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Étiquette : Communiqué

Découverte du mécanisme cérébral impliqué dans la réponse face au danger

Posted on by Graziella Cara

Cellules neuronales

Cellules neuronales/ Onimate © Adobe Stock

Chez l’humain et l’animal, la réponse défensive est un mécanisme de notre cerveau qui nous permet de réagir efficacement face à un danger. L’une des principales réponse défensive est l’évitement. Mais l’évitement excessif en l’absence de menace réelle est un marqueur de pathologies liées à l’anxiété, et les mécanismes neuronaux qui en sont à l’origine sont encore mal compris. Une équipe de chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Bordeaux au Neurocentre Magendie a récemment révélé l’interdépendance de deux régions du cerveau, l’amygdale basolatérale et le cortex préfrontal dorsomédial, dans ce mécanisme. Ces nouvelles données, publiées dans la revue Nature, permettent d’ouvrir de nouvelles pistes pour traiter les patients atteints de troubles de l’anxiété, en ciblant directement les régions du cerveau qui en sont à l’origine.

Lorsqu’un danger est proche, on retrouve chez l’humain et l’animal un mécanisme d’évitement, qui lui permet de prendre la fuite pour se protéger. Chez certaines personnes, cette réponse défensive est disproportionnée, se produit en dehors de tout danger et est symptomatique d’un trouble de l’anxiété.  Connaître les mécanismes du cerveau qui sont à l’origine de cette réaction est crucial pour ouvrir des pistes thérapeutiques durables et efficaces sur les patients atteints de ces troubles. 

Le rôle clé de l’amygdale et du cortex préfrontal dans la réponse d’évitement

Il existe deux principales réactions défensives : l’immobilité lorsque le danger est éloigné, et l’évitement lorsqu’il est proche. Si les mécanismes de la première sont bien connus des scientifiques car plus faciles à étudier (il est en effet plus simple d’observer les modifications neuronales sur un animal immobile) ceux de la seconde demeurent mal connus. Depuis ces dix dernières années, les scientifiques savaient que deux régions du cerveau, l’amygdale basolatérale et le cortex préfrontal dorsomédial, étaient impliquées mais ignoraient dans quelle mesure elles travaillaient ensemble pour déclencher cette réaction d’évitement.

 L’équipe de Cyril Herry au Neurocentre Magendie a observé chez les souris les mécanismes neuronaux-sous-jacent à l’origine de l’évitement. Pour cela, les chercheurs ont placé des souris dans un labyrinthe composé de deux compartiments. Dans l’un d’eux, un son désagréable était émis, associé à une menace. La souris avait alors la possibilité de fuir dans l’autre compartiment, arrêtant ainsi le son associé à un danger.

Pour comprendre le rôle de l’amygdale et du cortex préfrontal dans cette stratégie d’évitement, les chercheurs ont désactivé temporairement ces deux régions chez les souris pendant l’expérience. Ils ont ensuite utilisé les approches optogénétique[1] couplées à des enregistrements de l’activité électrique des neurones, afin de manipuler et d’observer en temps réel au niveau neuronal les modifications comportementales qui se produisaient. Le résultat est significatif : au moment où la souris reçoit le stimulus auditif, quelle que soit la région désactivée (amygdale ou cortex préfrontal), la réponse d’évitement est fortement perturbée. Cela démontre le rôle clé de ces deux régions du cerveau, à la fois dans la reconnaissance d’une menace, et dans la réponse d’évitement.

En outre, les chercheurs ont découvert que le cortex préfrontal associe non seulement le son à une menace, mais contrôle l’action à venir. En effet, une seconde avant que la décision de fuir ne soit prise chez la souris, les chercheurs ont constaté une activation des neurones dans le cortex préfrontal. L’amygdale intervient ensuite pour faire persister au sein du cortex préfrontal cette association entre le son désagréable et la prise de décision de l’animal. Le maintien de cette information dans le cortex préfrontal grâce à l’amygdale est ce qui permet in fine à l’animal de prendre la décision de fuir.

 Le mécanisme d’évitement est donc conditionné par l’interaction entre l’amygdale et le cortex préfrontal.

Une avancée prometteuse pour traiter les troubles de l’anxiété grâce à l’intelligence artificielle

L’intelligence artificielle permet de prédire le comportement de l’animal à partir de schémas de l’activité neuronale passée. Néanmoins cette technique avait rarement été appliquée dans les recherches liées aux comportements émotionnels.

Dans cette étude, l’IA a été mobilisée pour prédire le comportement de l’animal en présence d’une menace, et cette technique est tout-à-fait applicable à l’humain.

Bien que cette méthode n’aie encore jamais été testée chez l’homme, « il serait possible avec l’intelligence artificielle de prédire ,en fonction d’un enregistrement en temps réel de l’activité du cerveau, quel va être le comportement de tel ou tel individu dans une situation émotionnelle négative et éventuellement de développer des outils qui permettent réguler en temps réel les modifications neuronales qui y sont associées » souligne Cyril Herry, co-auteur de l’étude. Il s’agit d’une avancée importante pour les patients atteints de stress post-traumatique ou d’anxiété généralisée, qui ont une réaction d’évitement excessive en l’absence de menace réelle. Pouvoir prédire les modifications neuronales associées à cette anxiété permettra de traiter les symptômes en temps réel, et d’en cibler les causes physiologiques profondes.

 

[1]L’optogénétique consiste à modifier génétiquement certaines cellules neuronales pour les rendre sensibles à la lumière. Cela permet par exemple d’activer ou d’inhiber certains neurones bien ciblés grâce à un rayon de lumière, sans toutefois affecter les neurones voisins. Ainsi, cette technique permet de trouver des liens de causalité entre des activités neuronales et des manifestations comportementales.

Suspension provisoire des travaux sur les prions dans les laboratoires de recherche publics français

Posted on by Graziella Cara

Maladie de Creutzfeldt-Jakob

Maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique chez l’homme. Il existe une spongiose disséminée à l’intérieur du cortex cérébral. On note la raréfaction neuronale. x62,5. © Inserm/Robain, Olivier 

Texte mis à jour le 26 janvier 2022

Les directions générales de l’ANSES, du CEA, du CNRS, d’INRAE et de l’Inserm, ont décidé conjointement et en accord avec le ministère de l’enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation de suspendre à titre conservatoire l’ensemble de leurs travaux de recherche et d’expérimentation relatifs aux maladies à prions, pour une durée de trois mois.

Cette mesure de précaution est motivée par la connaissance d’un possible nouveau cas de personne atteinte de la maladie de Creutzfeldt-Jakob[1] et qui a travaillé dans un laboratoire de recherche sur les prions.

La période de suspension mise en place à compter de ce jour permettra d’étudier l’éventualité d’un lien entre le cas observé et l’ancienne activité professionnelle de la personne et d’adapter si nécessaire les mesures de prévention en vigueur dans les laboratoires de recherche. 

La personne atteinte de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), dont la forme n’est pas connue à ce jour, est un agent INRAE à la retraite. Il pourrait s’agir d’un second cas de MCJ par voie infectieuse affectant un scientifique ayant travaillé sur les prions, après celui d’une assistante ingénieur décédée des suites de la maladie en 2019, et qui s’était blessée en 2010 au cours d’une expérimentation.

A la suite de ce décès, une mission d’inspection générale avait été diligentée dès juillet 2019 par les ministères de la recherche et de l’agriculture auprès des laboratoires français manipulant des prions. Remis en octobre 2020, le rapport avait conclu à la conformité réglementaire des laboratoires visités ainsi qu’à la présence d’une culture de la maîtrise du risque au sein des équipes de recherche.

Les recherches autour des protéines prions, à forts enjeux de santé publique, permettent des avancées majeures dans la compréhension du fonctionnement de ces agents pathogènes infectieux, et contribuent à des résultats transférables vers d’autres maladies dégénératives apparentées comme les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.

A l’échelle de chaque établissement, une information régulière et transparente sera livrée à l’ensemble des communautés de travail concernées par cette mesure.

Prolongation du moratoire sur les travaux de recherche et d’expérimentation relatifs aux maladies à prions jusqu’à fin 2021 – Communiqué de presse conjoint du Ministère de l’Enseignement supérieur de la Recherche et de l’Innovation, et du Ministère de l’Agriculture et de l’Alimentation, 27 octobre 2021.
26 janvier 2022

L’IGÉSR et le CGAAER précisent les conditions de sortie du moratoire sur les travaux de recherche relatifs aux maladies à prions – Communiqué de presse conjoint du Ministère de l’Enseignement supérieur de la Recherche et de l’Innovation et du Ministère de l’Agriculture et de l’Alimentation.

