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Consommation précoce de cannabis et influence sur les résultats scolaires : le lien se précise ?

Posted on 18 mai 201716 août 2022 by Priscille Rivière

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L’hypothèse d’un effet direct de la consommation de cannabis sur la concentration, la motivation, et à terme la réussite scolaire des jeunes, est soutenue par des données de recherches en neurosciences montrant des lésions spécifiques chez les adolescents consommateurs. Maria Melchior, Directrice de recherche Inserm (Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique, Inserm-Université Pierre et Marie Curie, Paris) et ses collègues français et nord-américains, ont voulu étudier l’existence d’une éventuelle relation causale entre l’initiation précoce de la consommation de cannabis (avant 17 ans) et le niveau d’étude atteint plus tard. Leurs résultats, qui portent sur plus de 1000 personnes, sont publiés ce jour dans la revue International Journal of Epidemiology.

Les études actuellement disponibles montrent que la consommation de cannabis durant l’adolescence prédit le niveau d’études atteint plus tard. Cependant, de nombreux facteurs qui rendent certains jeunes plus susceptibles de consommer du cannabis de manière précoce que d’autres, n’avaient pas été pris en compte, tels que les caractéristiques familiales ou encore les difficultés psychologiques ou scolaires.

Les analyses des chercheurs sont basées sur les données de la cohorte TEMPO qui en 2009 a recueilli des informations auprès de 1103 personnes âgées de 25 à 35 ans. Les parents de ces jeunes adultes font partie de la cohorte GAZEL, une étude longitudinale qui a débuté en 1989. Ceci permet de documenter les caractéristiques de leur milieu social d’origine ainsi que leur comportement et parcours scolaire dans l’enfance. L’initiation précoce du cannabis a été définie par une consommation avant 17 ans. Le niveau d’études atteint a été défini par l’obtention ou non du baccalauréat.

Afin de comparer les consommateurs précoces (<17 ans) et non précoces (>=17 ans) de cannabis aux non consommateurs, des scores de « propension » ont été calculés à partir des caractéristiques sociodémographiques des participants et de leurs parents, et intégrés aux analyses.

Les chercheurs parviennent à établir plusieurs conclusions :

— En prenant en compte l’âge et le sexe des participants, par rapport aux non-consommateurs de cannabis, les consommateurs précoces ont une probabilité plus élevée de ne pas dépasser le baccalauréat (OR=1,77, IC95% 1,22-2,55).

— En prenant en compte les caractéristiques individuelles et familiales susceptibles de prédire l’initiation précoce du cannabis, cette association est légèrement diminuée mais reste statistiquement significative (OR=1,64, IC95% 1,13-2,40).

— Les jeunes ayant initié la consommation de cannabis après 17 ans ont un niveau de diplôme comparable aux non consommateurs.

— La consommation précoce de cannabis et le niveau d’études semblent plus fortement associés chez les jeunes filles que chez les jeunes garçons.

Pour Maria Melchior et ses co-auteurs, « La consommation précoce de cannabis peut donc induire des difficultés scolaires, se traduisant à terme par un niveau d’études inférieur à celui obtenu par des jeunes non consommateurs, et ceci quel que soit le milieu social considérées, les difficultés psychologique ou scolaires des jeunes ».

« Les mécanismes par lesquels la consommation de cannabis à un âge précoce affecte le devenir scolaire peuvent avoir trait à la baisse de la motivation, aux problèmes de mémorisation et de concentration, entre autres », expliquent les chercheurs. « Dans un contexte où en France un collégien sur dix (un sur cinq en 3^ème) et près d’un lycéen sur deux a déjà expérimenté le cannabis, le recul de l’âge d’initiation de l’usage de ce produit est un objectif de santé publique majeur », estiment-ils également.

L’étude TEMPO a reçu le soutien financier de la MILDECA, de l’INCA, de l’IRESP et de l’ANR.

Notre enfance influence-t-elle nos choix politiques ?

Posted on 17 mai 201716 août 2022 by Priscille Rivière

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Ce que l’on vit dans notre enfance influence-t-il nos attitudes politiques ? C’est la question à laquelle a répondu une équipe de chercheurs de l’Inserm au sein de l’Unité 960 « Laboratoire de Neurosciences Cognitives » (Inserm/ENS) dont les résultats viennent d’être publiés dans la revue Evolution and Human Behavior. Avoir souffert de pauvreté étant jeune est associé à une plus forte adhésion à des attitudes politiques autoritaires à l’âge adulte, non seulement dans la population française mais également sur un échantillon de 46 pays européens.

