaboration avec la faculté de médecine sur des thématiques variées allant du cancer aux retards mentaux ou aux myopathies.

Sanofi-Aventis renforce son engagement dans la Recherche en France par un partenariat avec AVIESAN

Posted on 17 février 201016 août 2022 by Priscille Rivière

– Premier accord de partenariat signé avec l’ensemble de la recherche académique française
– Financement de jeunes chercheurs, lauréats du programme ATIP AVENIR du CNRS et de l’Inserm
– Engagement jusqu’à 50 millions d’euros sur 5 ans pour l’ensemble des partenariats public-privé

Sanofi-aventis (EURONEXT : SAN et NYSE : SNY) annonce aujourd’hui la signature d’un partenariat de recherche avec AVIESAN, l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé, constituée par le CEA, le CNRS, l’INRA, l’INRIA, l’Inserm, l’Institut Pasteur, l’IRD, la Conférence des Présidents d’université et la Conférence des directeurs généraux de centres hospitaliers régionaux et universitaires. C’est la première fois qu’un tel partenariat est signé avec l’ensemble du monde de la recherche académique en France dans le domaine de la santé.

Ce partenariat de recherche avec AVIESAN a pour objectif de faire avancer les connaissances scientifiques dans le domaine des sciences de la vie et de la santé, de contribuer à l’excellence et au renforcement de la recherche française et de développer des projets ambitieux au service des patients, dans des axes de recherche tels que le vieillissement, l’immuno-inflammation, les maladies infectieuses et la médecine régénérative. Afin de permettre l’émergence de la créativité, des équipes, des laboratoires, des plateformes technologiques, voire des centres de recherche communs à sanofi-aventis et aux membres d’AVIESAN pourront être envisagés.

Sanofi-aventis a également signé une convention de mécénat en faveur du programme ATIP AVENIR du CNRS et de l’Inserm, pour participer au soutien de jeunes chercheurs qui souhaitent établir leur laboratoire de recherche en France. Sanofi-aventis financera ainsi, par une dotation annuelle, des lauréats de ce programme, afin d’encourager l’esprit de collaboration et d’échange entre les chercheurs de la recherche publique et ceux de l’industrie pharmaceutique.

Ces accords s’inscrivent dans l’objectif fixé par le Conseil stratégique des industries de santé (CSIS) de renforcer fortement les partenariats entre les industriels et les laboratoires de recherche académiques, afin de soutenir l’innovation dans la santé. Pour réaliser cet objectif ambitieux, sanofi-aventis s’est engagé à consacrer à ces partenariats un budget qui pourra atteindre 50 millions d’euros sur 5 ans.

« Nous sommes très heureux d’avoir conclu ce partenariat avec l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé, qui représente une avancée majeure dans les relations entre le public et le privé en France », a déclaré Christopher A. Viehbacher, Directeur Général de sanofi-aventis. « En mutualisant la créativité et l’expertise de nombreux chercheurs de renommée mondiale, nous sommes convaincus que les échanges fructueux liés à cette collaboration vont permettre de stimuler l’innovation en France dans les sciences du vivant, et mener à des découvertes majeures au service du patient. Par cet accord, sanofi-aventis confirme à nouveau son engagement pour le développement de la recherche et de l’Innovation sur le territoire français ».

« Nous nous félicitons de ce partenariat global avec sanofi-aventis, un des leaders mondiaux de la santé » a déclaré le Pr. André Syrota, Président d’AVIESAN. « Ce partenariat, signé aujourd’hui avec un acteur de tout premier plan dans le domaine du médicament, devrait nous permettre de mieux valoriser à l’international les résultats de la recherche française. Nous sommes très heureux de nous engager aux côtés de sanofi-aventis en menant une recherche allant du fondamental à la santé des patients ».

Déclarations prospectives
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