Consulter le guide des bonnes pratiques de prévention pour les travaux de recherche sur les prions.
 

[1]  La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) est une des maladies à prions – encore appelées encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) –  des maladies rares, caractérisées par une dégénérescence rapide et fatale du système nerveux central. Elles sont dues à l’accumulation dans le cerveau d’une protéine normalement exprimée mais mal conformée – la protéine prion – qui conduit à la formation d’agrégats délétères pour les neurones. Pour l’heure, aucun traitement ne permet de modifier le cours de ces maladies. Elle peut être d’origine sporadique, forme la plus fréquente, d’origine génétique ou enfin de forme infectieuse suite à une contamination.

https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/maladies-prions-maladie-creutzfeldt-jakob

Le SARS-CoV-2 détériore les cellules ciliées et inhibe le mécanisme de clairance mucociliée dans les voies respiratoires

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cellule ciliée infectée SARSCOV2

Image par microscopie électronique à balayage d’une cellule ciliée infectée par le SARS-CoV-2, avec quelques cils restants et des particules virales (colorisées en vert) dispersées au niveau de la membrane plasmique.© Vincent Michel, Rémy Robinot, MathieuHubert, Olivier Schwartz, et Lisa Chakrabarti, Institut Pasteur

 

La Covid-19 est une maladie d’origine virale qui cause des symptômes respiratoires pouvant aller jusqu’à une pneumopathie fatale. Comprendre comment le SARS-CoV-2 se propage dans les voies respiratoires peut aider à identifier les paramètres qui contrôlent la sévérité de l’infection. Des chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS1 et de l’Inserm ont montré que le SARS-CoV-2 se multiplie efficacement dans les voies respiratoires, qu’il cible principalement les cellules ciliées de l’épithélium et détruit leurs cils. Cette détérioration est associée à une inhibition du mécanisme de clairance mucociliée. Ce mécanisme permet d’évacuer les particules inhalées et protège les voies respiratoires des agents pathogènes. La perte des cils pourrait donc faciliter la propagation du virus plus profondément dans les voies respiratoires, jusqu’à ce qu’il atteigne les alvéoles pulmonaires et y déclenche une pneumopathie. Les résultats de cette étude font l’objet d’un article publié dans Nature Communications le 16 juillet 2021.

L’épithélium des voies respiratoires comprend des cellules en gobelet, qui sécrètent un mucus viscoélastique, et des cellules ciliées, qui déplacent la couche de mucus par le battement coordonné de leurs cils. Les particules inhalées sont piégées dans la couche de mucus et déplacées jusqu’au pharynx où elles sont avalées. Les voies respiratoires possèdent ainsi une fonction d’auto-nettoyage, appelée clairance mucociliée, qui permet d’éviter que les particules inhalées s’accumulent dans les poumons.

Les voies respiratoires représentent la porte d’entrée du SARS-CoV-2, le virus responsable de la Covid-19. L’infection cause dans la plupart des cas des symptômes respiratoires modérés, mais peut dans les cas graves entraîner une détresse respiratoire mortelle. Comprendre comment le SARS-CoV-2 se propage dans les voies respiratoires est essentiel pour identifier les paramètres qui contrôlent la sévérité de la maladie.

Des chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm ont examiné les conséquences fonctionnelles et structurelles de l’infection par le SARS-CoV-2 dans un modèle d’épithélium bronchial in vitro qui mime les conditions naturellement présentes dans les voies respiratoires. Ce modèle intègre les trois types de cellules composant l’épithélium des voies respiratoires : les cellules en gobelet, les cellules ciliées et les cellules basales qui jouent le rôle de cellules souches locales. Les auteurs de l’étude ont observé que le SARS-CoV-2 se multiplie efficacement dans ce système et qu’il cible principalement les cellules ciliées. La multiplication du virus dans ce système induit une altération des cellules ciliées, qui perdent leurs cils et deviennent donc incapables d’effectuer la clairance mucociliée. Ces résultats ont ensuite été confirmés en modèle animal, en collaboration avec les équipes du consortium NeuroCovid à l’Institut Pasteur.

« Ce travail met en évidence un processus qui pourrait faciliter la dissémination du SARS-CoV-2 dans les voies respiratoires. En effet, la perte des cils induite par l’infection virale pourrait limiter l’évacuation des particules virales produites localement, et donc favoriser leur progression plus profondément dans l’arbre respiratoire. Une fois que les particules virales atteignent les alvéoles pulmonaires, elles peuvent alors s’attaquer aux pneumocytes et y déclencher une pneumopathie. » commente Lisa Chakrabarti, co-dernière auteure de l’étude, et responsable du groupe Contrôle des infections virales chroniques dans l’unité Virus et immunité dirigée par Olivier Schwartz à l’Institut Pasteur.

Les résultats de l’étude montrent que la réplication du virus est également associée à une perte précoce du facteur de transcription FoxJ1, qui est important dans la formation et le maintien des cils. Cette perturbation de la régulation de FoxJ1 lors de l’infection par le SARS-CoV-2 pourrait contribuer à expliquer l’altération de la couche ciliée.

« L’altération des cils, et donc, du mécanisme de clairance mucociliée pourrait également favoriser la propagation d’autres pathogènes respiratoires inhalés, et expliquer pourquoi les patients contractant une forme de Covid-19 sévère développent souvent des infections bactériennes ou fongiques secondaires. » explique Lisa Chakrabarti.

Cette étude permet d’avancer dans la compréhension des mécanismes d’infection de la souche initiale du SARS-CoV-2. Ces recherches vont maintenant être élargies à l’étude des variants d’intérêt du virus, pour explorer les mécanismes qui sous-tendent la dissémination accrue de ces variants.

 

1 Des scientifiques du laboratoire Virologie (CNRS/Institut Pasteur) et du laboratoire Gènes, synapses et cognition (CNRS/Institut Pasteur) sont impliqués

En France, les prescriptions médicamenteuses chez les enfants se maintiennent à des niveaux élevés

Posted on by Graziella Cara

 

médicaments

Les enfants de moins de 6 ans sont la catégorie des enfants la plus exposée aux prescriptions médicamenteuses. © Myriam Zilles – Unsplash

 

La France figure parmi les pays les plus consommateurs de médicaments en Europe. En l’absence de données actualisées depuis dix ans sur les prescriptions médicamenteuses pédiatriques, des chercheurs de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris au Centre de Recherche en Épidémiologie et Statistiques (CRESS), avec des chercheurs de l’université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines / Université Paris-Saclay et de l’AP-HP, du groupement d’intérêt scientifique Epi-Phare, ont quantifié les prescriptions médicamenteuses pédiatriques en France et étudié leur évolution entre 2010 et 2019. Les résultats de cette étude font l’objet d’une publication dans la revue The Lancet Regional Health Europe.

La population pédiatrique, et notamment les enfants les plus jeunes, sont particulièrement vulnérables aux effets indésirables à court et à long terme des médicaments en raison de leur immaturité. De plus, le profil de sécurité de nombreux médicaments utilisés en pédiatrie n’est que partiellement connu. Ces éléments devraient inciter à des prescriptions raisonnées dans la population pédiatrique.

La première étude nationale française portant sur les prescriptions médicamenteuses en pédiatrie ambulatoire, réalisée à partir des données de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires de l’assurance maladie (EGB) en 2011[1], montrait des résultats préoccupants avec une fréquence de prescriptions la plus élevée au monde. Cependant, depuis 2011, de nouvelles recommandations ont été émises sur le bon usage de certains médicaments et des politiques de déremboursement ont été mises en place, ce qui devait conduire à modifier ces prescriptions.

La nouvelle étude, réalisée par des chercheurs et enseignants-chercheurs de l’Inserm, d’Université de Paris, de l’université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines / Université Paris-Saclay, de l’AP-HP et du GIS Epi-Phare, avait pour objectif de décrire les fréquences des prescriptions médicamenteuses en pédiatrie ambulatoire en 2018-2019 en France et de les comparer à celles de 2010-2011, au niveau national, grâce aux données fournies par le Système national de données de santé (SNDS)[2].