Comprendre les origines du succès de l’autoritarisme est une clé importante pour le maintien des démocraties actuelles. Depuis le début des années 2000, la plupart des pays occidentaux voient une montée historique des partis autoritaires. Parallèlement, les attitudes autoritaires se généralisent dans nombre de partis politiques. L’analyse de ces phénomènes politiques repose le plus souvent sur des facteurs contextuels comme la crise économique ou la menace terroriste, qui favorisent en effet les attitudes autoritaires. Toutefois, de récentes recherches en biologie et en psychologie ont montré que l’environnement auquel un individu est exposé pendant son enfance peut également influencer son comportement à l’âge adulte. Des chercheurs de l’Inserm, en collaboration avec SciencesPo, ont voulu savoir si de tels processus étaient mis en jeu dans le développement des attitudes politiques. Plus particulièrement, les chercheurs se sont intéressés à l’effet de la pauvreté dans l’enfance sur les attitudes autoritaires.

Pour mesurer les préférences politiques, les chercheurs se sont appuyés sur des tests demandant aux participants leurs premières impressions sur des visages. De précédentes études en psychologie ont en effet montré que les attitudes politiques influençaient les préférences pour certains types de visages et que de simples jugements sur des visages de candidats permettaient de prédire les résultats des élections politiques. En s’inspirant de ces travaux, les chercheurs du Laboratoire de Neurosciences Cognitives ont mesuré la préférence pour des hommes politiques fictifs représentés par des visages modélisés par ordinateur et calibrés pour représenter des niveaux de dominance et de confiance variables.

Les dimensions de « confiance » et de « dominance » sont orthogonales l’une à l’autre. Toutes les combinaisons sont possibles : un visage peut être très dominant et peu digne de confiance, très dominant et très digne de confiance, peu dominant et peu digne de confiance ou peu dominant et très digne de confiance.

Deux tests ont été développés par les chercheurs. Un test simplifié pour les enfants et un autre pour les adultes.

41 enfants de 7 ans ont dû choisir, parmi des visages plus ou moins dominants et plus ou moins dignes de confiance, leur capitaine d’équipe pour mener une expédition en montagne.

Ce premier test a montré que les enfants exposés à des conditions socio-économiques défavorables préféraient des capitaines plus dominants et moins dignes de confiance que leurs camarades vivant dans des milieux plus favorables.

En s’appuyant sur cet effet précoce de la pauvreté, les chercheurs se sont ensuite intéressés à son influence sur les préférences politiques ultérieures. En partenariat avec l’Institut de sondage IPSOS, ils ont mesuré les préférences d’un échantillon représentatif de la population française (1000 participants, méthode des quotas) pour des hommes politiques plus ou moins dominants et plus ou moins dignes de confiance. Dans cette partie de l’étude, des visages plus ou moins dominants et dignes de confiance étaient présentés aux participants deux par deux et de manière aléatoire, avec la question suivante : « pour qui voteriez-vous ? »

Cette étude a permis de révéler qu’avoir souffert de la pauvreté pendant l’enfance augmentait la préférence pour des hommes politiques dominants et peu dignes de confiance à l’âge adulte et ce quel que soit le niveau d’éducation et le niveau socio-économique actuel des participants.

L’équipe de recherche s’est enfin plus directement intéressée aux attitudes explicitement autoritaires en demandant aux participants de l’étude leur niveau d’adhésion à la phrase suivante : « je pense qu’avoir à la tête du pays un homme fort qui n’a pas à se préoccuper du parlement ni des élections est une bonne chose ». L’analyse de ces réponses a montré qu’avoir souffert de la pauvreté pendant l’enfance augmentait l’adhésion à des attitudes explicitement autoritaires, non seulement dans l’échantillon de la population française interrogé mais également sur un panel de 46 pays européens.

A travers trois tests différents, ces travaux permettent de mettre en évidence l’importance de facteurs précoces dans la détermination des attitudes politiques et enrichissent ainsi la compréhension des dynamiques des démocraties.

Polluants organiques et obésité ne font pas bon ménage

Posted on 9 mai 201716 août 2022 by Priscille Rivière

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Une équipe de chercheurs de l’unité Inserm du Pr Robert Barouki (Unité 1124 Inserm/ Université Paris Descartes), dirigée par le Pr Xavier Coumoul, vient de montrer que la dioxine de Seveso, un polluant organique présent dans notre alimentation et dans l’atmosphère, endommage le foie chez des souris soumises à un régime riche en graisses. Un effet lié à son action sur une voie de signalisation également activée par les particules de diesel et de tabac. Les résultats sont parus en mars dernier dans Environnement Health and Perspectives.

Plusieurs polluants organiques pourraient contribuer à accroitre la survenue de maladies hépatiques chroniques chez les personnes obèses. C’est ce que suggère l’équipe de Xavier Coumoul qui a travaillé sur l’un d’eux : la dioxine de Seveso. Cette substance, qui tient son nom de la catastrophe de Seveso de 1976 en Italie près de la ville du même nom, est issue entre autres de l’activité industrielle tels que les incinérateurs de déchets, la métallurgie, etc. On la connait également pour avoir été l’une des substances libérée lors de l’utilisation d’agent Orange pendant la guerre du Vietnam. Classée comme cancérigène pour l’Homme, la dioxine de Seveso (ou TCDD) est d’autant plus redoutable qu’elle est très stable au cours du temps, persistant plusieurs années dans les écosystèmes et les organismes. Stockée notamment dans le tissu adipeux et dans le foie, elle active dans les cellules, la voie de signalisation AhR (pour Aryl hydrocarbon Receptor), qui permet en l’occurrence d’éliminer les polluants.

En 2014, alors que l’équipe travaillait sur les effets cancérigènes de cette substance, les chercheurs ont constaté que certaines souris exposées à des doses élevées de TCDD (25 µg/kg/semaine) développaient une inflammation du foie (fibrose hépatique) ; point de départ vers des maladies plus graves comme la cirrhose ou le cancer du foie. Or les maladies chroniques hépatiques non liées à la consommation d’alcool, s’observent habituellement chez les sujets obèses. Les chercheurs ont donc voulu clarifier l’impact possible de cette dioxine sur le foie dans un contexte d’obésité. Pour cela, ils ont travaillé avec un modèle murin pendant 14 semaines. Pendant cette période, deux groupes de souris ont subi des régimes différents.

L’association TCDD et obésité est nécessaire

Un premier groupe d’animaux a été soumis à un régime maigre. Durant les 6 dernières semaines du traitement, une partie de ces souris a été exposée à du TCDD (entre 1 et 10 µg/kg/semaine) tandis que l’autre partie n’a pas été exposée. Il en ressort qu’aucune fibrose n’est survenue, y compris en présence faible de TCDD (</=5 µg/kg/semaine). Seules quelques micros-lésions ont été observées pour des doses supérieures à 5 µg/kg/semaine. Ce syndrome n’était pas pathologique et était dénué de toute complication.

Parallèlement, un second groupe d’animaux a subi une alimentation riche en graisses, accompagnée d’une exposition au TCDD identique au premier groupe. Ces souris, étant devenues obèses du fait de leur régime, présentaient toutes des lésions dans le foie, caractérisées par une augmentation du stockage du gras. Par contre, en présence de TCDD, l’accumulation de gras était démultipliée et des cellules inflammatoires étaient recrutées localement. Sous l’effet de la TCDD, les lésions du foie se sont développées en inflammation chronique qui a ensuite évoluée vers la fibrose.

Au terme de ce suivi, les chercheurs ont étudié l’expression des gènes dans les cellules hépatiques. Ils ont constaté que les souris obèses exposées à la dioxine, surexprimaient plusieurs marqueurs d’inflammation et de fibrose.

« Les effets de l’obésité et de la dioxine se potentialisent et provoquent la survenue d’une fibrose. Les deux, ensemble, aboutissent à l’accumulation excessive de graisse dans le foie, au blocage de leur dégradation, à l’augmentation du stress oxydatif délétère pour les cellules et la survenue d’une inflammation », clarifie Xavier Coumoul, responsable des travaux.

Tableau récapitulatif des effets sur le foie des différents régimes associés ou non à une exposition au TCDD (dioxine de Seveso)

A vérifier chez l’homme en cas d’exposition normale

Malgré ces observations, inutile de s’affoler à ce stade. La dose de TCDD utilisée dans cette étude est élevée, correspondant à celle d’une exposition massive comme pour la population Vietnamienne pendant la guerre. Un choix délibéré pour permettre d’en observer les effets sur une durée assez courte de quelques semaines. Reste à savoir ce qu’il en serait chez l’Homme, avec une dose plus faible et une exposition à long terme, conforme à celle de la population générale. Et plus généralement, reste à confirmer les données pour l’ensemble des activateurs de la voie AhR dont font également partie le diesel ou encore le tabac.