L’analyse a été réalisée sur les dispensations remboursées de médicaments prescrits en ambulatoire, c’est-à-dire hors médicaments prescrits durant une hospitalisation, par un médecin, une sage-femme ou un dentiste, et destinées l’ensemble des enfants de moins de 18 ans vivant en France. Afin de tenir compte de l’influence des épidémies infectieuses sur les prescriptions médicamenteuses ambulatoires, une moyenne des fréquences de prescriptions médicamenteuses annuelle a été calculée sur deux ans pour les deux périodes étudiées. Sur la période 2018-2019, plus de 230 millions de dispensations ont été analysées.

Les enfants de moins de 6 ans sont la catégorie des enfants la plus exposée aux prescriptions médicamenteuses

L’étude révèle que sur la période récente (2018-2019), en moyenne, 86 enfants de moins de 18 ans sur 100 ont été exposés à au moins une prescription médicamenteuse au cours d’une année, ce qui correspond à une augmentation de 4% par rapport à 2010-2011. Les enfants de moins de six ans représentaient la catégorie des enfants la plus exposée aux médicaments avec plus de 97 enfants sur 100 concernés sur une année.

Les classes thérapeutiques les plus prescrites sur la période 2018-2019 étaient les analgésiques (64%[3]), les antibiotiques (40%), les corticoïdes par voie nasale (33%), la vitamine D (30%), les anti-inflammatoires non stéroïdiens (24%), les antihistaminiques (25%) et les corticoïdes par voie orale (21%).

« Après la publication des données de 2011, nous nous attendions à une évolution importante pour certaines classes thérapeutiques compte tenu des régulations mises en place ou des recommandations émises depuis 2011. Une diminution de 12% de la fréquence de prescriptions d’antibiotiques sur les dix dernières années a été relevée dans notre étude, mais cela reste insuffisant car plus d’un enfant de moins de 6 ans sur deux a reçu une prescription d’antibiotique dans l’année », explique le Dr Marion Taine, co-auteure de l’étude.

Par ailleurs, l’étude révèle qu’un enfant de moins de 6 ans sur trois a reçu une prescription de corticoïdes oraux au cours de l’année 2018-2019. Un niveau qui reste stable depuis 2010-2011, et ce malgré les effets indésirables connus de cette classe thérapeutique.

Enfin, 2% des nourrissons de moins de 6 semaines ont reçu une prescription d’inhibiteurs de la pompe à proton[4] au cours de l’année 2018-2018, et ce, « bien que la fréquence des affections pour lesquelles ce traitement est recommandé est bien inférieur à cet âge », explique le Dr Marion Taine.

 

La France, un des pays les plus prescripteurs de médicaments en pédiatrie ambulatoire

La France est un des pays les plus prescripteurs de médicaments en pédiatrie ambulatoire, mais les comparaisons internationales nécessitent d’être conduites avec prudence car les systèmes de santé et les politiques de remboursement des médicaments (notamment ceux accessibles en vente libre) diffèrent entre les pays.

Les comparaisons effectuées entre quelques pays à économie avancée révèlent par exemple que les fréquences de prescriptions de corticoïdes par voie orale pour les enfants français étaient 5 et 20 fois plus élevées que celles observées pour des enfants américains et norvégiens dans d’autres études récentes. Pour les antibiotiques, la fréquence de prescriptions aux enfants français était 5 fois supérieure à celle observée aux Pays-Bas. La prescription inadaptée d’antibiotiques augmente les résistances bactériennes. Les corticoïdes par voie générale sont quant à eux responsables d’effets indésirables bien établis.

Pour les chercheurs, ces niveaux élevés de prescriptions pourraient s’expliquer notamment par l’image positive qui est associée aux médicaments en France, tant dans la population que parmi les prescripteurs. Dans les autres pays à économie avancée, il existerait un rapport plus conscient de la balance bénéfice-risque des médicaments.

« Ces résultats préoccupants nécessitent des analyses détaillées pour mieux cibler les futures campagnes de formation pour optimiser l’usage des médicaments en pédiatrie. Une meilleure information de la population et des prescripteurs vis à vis de l’usage des médicaments chez l’enfant est indispensable.», conclut le Dr Marion Taine.

 

[1] Benard-Laribiere A, Jove J, Lassalle R, Robinson P, Droz-Perroteau C, Noize P. Drug use in French children: a population-based study. Arch Dis Child 2015;100 (10):960–5.

[2] Le SDNS couvre 98,8% de la population française et compile les données de remboursement des soins ambulatoires de tous les enfants couverts par l’assurance maladie universelle.

[3] 643enfants sur cent ont reçu au moins une prescription d’analgésiques sur une année en moyenne sur la période 2018-2019.

[4] Médicaments recommandés uniquement pour les complications du reflux gastro-œsophagien acide.

Confirmation des résultats prometteurs de l’essai CORIMUNO-TOCI-1 montrant une amélioration de la survie des patients atteints de pneumonie COVID-19 modérée à sévère

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SARS-CoV-2

Microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2 © Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault, unité Inserm U1259 MAVIVH & Université de Tours, France

Un article publié dans le JAMA Internal Medicine et une méta-analyse de l’OMS de 27 essais contrôlés confirment les résultats initiaux prometteurs de l’essai CORIMUNO-TOCI-1, indiquant une amélioration du pronostic des patients avec pneumonie COVID moyenne ou sévère. Cet essai a été conduit par la collaboration de recherche académique COVID-19 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris/Université Paris-Saclay/Université de Paris/INSERM-REACTing. Ils révèlent l’efficacité clinique du tocilizumab, un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur de la cytokine interleukine-6 (IL-6) et qui est utilisé notamment dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Les résultats à 90 jours de l’essai CORIMUNO-TOCI-1 publiés le 24 mai 2021 dans le revue JAMA Internal Medicine montrent une amélioration de la survie des patients atteints de pneumonie COVID-19 modérée à sévère avec le tocilizumab chez les patients très inflammatoires.

Chez certains patients avec pneumonie COVID-19, un état hyperinflammatoire d’origine immunologique contribue à l’insuffisance respiratoire aigüe et au décès. La plateforme CORIMUNO-19 a été rapidement mise en place en mars 2020 pour permettre de tester l’efficacité et la tolérance de divers médicaments immuno-modulateurs chez les patients adultes avec pneumonie COVID-19 modérée, sévère ou critique, grâce à une série d’essais randomisés contrôlés multicentriques, qui ont débuté le 27 mars 2020 et qui se poursuivent actuellement.

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur de la cytokine interleukine-6 (IL-6).

L’essai randomisé CORIMUNO-TOCI-1 ayant comparé le tocilizumab au traitement usuel, publié le 20 octobre 2020 dans la revue JAMA Internal Medicine avec un recul de 28 jours, a démontré que le tocilizumab avait 95% de chances de diminuer le besoin de ventilation (mécanique ou non invasive) ou le décès à J+14 (Hazard ratio (HR)=0.58 (0.33-1.00), mais ne diminuait pas la mortalité à J+28 (11% et 12%, respectivement).

Les nouveaux résultats d’actualisation de cette étude publiés le 24 mai 2021 dans la même revue JAMA Internal Medicine concernent la survie à plus long terme (J+90) et en fonction de l’état inflammatoire du patient, en particulier selon un seuil de la protéine C réactive (CRP) (150 mg/L) à l’initiation du traitement.

La mortalité à J+90, critère secondaire de l’essai, est numériquement mais non significativement plus faible dans le groupe traité (11% vs. 18% ; HR=0.64 [0.25-1.65]. Une analyse post-hoc  montre une interaction entre survie et taux de CRP avec, dans le groupe de patients dont la CRP est > 150 mg/L, une réduction de mortalité avec le tocilizumab (9% versus 35% ; HR=0.18 [0.04 to 0.89]. Chez les patients dont la CRP est < ou = à 150, la mortalité est très faible dans les 2 groupes de traitement.

Ces résultats obtenus sur des critères secondaires et en analyse post-hoc devaient être confirmés par des études complémentaires et une méta-analyse de l’ensemble des essais contrôlés. C’est ce qui a été fait par un groupe de chercheurs de l’OMS.

Une méta-analyse de l’OMS de 27 essais contrôlés ayant évalué les inhibiteurs de l’IL-6 chez des patients hospitalisés pour pneumonie COVID-19 confirme un bénéfice de ces médicaments sur la survie. Elle a été publiée dans le JAMA le 6 juillet 2021.