Ces travaux ont été financés par l’ANR et l’INCa.

Autisme et déficiences intellectuelles : la communication entre les neurones mise en cause

Posted on 4 mai 201716 août 2022 by Priscille Rivière

Une étude collaborative internationale, coordonnée par Frédéric Laumonnier (Unité 930 « Imagerie et Cerveau » Inserm/ Université de Tours) et Yann Hérault de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/ CNRS/ Université de Strasbourg), apporte des données nouvelles et originales sur le rôle physiopathologique des zones de contact entre les neurones dans certains troubles cérébraux. L’étude révèle que la mutation d’un des gènes impliqués dans les déficiences intellectuelles et l’autisme entraine un dysfonctionnement au niveau des synapses, structures essentielles pour la communication neuronale. Les travaux sont parus le 18 avril 2017 dans la revue Molecular Psychiatry.

L’autisme et les déficiences intellectuelles (DI) sont des troubles psychiatriques apparaissant principalement au cours de la période du développement cérébral et qui persistent souvent à l’âge adulte. On constate chez les personnes atteintes d’autisme des incapacités à établir des interactions sociales et à communiquer, des troubles du comportement ; en outre les sujets ayant une DI présentent des difficultés de compréhension, de mémoire et d’apprentissage. Si les origines sont encore mal connues, on sait désormais qu’une part significative d’entre elles sont associées à des mutations génétiques.

Au cours du développement du cerveau, la formation des synapses est indispensable pour les fonctions cérébrales comme la mémoire et l’apprentissage. Les synapses sont les zones de contact entre les neurones, assurant la connexion et la propagation de l’information entre eux. Certaines sont inhibitrices et d’autres excitatrices, pour permettre la mise en place de réseaux neuronaux fonctionnels. Or, des mutations d’un gène nommé PTCHD1 (Patched Domain containing 1), localisé sur le chromosome X et qui permet l’expression d’une protéine potentiellement impliquée dans le fonctionnement des synapses, ont récemment été identifiées chez des garçons atteints des troubles cités précédemment. Ces mutations entrainent la perte d’expression du gène.

Afin de valider l’implication des mutations du gène PTCHD1 dans les troubles de l’autisme et des DI, Yann Hérault et ses collaborateurs ont créé un modèle murin n’exprimant plus le gène PTCHD1. Ils ont observé chez ces animaux des défauts importants de mémoire, ainsi que des symptômes significatifs d’hyperactivité confirmant ainsi l’implication du gène dans l’autisme et les DI. Des études menées en parallèle par l’équipe de Frédéric Laumonnier ont permis, d’une part, de montrer que la protéine PTCHD1 était présente au niveau des synapses excitatrices et, d’autre part, de déceler chez ces mêmes souris, des modifications au niveau des synapses.

Ces altérations de la structure et de l’activité synaptique dans les réseaux neuronaux excitateurs sont particulièrement significatives dans une région au centre du cerveau appelée l’hippocampe. Cette région joue un rôle majeur dans les processus cognitifs, notamment la mémoire et la formation de nouveaux souvenirs.

Des anomalies génétiques impactant la structure ou de la fonction de ces synapses constituent une cible physiopathologique dans l’autisme et la DI. Dans ce cadre, ces travaux définissent une nouvelle « maladie » des synapses causée par une mutation du gène PTCHD1. Ce dysfonctionnement apparait au cours du développement du système nerveux central et est associé aux déficiences intellectuelles et à l’autisme. La compréhension des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent ces troubles neuro-développementaux, notamment grâce à l’étude d’organismes modèles, est essentielle pour améliorer les stratégies thérapeutiques.

Prédire l’efficacité d’un traitement dans le cancer du poumon grâce à deux prises de sang

Posted on 2 mai 201716 août 2022 by Priscille Rivière

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4% des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) sont porteurs du réarrangement de gène ALK. Les chercheurs de Gustave Roussy, de l’Inserm et de l’Université Paris-Sud démontrent que l’on peut aujourd’hui prédire l’efficacité de leur traitement (crizotinib) grâce à deux prélèvements sanguins. Ces prises de sang (avant et 2 mois après le début du traitement) permettent de mesurer la variation du nombre de cellules tumorales circulantes[1] (CTC) porteuses d’une anomalie génétique particulière (nombre anormal de copies du gène ALK). Une diminution du nombre de ces cellules permet de prédire une survie sans rechute plus longue chez ces patients. Ces travaux sont publiés dans la revue Cancer Research le 1er mai. Ils illustrent le potentiel des CTC en tant que biopsie liquide.

« L’importance et la durée de la réponse au crizotinib est impossible à prévoir et l’apparition d’une résistance est très variable selon les patients, de quelques mois à plusieurs années. Aujourd’hui il n’y a aucun moyen de distinguer les patients qui vont avoir une réponse durable de ceux qui vont résister précocement. Identifier un biomarqueur est un fort enjeu pour eux car d’autres traitements ciblant la résistance au crizotinib ont été développés » explique Françoise Farace, directrice de la plateforme cellules circulantes rares à Gustave Roussy.

Disponible depuis 2011, le crizotinib est le traitement standard pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules porteurs du réarrangement de gène ALK. Ces patients sont généralement jeunes et non-fumeurs.

Les 39 patients inclus dans cette étude ont tous eu une prise de sang avant de débuter le crizotinib. Une deuxième prise de sang a été réalisée deux mois après chez 29 patients (les échantillons de sang de 10 patients suivis dans d’autres centres n’ont pas pu être analysés). Dans les deux prélèvements de sang, les chercheurs ont isolé les CTC dans lesquelles ils ont analysé le réarrangement de gène ALK ainsi que la présence d’un nombre anormal de copies de ce gène.

Les patients chez lesquels le nombre de CTC présentant une anomalie du nombre de copies du gène ALK diminue au cours des deux premiers mois de traitement, ont une survie sans progression significativement plus longue. La médiane de survie sans progression de la maladie était de 14 mois pour ces 13 patients, et de 6 mois pour les 16 patients chez lesquels le nombre de ces cellules augmente ou est stable.

« Ces résultats doivent être confirmés par d’autres études pour pouvoir être exploités en routine clinique. Dans ce cas, deux prélèvements sanguins suffiront à prédire l’efficacité du crizotinib chez ces patients alors que ni les biopsies tumorales qui sont invasives et pas toujours réalisables, en particulier sous traitement, ni l’ADN circulant, ni la seule analyse des CTC avant traitement ne le permettent » conclut Françoise Farace.

[1] Présentes dans le sang en faible quantité, les cellules tumorales circulantes ou CTC peuvent être isolées des autres éléments sanguins et analysées. Leur analyse est plus complexe que le séquençage de l’ADN circulant, mais elles peuvent apporter des informations plus complètes.

Création d’un institut pluridisciplinaire pour l’étude des migrations

Posted on 28 avril 201716 août 2022 by Priscille Rivière

©mir no – Campus Condorcet BD

La crise migratoire actuelle en Europe révèle la nécessité de disposer de données scientifiques solides pour aider les pouvoirs publics à prendre des décisions importantes et ce, dans des contextes d’urgence et de situations politiques variés. En réponse à ces préoccupations, l’Inserm et le CNRS ont mobilisé cinq institutions d’enseignement et de recherche (Ined, IRD, Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne, EHESS et EPHE) dans le but de créer un institut interdisciplinaire pour l’étude des migrations. Il verra le jour en 2019 sur le Campus Condorcet, et regroupera 200 chercheurs. Cette structure sera financée par le ministère de l’Education nationale, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche dans le cadre de l’appel à projets « Instituts Convergences ».

1,3 million de demandes d’asile ont été déposées en Europe en 2015. En France, et ailleurs en Europe, cette crise migratoire historique et inédite fait surgir de nouvelles et nombreuses questions politiques et scientifiques.

Suite à un appel à projets « Instituts Convergences » du ministère de l’Education nationale, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche, l’Inserm et le CNRS ont décidé de s’associer à cinq autres institutions françaises : l’Ined, l’IRD, l’université Paris 1 Panthéon-Sorbonne, l’EHESS et l’École Pratique des Hautes Études (EPHE) pour créer un institut entièrement dédié à l’étude des migrations. L’objectif ? Resserrer les liens entre science et société, mener des recherches scientifiques de haut niveau et dispenser des formations d’excellence. L’Institut Convergences pour les migrations sera hébergé dès 2019 au sein du futur Campus Condorcet, dans le nord de Paris. Il sera doté de 13,6 millions d’euros, consommables sur 10 ans. François Héran, directeur de recherche à l’Ined, est responsable du projet.

Quelque 200 scientifiques, issus des institutions fondatrices, mais également des collaborateurs internationaux, seront regroupés dans cet institut dédié à des recherches multi-thématiques telles que les dynamiques économiques, démographiques et environnementales des migrations, le problème de la vulnérabilité et des inégalités ou encore les questions d’intégration, d’exclusion et de discrimination.