Une méta-analyse a été réalisée par l’OMS sur l’ensemble des essais randomisés ayant évalué les inhibiteurs de l’IL-6 ou de son récepteur chez des patients hospitalisés pour une pneumonie COVID-19 nécessitant de l’oxygène ou une ventilation non invasive ou mécanique.

Dans cette méta-analyse prospective de 27 essais randomisés (dont 4 essais de la plateforme CORIMUNO) ayant inclus 11 112 patients dont 2 565 sont décédés, la mortalité à 28 jours et la progression vers une ventilation mécanique invasive ou le décès étaient plus faibles chez les patients ayant reçu des antagonistes de l’interleukine-6 par rapport à ceux ayant reçu les soins usuels ou un placebo (OR=0.86 [95% CI, 0.79-0.95]; P=0.03 et OR=0.77 (95% CI, 0.70-0.85, P<0.001) respectivement).

Pour les 19 essais ayant évalué l’effet du tocilizumab, l’effet sur la mortalité à 28 jours et la progression vers une ventilation mécanique invasive ou le décès était respectivement de 0.83 (95% CI, 0.74-0.92; P < 0.001 et 0.74 (95% CI, 0.66-0.82).

Dans cette méta-analyse, le tocilizumab n’a pas entraîné plus d’infections secondaires que le traitement usuel.

Au total, ces deux articles confirment les résultats initiaux prometteurs des essais CORIMUNO-TOCI-1 et RECOVERY.

Une des questions importantes qui reste posée est : « est-ce que les inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 doivent remplacer le traitement standard de ces patients qui est maintenant devenu la corticothérapie où y être ajoutés ? ».

Le protocole CORIMUNO-TOCIDEX qui compare la dexaméthasone seule à l’association de la dexaméthasone au tocilizumab et qui a inclus plus de 450 patients tente actuellement de répondre à cette importante question.

L’OMS doit proposer prochainement des recommandations au sujet de l’utilisation du tocilizumab dans les différents sous-groupes de patients hospitalisés pour une pneumonie COVID-19. La FDA a annoncé le 24 juin 2021 une autorisation d’urgence d’utilisation du tocilizumab dans les pneumopathies sévères à coronavirus.

 

  • Investigateur coordinateur : Pr O. Hermine, Hôpital Necker, AP-HP, Imagine Institute, INSERM U1163, Université de Paris
  • Co Investigateur coordinateur : Pr X. Mariette, Hôpital Bicêtre, AP-HP, INSERM U1184, Université Paris-Saclay
  • Directeur scientifique : Dr P.L. Tharaux, Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC), INSERM U970, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Université de Paris.
  • Conception et coordination de la plateforme d’essais CORIMUNO : Pr P. Ravaud, Center for Clinical Epidemiology, Hôpital Hôtel Dieu, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris
  • Statisticien : Dr R. Porcher, Center for Clinical Epidemiology, Hôpital Hôtel Dieu, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris
  • Monitoring et data management : Pr M. Resche-Rigon (Clinical Trial Unit, Hôpital Saint Louis, AP-HP), CRESS, INSERM U1153, Université de Paris.
  • Organisation de la collection des données : Pr M Dougados, Hôpital Cochin, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris

La plateforme d’essais cliniques CORIMUNO-19 est promue et financée par l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, et soutenue par l’Inserm via son consortium REACTing (intégré dans l’ANRS Maladies Infectieuses Emergentes depuis janvier 2021).

L’essai a reçu un financement du Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Ministère de la Santé, un financement d’amorçage de l’Inserm par le biais du consortium REACTing/INSERM via la Fondation pour la Recherche Médicale, Paris, France, et un financement de la Fondation AP-HP pour la recherche, Paris, France. Le tocilizumab ainsi que 4 000 kits de dosage Elecsys d’interleukine 6 ont été fournis sans conditions par le laboratoire Roche, qui n’a été impliqué ni dans la conception de l’essai, la collection des données, l’analyse, l’interprétation, l’écriture du manuscrit ni dans la gouvernance de l’essai.

Découverte d’une première cause génétique pour le syndrome de l’homme-arbre (papillomavirus cutané)

Posted on by Graziella Cara

 Papillomavirus

Papillomavirus. © Inserm/U190

Une grande partie de la population est porteuse de papillomavirus humains (HPVs), et notamment de papillomavirus cutanés, qui provoquent en général des verrues ou des lésions locales et bénignes. Pourtant, de très rares patients dans le monde développent des formes sévères de ces maladies virales, dont le syndrome de « l’homme-arbre ». Cette maladie très handicapante se manifeste par une poussée anarchique de cornes cutanées pour lesquelles une chirurgie n’est pas efficace. Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris et médecins de l’AP-HP regroupés à l’Institut Imagine (Inserm/Université de Paris, AP-HP) situé au sein de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont mis en évidence pour la première fois une cause génétique de ce syndrome. Ce travail a été mené par Vivien Béziat, sous la supervision des Pr Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel qui dirigent un laboratoire associé entre Paris et l’Université Rockefeller de New York[1]. Il fait l’objet d’une publication le 1er juillet 2021 dans la revue Cell.

Il existe plus de 200 papillomavirus (HPVs). Certains sont à l’origine de lésions cutanées bénignes telles que les verrues vulgaires ou plantaires, d’autres peuvent entraîner des cancers du col de l’utérus. Le laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses s’est concentré sur les HPVs cutanés, et s’attache depuis plusieurs années à comprendre pourquoi quelques très rares cas développent une forme sévère de ces infections généralement sans gravité.

Une mutation génétique rend plus sensible aux papillomavirus cutanés

Dans une publication dans la revue Cell, l’équipe de Vivien Béziat, chercheur Inserm au sein du laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses a étudié les caractéristiques génétiques d’un patient iranien atteint du syndrome de l’homme-arbre, et deux membres de sa famille qui présentent une forme sévère d’infection par un HPV cutané avec un nombre important de verrues sur les mains et les pieds, mais sans avoir développé ce syndrome. Un point commun a été retrouvé chez ces trois patients : une mutation du gène CD28. Celui-ci joue en temps normal un rôle majeur dans l’activation des lymphocytes T, cellules de l’immunité qui détruisent les cellules infectées par un virus.

Chez ces patients, la mutation du gène CD28 empêche le système immunitaire de reconnaitre le virus et de déclencher une réponse appropriée. Le virus prolifère alors dans les kératinocytes, les cellules qui constituent l’épiderme de la peau, et provoque une multiplication anarchique de verrues et/ou de cornes cutanées. C’est la première fois qu’une cause génétique du syndrome de « l’homme arbre » est mise au jour.

Le gène CD28, central pour la résistance à certains papillomavirus cutanés, mais pas pour le système immunitaire

Mais en analysant la mutation CD28, c’est une autre découverte qui a été faite par ces chercheurs. Le gène CD28, jusqu’ici considéré comme un pilier dans le fonctionnement du système immunitaire et la réponse des lymphocytes T, ne semble pas avoir un rôle si majeur. En effet, les trois patients étudiés ont été exposés dans leur histoire médicale à plusieurs types de HPVs et à de très nombreux autres pathogènes. Or, ils n’ont développé de réactions sévères qu’au HPV2 pour le patient atteint du syndrome de l’homme-arbre, et au HPV4 pour les deux membres de la famille.

« Ces patients n’ont montré une sensibilité anormalement élevée qu’à certains papillomavirus du genre gamma-HPV et alpha-HPV. Sur la base des travaux menés au cours des trente dernières années, nous pensions au contraire qu’un dysfonctionnement du gène CD28 rendrait les patients sensibles à de nombreux agents infectieux. Or, même si leur réponse immunitaire est affaiblie, les patients se défendent bien contre les autres pathogènes », explique Vivien Béziat, chercheur à l’Inserm et premier auteur de l’étude.

Cette découverte apporte donc à la fois de nouvelles perspectives sur la compréhension de la susceptibilité génétique aux HPVs, et remet en cause les dogmes de réponse immunitaire par les lymphocytes T.