Côté enseignement, des formations interdisciplinaires au carrefour des sciences humaines, des sciences sociales mais aussi des sciences de la santé (statistique, démographie, santé publique, épidémiologie, économie, anthropologie, linguistique, droit, éthique, études de genre, science des données, archivistes) seront proposées. L’objectif est de fonder un programme de master et de doctorat dédié aux sciences des migrations en s’appuyant, dans un premier temps, sur des éléments préexistants, issus de Paris 1 Panthéon Sorbonne, de l’EHESS ou encore de l’EPHE. Un nouveau master totalement interdisciplinaire sera créé à l’issue de cette première phase.

Enfin, l’Inserm et le CNRS ont pour volonté d’ouvrir l’Institut sur la société. Des services à la communauté comme l’aide aux devoirs ou l’enseignement des langues dispensé pour ou par les migrants verront le jour. Le projet prévoit également de mettre en place des campagnes de préventions et de soins en lien avec les responsables municipaux et les associations de migrants.

L’appel à projets « Instituts Convergences » du ministère de l’Education nationale, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche vise à structurer quelques sites scientifiques pluridisciplinaires de grande ampleur et de forte visibilité pour mieux répondre à des enjeux majeurs, à la croisée des défis sociétaux et économiques et des questionnements de la communauté scientifique. Ils doivent rassembler, dans un partenariat organisé en un lieu donné, des compétences de recherche diversifiées avec une vision intégrative visant à produire des savoirs nouveaux par la mobilisation conjointe de différentes compétences disciplinaires et développer, en lien avec ces recherches interdisciplinaires, des formations d’excellence innovantes aux niveaux master et doctorat intégrés dans des ensembles de type « graduate schools », en formation initiale comme en formation continue.

Choc endotoxique : le rôle protecteur des cellules immunitaires neutrophiles

Posted on 27 avril 201716 août 2022 by Priscille Rivière

Neutrophiles dont le noyau multilobé est coloré en bleu. En rouge, la myéloperoxidase (MPO), contenue dans des granules cytoplasmiques

©Institut Pasteur

Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, en collaboration avec l’université de Stanford, viennent de démontrer le rôle protecteur des cellules immunitaires appelées polynucléaires neutrophiles dans le choc endotoxique, la composante du choc septique liée à l’action des toxines bactériennes. Cet effet reposerait sur la principale enzyme produite par ces cellules : la myéloperoxidase. Cette découverte est dans The Journal of Experimental Medecine.

Responsable de 50% des décès en réanimation, le choc septique est une défaillance circulatoire aiguë, due à une réponse inflammatoire incontrôlée, intervenant dans un contexte d’infection grave. Le choc septique implique, entre autres mécanimes, le choc endotoxique : celui-ci est plus particulièrement dû à l’action des toxines produites par les bactéries responsables de l’infection. Parmi ces toxines, les lipopolysaccharides (LPS) sont les principaux acteurs du choc endotoxique : ce sont eux qui déclenchent la cascade immunitaire excessive, prolongée et déséquilibrée à l’origine de la défaillance multi-viscérale.

Parmi l’arsenal immunitaire de l’organisme pour lutter contre les infections bactériennes, les polynucléaires neutrophiles, des globules blancs impliqués dans la réponse immunitaire innée, ont déjà été décrits comme ayant une activité antimicrobienne. Cependant, la communauté scientifique pensait qu’ils pouvaient également avoir un rôle délétère, lors de l’exposition de l’organisme à des toxines bactériennes comme les LPS. Ils étaient en effet supposés exacerber l’inflammation et les dommages tissulaires associés à une exposition aux LPS.

Des chercheurs de l’unité « Anticorps en thérapie et pathologie » (Institut Pasteur/Inserm), en collaboration avec l’université de Stanford, ont observé qu’au contraire, ces neutrophiles jouaient un rôle protecteur contre l’inflammation déclenchée par le LPS. Les chercheurs ont pour cela construit le premier modèle murin permettant une diminution très sélective du nombre de neutrophiles, et ce de manière inductible et réversible. Ils ont ainsi montré qu’une déplétion des neutrophiles rendait les souris plus susceptibles aux effets toxiques du LPS, diminuant leur survie et activant fortement leur production de cytokines, les molécules messagères de l’inflammation.