« Aujourd’hui, aucun traitement n’a montré d’efficacité contre le syndrome de « l’homme-arbre ». Une greffe de cellules souches hématopoïétiques afin de remplacer le système immunitaire du patient est envisagée. Ce traitement lourd et coûteux n’est cependant pas facilement accessible aux populations vivant dans des pays moins développés et qui vont évoluer vers des formes très sévères, notamment par manque d’accès aux soins. En faisant progresser la recherche, l’équipe espère pouvoir accélérer l’accès au traitement pour ces patients

 

[1] Le laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses est dirigé par Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel est situé au sein de l’Institut Imagine à Paris et à l’Université Rockefeller à New York. Jean-Laurent Casanova dirige la génétique et l’immunologie expérimentale dans les deux branches (Paris et New York), tandis que Laurent Abel dirige la génétique et l’épidémiologie mathématique dans les deux branches.

Le rôle clé des astrocytes pour le développement cognitif

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astrocytes

Culture primaire d’astrocytes © Inserm/Ruiz, Anne-Laure

Les astrocytes sont des cellules du cerveau qui ont longtemps été considérées uniquement comme de simples cellules de soutien des neurones. Depuis quelques années, elles sont de plus en plus étudiées, et leur importance pour le fonctionnement du cerveau est peu à peu mis au jour. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et du Collège de France au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie révèlent désormais le rôle crucial de ces cellules dans la fermeture de la période de plasticité cérébrale qui suit la naissance. Les astrocytes auraient une place centrale dans le développement des facultés sensorielles et cognitives après la naissance. A plus long terme, ces travaux permettent d’envisager de nouvelles stratégies pour ré-introduire la plasticité cérébrale chez l’adulte, et ainsi favoriser la rééducation après des lésions cérébrales ou des troubles neuro-développementaux. Ces travaux ont été publiés dans la revue Science.

La plasticité cérébrale est une période transitoire clé où le cerveau, après la naissance, remodèle le câblage des neurones en fonction des stimulations extérieures qu’il reçoit (environnement, interactions…).  La fin – ou fermeture – de cette période marque la stabilisation des circuits neuronaux, associée à un traitement efficace des informations et à un développement cognitif normal. Cela ne signifie pas qu’il n’y a plus aucune plasticité ensuite, mais qu’elle est très réduite par rapport au début de la vie.

Les problèmes qui interviennent pendant la période de plasticité cérébrale peuvent avoir des conséquences importantes à long terme. Ainsi par exemple, si durant cette période un individu souffre d’une pathologie oculaire qui l’empêche de voir correctement, comme par exemple un strabisme, le câblage cérébral qui correspond à cette faculté sera altéré définitivement si l’œil n’est pas soigné à temps.

Afin d’y remédier, les chercheurs ont pour objectif de remodeler ce câblage en identifiant une thérapie qui permettrait de réintroduire la plasticité cérébrale même après la fin du développement. Pour cela, ils cherchent aussi à mieux caractériser les mécanismes biologiques qui sous-tendent la fermeture de la période de plasticité cérébrale.

Des études pionnières des années 1980 ont montré que greffer des astrocytes immatures dans le cerveau d’animaux adultes permettait d’induire à nouveau une période de grande plasticité. L’équipe de la chercheuse Inserm Nathalie Rouach au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (Inserm/CNRS/Collège de France)[1] s’est inspirée de ce procédé pour révéler le processus cellulaire, jusqu’ici inconnu, à l’origine de la fermeture de la période de plasticité.

La greffe d’astrocytes immatures pour réintroduire la plasticité cérébrale

A travers des expériences menées en s’intéressant au cortex visuel de la souris, les chercheurs montrent que la présence des astrocytes immatures est clé pour la plasticité cérébrale. Les astrocytes orchestrent ensuite plus tard dans le développement la maturation d’interneurones[1] pendant la période de plasticité, ce qui aboutit in fine à sa fermeture. Ce processus de maturation a lieu via un mécanisme inédit impliquant l’action de la Connexine 30, une protéine que les chercheurs ont retrouvée en forte concentration dans les astrocytes matures durant la période de fermeture.

 

Le fait de greffer des astrocytes à des souris adultes pourrait-il permettre réintroduire une plasticité cérébrale ?

Afin de répondre à cette question, les chercheurs ont mis en culture des astrocytes immatures issues du cortex visuel de jeunes souris (qui avaient entre 1 et 3 jours). Ils ont ensuite greffé ces astrocytes immatures dans le cortex visuel primaire de souris adultes. Il s’agissait alors d’évaluer l’activité du cortex visuel après quatre jours d’occlusion monoculaire, une technique classique pour évaluer la plasticité cérébrale. Les chercheurs ont alors trouvé que la souris greffée avec des astrocytes immatures présentait un haut niveau de plasticité, contrairement à la souris non greffée.

 « Cette étude nous rappelle qu’en neurosciences nous ne devons pas uniquement nous intéresser aux neurones. Les cellules gliales, dont les astrocytes font partie, régulent la plupart des fonctions du cerveau. Nous avons réalisé que ces cellules ont des rôles actifs. Les cellules gliales sont en effet moins fragiles que les neurones et constituent donc un moyen plus accessible d’intervenir sur le cerveau. », souligne Nathalie Rouach, coordinatrice de l’étude.

Les cellules gliales représentent plus de la moitié des cellules du cerveau. Elles n’ont pas le même lignage cellulaire que les neurones et leurs fonctions sont très différentes.  On pensait jusque récemment qu’elles étaient les « nettoyeuses » du cerveau, mais les chercheurs ont réalisé qu’elles avaient aussi un rôle actif de libération de molécules. Par rapport aux neurones, elles arrivent plus tard dans le développement, n’ont pas le même mode de communication, et sont majoritaires.

Ces travaux sur les astrocytes permettent d’envisager de nouvelles stratégies cellulaires et moléculaires visant à ré-ouvrir une période de plasticité accrue chez l’adulte afin par exemple de favoriser la réadaptation après une lésion cérébrale ou de pallier les dysfonctionnements sensori-moteurs ou psychiatriques issus de troubles neuro-développementaux

 

[1]   Les interneurones établissent des connexions entre un réseau de neurones afférent (qui envoie les informations au système nerveux central) et un réseau de neurones efférents (qui envoient ces informations vers les organes répondant à la stimulation)

Malvoyance causée par la DMLA : découverte d’un biomarqueur sanguin pour évaluer le risque lié à l’alimentation

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Oméga-3

Sources animales et végétales d’oméga-3 ©Fotolia

 

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la principale cause de malvoyance dans les pays occidentaux, avec près de 20 millions de personnes affectées en Europe en 2020. Identifiée comme facteur de risque, une insuffisance en acides gras oméga-3 dans la rétine était jusqu’alors impossible à mesurer. Une équipe de recherche composée de représentants d’INRAE, de l’Inserm, de l’université Jean-Monnet Saint-Etienne, de l’université de Bordeaux, d’ITERG et des CHU de Dijon-Bourgogne et de Bordeaux, a identifié un biomarqueur sanguin permettant de prédire le contenu rétinien en acides gras oméga-3. Ces résultats, publiés le 30 juin 2021 dans la revue Clinical and Translational Medicine, ouvrent de nouvelles perspectives pour prévenir le risque lié à cette pathologie par l’alimentation.

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une maladie chronique qui atteint la zone centrale de la rétine, appelée macula, et provoque une perte progressive de la vision. C’est la principale cause de malvoyance chez les personnes âgées de plus de 50 ans. Les traitements actuels pour la DMLA permettent uniquement de ralentir la progression de la pathologie, et seulement pour certaines formes de la maladie. C’est pourquoi les stratégies de prévention sont d’une importance cruciale. Parmi les facteurs de risque sur lesquels on peut agir, se trouve le déficit en acides gras oméga-3 à longue chaîne dans la rétine, lipides qui sont apportés par l’alimentation et notamment le poisson. Ils jouent un rôle essentiel car ils assurent la vision au niveau des photorécepteurs mais ont également des fonctions anti-inflammatoires, limitent la mort cellulaire et le développement vasculaire dans la rétine, trois mécanismes primordiaux pour prévenir la DMLA. Des approches nutritionnelles par un apport supplémentaire en acides gras oméga-3 ont été développées pour prévenir ou limiter la DMLA. Mais l’évaluation de l’efficacité de ces approches se heurte à l’impossibilité de mesurer la concentration en acides gras dans la rétine. C’est pourquoi l’équipe de recherche s’est penchée sur l’identification de marqueurs sanguins permettant de l’évaluer.

Un biomarqueur sanguin pour identifier au plus tôt les personnes à risque de DMLA

Grâce à l’analyse des rétines et du sang issus de 46 donneurs humains, les scientifiques ont pu identifier le biomarqueur sanguin du statut en acides gras oméga-3 de la rétine[1], à l’aide d’un algorithme développé par apprentissage automatique[2]. Ils ont ensuite combiné l’analyse de rétines de donneurs humains, et les données issues de deux études de population : une étude pour doser le biomarqueur sanguin chez 62 participants de la cohorte des « 3-Cités » et un essai clinique (étude LIMPIA) sur 110 participants dont la moitié suivait une supplémentation alimentaire en acides gras oméga-3. Grâce à ces études, les scientifiques montrent qu’une concentration élevée du biomarqueur sanguin est associée à un moindre risque d’avoir une forme avancée de DMLA et que la concentration du biomarqueur augmente après supplémentation en acides gras oméga-3.

Ce biomarqueur permettrait d’identifier très tôt les personnes à risque de développer une DMLA, avant détection par examens ophtalmologiques.Une fois identifiées, les personnes à risque pourront ainsi être accompagnées sur le plan nutritionnel.

Un brevet sur ce biomarqueur prédictif du statut rétinien en acides gras oméga-3 et l’algorithme de prédiction a été déposé par INRAE et l’Inserm, et l’équipe de recherche développe actuellement une méthode standardisée et simplifiée de dosage pour intégrer ce biomarqueur à l’évaluation du risque de développer une DMLA dans une démarche de médecine personnalisée.

Étude réalisée dans le cadre du projet ANR BLISAR

Le projet ANR BLISAR (Biomarqueurs du statut et du métabolisme lipidique dans le vieillissement rétinien) est coordonné par l’université de Bordeaux et implique l’Inserm, INRAE, ITERG et les laboratoires Théa. Les objectifs sont de mieux comprendre le rôle des acides gras oméga-3, du métabolisme du cholestérol et de leurs interactions dans la DMLA, ainsi que d’identifier et de valider de nouveaux biomarqueurs du statut lipidique rétinien ayant une forte valeur discriminante pour la DMLA.

https://anr.fr/Projet-ANR-14-CE12-0020

 

[1] Le biomarqueur dont la quantité mesurée dans le sang est corrélée à la quantité d’acides gras oméga-3 dans la rétine, est basé sur le dosage de 7 molécules d’ester de cholestérol.

[2] Dans le domaine de l’intelligence artificielle, l’apprentissage automatique donne aux ordinateurs la capacité d’« apprendre » à partir de données, c’est-à-dire d’améliorer leurs performances à résoudre des tâches complexes sans être explicitement programmés pour chacune.

Publication de l’expertise collective Inserm – « Pesticides et effets sur la santé : Nouvelles données »

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pesticides

L’expertise collective de 2021 dresse un bilan des connaissances sur les liens entre exposition aux pesticides et santé humaine au travers d’une analyse critique de la littérature scientifique internationale.©Adobe Stock

 

Les pesticides regroupent l’ensemble des produits utilisés pour lutter contre les espèces végétales indésirables et les organismes jugés nuisibles. Ils suscitent de nombreuses inquiétudes concernant leurs effets possibles sur la santé humaine, et plus largement sur l’environnement. En 2013, à la demande de la DGS, l’Inserm avait publié une expertise collective « Pesticides : effets sur la santé ». En 2018, cinq directions générales ministérielles[1] ont saisi l’Institut afin qu’il réactualise cette expertise et y inclue de nouvelles thématiques.

Le groupe d’experts réuni par l’Inserm a analysé la littérature scientifique récente afin d’examiner le lien entre une vingtaine de pathologies et les pesticides. Il analyse aussi les effets sanitaires de deux substances actives et d’une famille de pesticides : le chlordécone, le glyphosate et les fongicides inhibiteurs de la succinate déshydrogénase (SDHi).

L’expertise collective de 2021 dresse un bilan des connaissances sur les liens entre exposition aux pesticides et santé humaine au travers d’une analyse critique de la littérature scientifique internationale. Elle aborde les troubles du développement neuropsychologique et moteur de l’enfant, les troubles cognitifs et anxio-dépressifs de l’adulte, les maladies neurodégénératives, et les cancers de l’enfant et de l’adulte. La santé respiratoire et les pathologies de la thyroïde et l’endométriose ont également été abordées et viennent enrichir cette expertise. Au total, ce sont plus de 5 300 documents qui ont été analysés par un groupe de chercheurs multidisciplinaire.

Pour chaque thématique, les experts ont étudié les nouvelles données épidémiologiques disponibles afin d’évaluer s’il y avait une présomption de lien entre l’exposition de différentes populations aux pesticides et la survenue d’une pathologie. Comme en 2013, cette présomption d’un lien a ensuite été qualifiée de forte (++), moyenne (+) ou faible (±). Ces résultats ont ensuite été mis en perspective avec ceux des études toxicologiques, afin d’évaluer la plausibilité biologique des liens observés.

Des liens établis entre l’exposition aux pesticides et certaines maladies

Les premières études épidémiologiques menées sur le sujet caractérisaient le plus souvent l’exposition aux pesticides sans distinguer avec précision la famille de pesticides ou la substance active. Elles concernaient souvent des personnes a priori les plus exposées car manipulant régulièrement ces produits dans le cadre de leur activité professionnelle. Les études plus récentes ont cherché à préciser les sous-types de pathologies (par exemple, différents types de leucémies), à identifier les substances actives impliquées ou encore à investiguer le lien avec des populations supposées moins exposées que les professionnels comme les populations riveraines des zones agricoles, la population générale ou des populations plus sensibles comme les enfants.

  • Chez l’adulte

L’expertise confirme la présomption forte d’un lien entre l’exposition professionnelle aux pesticides et quatre pathologies : les lymphomes non hodgkiniens (LNH), le myélome multiple, le cancer de la prostate et la maladie de Parkinson. Elle met aussi en évidence une présomption forte de lien entre l’exposition professionnelle aux pesticides et deux autres pathologies : les troubles cognitifs et la bronchopneumopathie chronique obstructive/bronchite chronique (voir encadré).

Une présomption de lien moyenne a été également mise en évidence entre l’exposition aux pesticides, principalement chez les professionnels, et la maladie d’Alzheimer, les troubles anxio-dépressifs, certains cancers (leucémies, système nerveux central, vessie, rein, sarcomes des tissus mous), l’asthme et des pathologies thyroïdiennes.

Pour aller plus loin sur les six pathologies de l’adulte pour lequel un lien de présomption forte a été établi avec l’exposition professionnelle aux pesticides

Lymphome non hodgkinien : des liens entre l’exposition au malathion, au lindane, au DDT et aux organophosphorés (++) avait été identifiés en 2013. Les données récentes permettent de conclure à une présomption de lien plus forte en 2021 pour le diazinon (++) et le chlordane (+). Pour le glyphosate, la présomption de lien est renforcée pour l’exposition professionnelle (+). Un niveau de présomption faible est rapporté pour la première fois pour le dicamba (±). Les données suggèrent également des liens entre des sous-types de LNH et certains pesticides.

Myélome multiple :  pour la première fois, des liens avec des substances actives sont mis en évidence pour la perméthrine (+) et pour le carbaryl, le captane, le DDT et le glyphosate (±).

Cancer de la prostate : cette analyse renforce le rôle évoqué en 2013 de l’exposition professionnelle à certains insecticides organophosphorés comme le fonofos (+) et mettent en évidence celui du terbufos (+) et du malathion (+) ainsi que d’un insecticide organochloré (aldrine, +). Elle souligne un risque plus élevé de développer une forme agressive de la maladie, suggérant ainsi un rôle possible sur la progression de la maladie et pas uniquement sur la survenue. Pour le chlordécone, l’expertise conclu à un niveau de présomption fort (++) et estime qu’une relation causale est vraisemblable.

La maladie de Parkinson : les données confirment le lien avec le paraquat (+) et de nouvelles études évoquent des liens avec une présomption faible (±) avec des matières actives de la famille des fongicides dithiocarbamates (zinèbe, zirame et mancopper). Les nouvelles études sur l’exposition des riverains des terres agricoles suggèrent une présomption faible du lien avec les pesticides en général.

Les troubles cognitifs : la présomption d’un lien est passée de moyenne à forte (++) avec l’exposition aux pesticide, principalement des organophosphorés, chez les agriculteurs. Les études les plus récentes se sont élargies aux riverains de zones agricoles ou à la population générale et ont permis de conclure à une présomption moyenne (+).