Plus en détail, les chercheurs montrent que cette capacité protectrice des neutrophiles est due à la myéloperoxidase (MPO), la principale enzyme produite par ces cellules. « Cette protéine, pourtant couramment utilisée comme marqueur d’inflammation, ne la démultiplie pas, souligne Laurent Reber, premier auteur de ce travail. Au contraire, elle joue un rôle protecteur ». « Les patients qui ont des niveaux de MPO bas ont d’ailleurs un plus mauvais pronostic en cas de choc septique », ajoute Caitlin Gillis, également co-premier auteur du papier.

« Nous avons en quelque sorte résolu un paradoxe, conclue Laurent Reber. Les neutrophiles associent bien, de manière cohérente, un caractère antimicrobien et une capacité à limiter la toxicité des bactéries. Le modèle animal que nous avons développé va désormais nous permettre d’explorer de manière plus large la fonction des neutrophiles dans des mécanismes d’immunité innée et adaptative. Nous allons aussi essayer de comprendre comment agit la MPO vis-à-vis du LPS et pourquoi elle n’a aucun effet sur d’autres toxines bactériennes ».

Ce travail a bénéficié de financements de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, de l’université de Stanford, de l’ERC (projet MyeloSHOCK) et du NIH.

La composition du microbiote intestinal prédit l’efficacité et la tolérance de l’immunothérapie du cancer chez l’homme

Posted on 25 avril 201716 août 2022 by Priscille Rivière

Des équipes de l’AP-HP, de l’INRA, de Gustave Roussy et de l’Inserm montrent le rôle du microbiote dans la réponse aux immunothérapies du cancer. Elles révèlent que chez l’homme, la composition du microbiote intestinal aide à identifier les malades qui vont répondre favorablement ou non au traitement du mélanome, l’ipilimumab. Cette étude clinique, menée chez 26 patients, suggère qu’une modification de la composition du microbiote intestinal pourrait améliorer l’efficacité du traitement.

Ces résultats sont publiés dans la revue Annals of Oncology et constituent une nouvelle étape vers le traitement personnalisé des cancers.

Le microbiote intestinal est composé de plus de 100 000 milliards de bactéries et joue un rôle primordial dans le développement du système immunitaire. Il constitue un sujet de recherche en plein essor. Les équipes de recherche françaises se mobilisent pour connaître son rôle dans les maladies afin d’améliorer l’efficacité des traitements.

Dans cette étude réalisée chez l’homme, le Pr Franck Carbonnel, Chef du service de gastro-entérologie à l’hôpital Bicêtre, AP-HP, le Dr Patricia Lepage de l’INRA, le Pr Caroline Robert et le Pr Nathalie Chaput de Gustave Roussy ont étudié le microbiote intestinal de 26 patients atteints de mélanome avec des métastases et traités par l’anticorps monoclonal ipilimumab.

L’ipilimumab est une immunothérapie par anticorps anti-CTLA4 qui mobilise le système immunitaire du patient pour combattre la maladie. Le traitement est efficace chez une partie des malades, au prix d’effets indésirables sérieux, tels que des entérocolites qui ressemblent à la maladie de Crohn.

Les équipes ont montré que la composition du microbiote intestinal permet de reconnaître à l’avance les malades pour lesquels le traitement sera bénéfique ou non et ceux qui vont développer une entérocolite.

Les patients qui présentent une flore riche en bactéries Faecalibacterium et autres Firmicutes (notamment Faecalibacterium prausnitzii, Gemmiger formicilis et d’autres bactéries produisant du butyrate ; profil A) ont une meilleure réponse au traitement que les patients dont le microbiote est riche en bactéries du type Bacteroides (profil B). Par ailleurs, les patients présentant le profil A sont davantage sujets aux entérocolites que les patients du profil B.

Ces résultats confirment le rôle du microbiote dans la réponse aux immunothérapies du cancer. Ils ouvrent la voie à une meilleure identification des malades pouvant bénéficier de ces traitements. Enfin, ils constituent une étape majeure vers une manipulation de la composition de la flore intestinale afin d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie. Des recherches restent à mener pour limiter les effets secondaires induits par le traitement.