La santé respiratoire (non traitée en 2013) : une présomption forte entre l’exposition professionnelle aux pesticides et la survenue de BPCO et de bronchite chronique est établie. Un lien est identifié entre dix-sept substances actives et une pathologie ou une atteinte d’un paramètre de la fonction respiratoire avec en majorité un niveau de présomption faible (±). Pour évaluer la plausibilité biologique de ce lien, trois effets ont été étudiés en toxicologie (stress oxydant, mitotoxicité et immunomodulation) et parmi ces 17 pesticides, 11 sont associés à au moins deux effets toxicologiques et deux, la perméthrine et le chlorpyrifos, aux 3 effets.

  • Chez l’enfant

Certaines périodes de la vie telles que la grossesse et la petite enfance sont d’une plus grande vulnérabilité face à la présence d’un évènement ou agent toxique.

Les résultats récents permettent de préciser le type de leucémies de l’enfant concernées lors d’une exposition de la mère pendant la grossesse : leucémies aiguës et usages domestiques (présomption de lien forte) et leucémie aiguë myéloïde et exposition professionnelle. Un nouveau lien a été mis en évidence entre le risque de leucémie aiguë lymphoblastique en cas d’exposition professionnelle paternelle en période préconceptionnelle (présomption moyenne).

Concernant les tumeurs du système nerveux central, l’expertise confirme la présomption forte d’un lien entre l’exposition professionnelle des parents aux pesticides (sans distinction) pendant la période prénatale. D’autre part, les résultats récents conduisent à une présomption forte d’un lien entre les tumeurs du système nerveux central et l’exposition domestique aux pesticides (sans distinction) pendant la grossesse ou pendant l’enfance.

D’autres travaux portent sur les liens entre l’exposition professionnelle ou environnementale des mères pendant la grossesse et les troubles du développement neuropsychologique et moteur de l’enfant. Ils confirment l’existence d’un lien avec un niveau de présomption fort, notamment pour certaines familles de pesticides, comme les organophosphorés. Concernant les pyréthrinoïdes, dont l’usage a augmenté en substitution aux insecticides organophosphorés, les résultats des nouvelles études sont concordants et mettent en évidence un lien entre l’exposition aux pyréthrinoïdes pendant la grossesse et l’augmentation des troubles du comportement de type internalisé tels que l’anxiété (présomption forte). Les données toxicologiques soutiennent une plausibilité biologique d’un effet à partir des modes d’action de ces pesticides.

Prendre en compte les données scientifiques les plus récentes pour mieux protéger les populations

La confirmation et la mise en évidence de présomptions fortes de liens entre certaines pathologies et l’exposition aux pesticides doit inciter à une meilleure prise en compte de ces enjeux par les autorités. Par ailleurs, la littérature scientifique sur le sujet fait émerger de nouvelles préoccupations, concernant notamment les effets indirects de certains pesticides sur la santé humaine par le biais des effets sur les écosystèmes qui mériterait d’être d’avantage pris en considération par les chercheurs et les décideurs.

Que peut-on dire du chlordécone, du glyphosate et des SDHi ?

  • Le chlordécone, un insecticide qui a été utilisé aux Antilles françaises de 1973 à 1993, persiste dans ces milieux naturels insulaires. La consommation des denrées alimentaires contaminées a entraîné une contamination importante de l’ensemble de la population. La causalité de la relation entre l’exposition au chlordécone et le risque de survenue de cancer de la prostate est jugée vraisemblable.
  • Le glyphosate est un herbicide pour lequel l’expertise conclut à une présomption moyenne de lien avec les lymphomes non hodgkiniens. D’autres liens ont été évoqués dans la littérature scientifique pour le myélome multiple et les leucémies, mais les résultats sont moins solides. Les études expérimentales de cancérogenèse chez les rongeurs montrent des excès de cas, mais ne sont pas convergentes. On y observe des tumeurs différentes, pour les mâles ou les femelles, mais qui ne se produisent qu’à des doses de glyphosate très élevées et uniquement sur certaines souches de rongeurs.
  • Enfin, les SDHi sont une famille de fongicides à large spectre, utilisée depuis 30 ans qui inhibent la respiration cellulaire chez les espèces cibles. Il n’existe à ce jour pratiquement aucune donnée épidémiologique portant sur les effets de ces substances sur la santé des agriculteurs ou de la population générale. Les études expérimentales sur des poissons suggèrent que certains SDHi peuvent avoir des effets perturbateurs endocriniens, au moins dans le modèle utilisé. Certains montrent des effets cancérogènes sur les rats ou les souris mais ces résultats sont discutés sur la base d’un mécanisme non extrapolable à l’être humain. Les experts soulignent le besoin de poursuivre des recherches pour améliorer l’évaluation du potentiel cancérogène des SDHi et combler le manque de données chez l’humain.

 

[1] Il s’agit de Direction générale de la prévention des risques, la Direction générale de la santé, la Direction générale du travail, la Direction générale de la recherche et de l’innovation, ainsi que le secrétariat général du ministère de l’Agriculture et de l’Alimentation.

Consultez l’expertise collective : « Pesticides et santé – Nouvelles données (2021)« 

Création d’un biocluster en oncologie centré sur le patient

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Visuel_BioCluster_ParisSaclay

BioCluster©ParisSaclay

 

Sanofi, Gustave Roussy, l’Inserm, l’Institut Polytechnique de Paris et l’Université Paris-Saclay s’engagent pour faire émerger en France une médecine personnalisée à travers un cluster en oncologie centré sur le patient – le Paris Saclay Cancer Cluster.

Au lendemain des annonces du Président de la République Emmanuel Macron, dans le cadre du Conseil Stratégique des  Industries de Santé, Sanofi, Gustave Roussy, l’Inserm, l’Institut Polytechnique de Paris et l’Université Paris-Saclay annoncent leur projet de création du Paris Saclay Cancer Cluster, un centre réunissant des acteurs clés de l’innovation en oncologie. Ce projet, d’une ampleur unique en Europe, rassemblera les meilleures expertises scientifiques, humaines et technologiques pour inventer le futur de la médecine personnalisée et accélérer la découverte de nouveaux traitements sur mesure contre le cancer. À un horizon de dix ans, l’objectif affiché est de pouvoir offrir un diagnostic rapide au lit du patient, incluant une modélisation de la maladie et la construction d’une thérapie individuelle et personnalisée.

L’oncologie est un domaine où les besoins médicaux des patients restent en grande partie non couverts et où les avancées technologiques doivent permettre une amélioration du diagnostic, des prises en charge et de la survie.  Pouvoir assurer à la France et à l’Europe une position de leader en matière d’innovation en oncologie sur leur territoire en 2030 constitue un enjeu clé. La France dispose de forces mondialement reconnues en oncologie (qualité de la recherche académique avec un nombre de publications plaçant la France au 2ème rang mondial, hôpitaux, industriels, fonds de capital-risque, incubateurs) ; ces atouts doivent permettre de développer des solutions thérapeutiques et diagnostiques transformant la vie de patients et permettre de voir émerger un véritable écosystème d’innovation de dimension mondiale.

Le projet Paris Saclay Cancer Cluster ambitionne de s’appuyer sur cet écosystème à haut potentiel en réunissant les acteurs clés de l’innovation en oncologie (patients, hôpitaux, universités, industriels, investisseurs, organismes nationaux de recherche, associations de patients et autorités publiques), afin de développer les synergies les plus efficaces. S’appuyant sur un soutien politique fort, le projet prendra la forme d’un Centre d’oncologie prospective en région parisienne.

Le Paris Saclay Cancer Cluster se démarquerait avec :

  • La colocalisation et la pluridisciplinarité des cinq acteurs fondateurs qui favoriseront la conversion d’une recherche fondamentale d’excellence en applications concrètes et transformantes au bénéfice des patients,
  • Sa capacité à générer des retombées économiques massives (création de plusieurs milliers d’emplois directs, brevets, plusieurs milliards d’euros de levées de fonds, etc.),
  • Le choix de soutenir les projets les plus ambitieux, et la proposition d’un « lieu et lien uniques, facilitateurs » avec un accès sécurisé aux données anonymisées de plus de 100 000 patients,
  • La mise à disposition des compétences, des services et des infrastructures pour développer le futur de la médecine personnalisée et faire émerger des entreprises leader en oncologie sur le territoire. Ces projets de recherche seraient conduits par de nouvelles équipes mixtes publiques-privées, en complément des unités existantes, par exemple celles de Inserm/UP-Saclay à Gustave Roussy,
  • Des fondements solides pour faire réémerger la souveraineté thérapeutique française et européenne en localisant en Europe des capacités de R&D et de production des nouvelles thérapies et des nouveaux diagnostics contre les cancers (avec une ambition de cinq licornes françaises en oncologie),
  • La volonté affichée de s’ouvrir et d’attirer très rapidement en son sein de nombreux acteurs de l’oncologie mondiale, au-delà des membres fondateurs.

« Le Paris Saclay Cancer Cluster a pour vocation d’être à la fois unique et complémentaire des dispositifs existants par sa stratégie de recherche intégrant toutes les dimensions – clinique, fondamentale, universitaire, industrielle, transdisciplinaire…- sur une thématique, localisé en un lieu unique, au plus proche des patients. L’ambition de ce projet majeur est de permettre à la France et à l’Europe de s’imposer sur l’échiquier mondial de la cancérologie », a déclaré le Pr Jean-Charles Soria, Directeur Général de Gustave Roussy.

« Améliorer la prise en charge des patients atteints de cancers est fondamental pour Sanofi. Face à un adversaire aussi redoutable que le cancer, je me réjouis que des acteurs publics et privés réunissant les meilleures expertises médicales, académiques et scientifiques s’associent pour faire progresser la recherche et impulser une dynamique européenne. La convergence de la biologie et de la médecine avec la science des données et l’intelligence artificielle offre des opportunités majeures pour accélérer l’innovation thérapeutique et faire émerger de futures entreprises leaders en oncologie, positionnant ainsi la France à la pointe de l’innovation en Europe et dans le monde.», a déclaré Paul Hudson, Directeur Général de Sanofi.

« Je me réjouis de cette impulsion forte qui alliera le meilleur de la recherche académique à un développement industriel ambitieux et qui contribuera pleinement aux avancées scientifiques dans la lutte contre les cancers », a déclaré le Dr Gilles Bloch, Président-directeur général de l’Inserm.

« L’Université Paris-Saclay est très heureuse d’être membre fondateur du Paris Saclay Cancer Cluster, qui s’inscrit dans une volonté de répondre avec nos partenaires industriels à un des défis majeurs contemporain. Cette trajectoire commune avec nos facultés de médecine et de pharmacie irrigue les formations, la recherche et l’innovation en cancérologie. Le haut niveau disciplinaire de l’Université dans ce domaine est enrichi des interfaces en IA, sciences des données, mathématiques appliquées et ingénierie, également au meilleur niveau mondial.», a déclaré Sylvie Retailleau, Présidente de l’Université Paris-Saclay.

« En participant à la création du Paris Saclay Cancer Cluster, l’Institut Polytechnique de Paris affirme sa volonté profonde de s’impliquer dans un défi majeur de notre société, la cancérologie, en apportant ses compétences en IA, en sciences des données et en ingénierie. Cette union de tous les acteurs du public et du privé autour d’une grande ambition, nous permettant de porter à l’échelle les innovations dans ce domaine, aidera notre pays à atteindre sa souveraineté thérapeutique », a déclaré Eric Labaye, Président de l’Institut Polytechnique de Paris.

Prochaines étapes

Après une phase de préparation et de cadrage, les premiers projets du cluster devraient démarrer d’ici fin 2021. Ils seront focalisés sur l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques en s’appuyant sur une large collection d’échantillons de patients. Au préalable, une structure juridique qui hébergera le Paris Saclay Cancer Cluster sera créée et ses premiers employés, dont son Directeur général, seront recrutés tandis que les plateformes technologiques, les données et les premières formations seront accessibles (via le Cluster) dès 2021/2022. Les fondateurs rencontrent d’ores et déjà différents acteurs de l’oncologie, de la data, de l’IA, qui pourraient rejoindre le cluster prochainement.

A partir de 2023/2024, l’inauguration du Centre d’oncologie prospective sur un site proche de Gustave Roussy marquera une véritable accélération pour le cluster : l’objectif sera de sélectionner au moins une dizaine de nouveaux projets par an.

Après 2025, le cluster entrera dans une phase de pérennisation et d’expansion notamment à travers l’émergence de projets concentrés sur la création et l’optimisation de traitements et médicaments de nouvelle génération et de leur développement (accéléré et facilité par l’Intelligence artificielle), sur l’invention de nouveaux systèmes d’administration pour apporter aux patients un traitement personnalisé, et sur le déploiement de méthodes innovantes de traitement directement à leur chevet, tout en diffusant ces modèles pour qu’ils bénéficient à tous les patients quel que soit le lieu de prise en charge dans les territoires.

Méningites néonatales : l’immaturité du microbiote et des barrières épithéliales mise en cause

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méningites

© Plexus choroïdes de nouveau-nés murins Bleu: noyaux cellulaires, vert: actine-phalloidin, rouge: fluorochrome. © Unité Biologie de l’infection – Institut Pasteur

Les méningites sont associées à une mortalité importante et entraînent fréquemment de lourdes séquelles. Les nouveau-nés sont particulièrement sensibles à ce type d’infection et en développent 30 fois plus fréquemment que la population générale. Le streptocoque du groupe B est la bactérie la plus souvent en cause dans les méningites du nouveau-né alors qu’elle ne provoque qu’exceptionnellement une maladie chez l’adulte. Des chercheurs de l’Institut Pasteur, en collaboration avec l’Inserm, Université de Paris et l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont cherché à expliquer la susceptibilité néonatale au développement des méningites à streptocoque B. Ils montrent, chez le modèle murin, que l’immaturité du microbiote intestinal ainsi que celles des barrières épithéliales telles que l’intestin et le plexus choroïdes jouent un rôle dans la susceptibilité des nouveau-nés à la méningite bactérienne due au streptocoque du groupe B. Ces résultats ont été publiés dans la revue Cell Reports, le 29 juin 2021.

Les nouveau-nés sont plus susceptibles de développer une méningite bactérienne que les enfants et les adultes. Le streptocoque du groupe B est le pathogène responsable d’une grande partie des méningites néonatales. Dans la plupart des cas, l’infection est précédée par la colonisation de l’intestin par la bactérie. La flore commensale bactérienne intestinale (microbiote) joue un rôle physiologique clé, car elle participe notamment à la digestion, protège des pathogènes intestinaux et contribue à la différentiation des tissus et au développement de l’immunité. Chez le nouveau-né, cette flore est absente, et elle va progressivement s’implanter dans les premières semaines de vie.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l’Institut Pasteur, en collaboration avec l’Inserm, Université de Paris et l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris démontrent, dans un modèle murin, que l’immaturité du microbiote intestinal du nouveau-né est en partie responsable de la susceptibilité néonatale à la méningite bactérienne due au streptocoque du groupe B. En l’absence de microbiote mature, la bactérie peut en effet coloniser abondamment l’intestin du nouveau-né. De plus, la fonction barrière des vaisseaux sanguins de l’intestin que la bactérie doit traverser pour disséminer jusqu’au cerveau par le sang est moindre et le système immunitaire ne parvient pas à contrôler l’infection.

De manière surprenante, les chercheurs ont également mis en évidence qu’indépendamment du microbiote, les barrières épithéliales que constituent l’intestin et les plexus choroïdes (l’interface entre le sang et le liquide cérébro-spinal qui baigne le cerveau) ne sont pas complètement matures chez le nouveau-né, ce qui favorise l’accès des bactéries au cerveau.

En effet, l’activité d’une voie de signalisation appelée Wnt impliquée dans la croissance et la différentiation des tissus est plus importante chez le nouveau-né, ce qui se traduit par une fonction barrière moindre de l’intestin et des plexus choroïdes à cet âge.

« Nous montrons dans cette étude comment deux facteurs liés au jeune âge, l’immaturité du microbiote et la croissance des tissus épithéliaux intestinaux et choroïdiens, sont impliqués dans la susceptibilité des nouveau-nés à la méningite bactérienne due au streptocoque du groupe B, à toutes les étapes de l’infection depuis la colonisation de l’intestin jusqu’à sa dissémination dans le cerveau » explique Marc Lecuit (PU-PH, Université de Paris, hôpital Necker-Enfants malades), responsable de l’unité Biologie de l’infection à l’Institut Pasteur et dernier auteur de cette étude.

Les résultats de ces travaux illustrent l’importance du microbiote et son rôle dans la protection contre les infections.

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