Exposition in utero aux perturbateurs endocriniens : les leçons du distilbène

Posted on 19 avril 201716 août 2022 by Priscille Rivière

Une équipe de recherche de l’Université Paris Descartes, de l’Inserm et du Centre Hospitalier Sainte‐Anne, sous la direction du Professeur Marie‐Odile Krebs, a mis en évidence que des patients souffrant de troubles psychotiques et exposés in utero au Distilbène présentaient des altérations épigénétiques spécifiques. Ces altérations correspondent à des régions génomiques comprenant notamment le gène ZFP57, lui‐même impliqué dans le neurodéveloppement. Grâce à ce nouveau travail, les chercheurs posent la question, plus générale, de l’influence de l’exposition in utero aux perturbateurs endocriniens (dont fait partie le distilbène) sur le neurodéveloppement et l’émergence de maladies psychiatriques. L’étude a été publiée le 13 avril 2017 dans PlosOne.

Le diethylstilbestrol (distilbène), oestrogène de synthèse et perturbateur endocrinien, a été prescrit pendant plusieurs dizaines d’années, dans le monde entier, durant la grossesse, en vue de limiter le risque de fausses‐couches. La consommation de cette substance peut être considérée comme le paradigme d’une exposition, limitée dans le temps, à fortes doses et durant une fenêtre particulièrement vulnérable, à un perturbateur endocrinien chez l’homme. Elle est associée à de nombreuses affections d’ordre médical, notamment des cancers gynécologiques et des malformations uro‐génitales chez les individus exposés in utero. Des effets sur plusieurs générations ont également été suggérés.

Le mécanisme précis expliquant ces différents syndromes n’est pas complètement élucidé. Une altération de l’homéostasie épigénétique 1 a été proposée comme hypothèse. En effet, des études sur l’animal ont identifié des modifications épigénétiques (et notamment de la méthylation de l’ADN) après exposition au distilbène. Les investigateurs de l’étude ont recherché une corrélation entre l’exposition prénatale au distilbène, associée à une méthylation de l’ADN, et une possible majoration du risque d’apparition de troubles psychotiques.

En vue de constituer une cohorte, l’association d’usagers Hhorages (Halte aux HORmones Artificielles pour les GrossessES) a facilité le recrutement par l’équipe de 247 individus, nés de mères à qui l’on a prescrit du distilbène durant leurs grossesses. Les analyses ont porté sur 69 participants rencontrés en face‐à‐face, ce qui a permis de poser des diagnostics psychiatriques grâce à des questionnaires standardisés. Par la suite, une prise de sang a permis de conduire l’ensemble des analyses moléculaires. Les sujets exposés ont été comparés à leurs frères et soeurs non exposés. Cette comparaison intra familiale permet de prendre en compte le patrimoine génétique et environnemental en commun. Les chercheurs n’ont pas retrouvé de différence significative entre les individus exposés et non exposés au niveau de la méthylation de leur ADN.

En revanche, dans un échantillon d’individus exposés au distilbène et souffrant d’un trouble psychotique (en comparaison à des sujets exposés ne souffrant pas d’un tel trouble) les chercheurs ont identifié une région différentiellement méthylée comprenant le gène ZPF57. Ce résultat suggère que l’altération de l’expression de ce gène, connu par ailleurs pour jouer un rôle dans le neurodéveloppement, pourrait avoir un lien avec l’émergence des troubles psychiatriques chez les sujets exposés au distilbène.

En conclusion, cette étude encourage un effort de recherche à propos de l’exposition in utero aux perturbateurs endocriniens et à de possibles effets sur le neurodéveloppement.

1 Les mécanismes épigénétiques sont un ensemble de mécanismes modulant l’expression des
gènes, sans toutefois altérer la séquence d’ADN sous‐jacente.

Classement 2016 de l’Office Européen des brevets : doublé gagnant pour l’Inserm

Posted on 7 avril 201716 août 2022 by Priscille Rivière

©fotolia

L’Office européen des brevets (OEB) vient de publier son palmarès annuel : l’Inserm pour la première fois, y prend la tête du classement des déposants européens dans le secteur pharmaceutique devant les grands industriels et confirme en même temps, sa première place de déposant académique européen en recherche biomédicale.

Leader européen sur le secteur pharmaceutique, l’Inserm a déposé 104 demandes de brevets en 2016 dans ce domaine et gagne ainsi deux places par rapport à 2015, accédant ainsi à la première place. Dans le secteur des biotechnologies, l’établissement se place en seconde position avec 111 demandes (4ème place en 2015).

Au total, ce sont 292 demandes de brevets au nom de l’Inserm qui ont été déposées, ce qui permet à l’Institut de conserver sa place de premier organisme académique européen en recherche biomédicale.

Concernant le palmarès 2016 des déposants de brevets en France auprès de l’Institut National de Protection Intellectuel (INPI), l’Inserm intègre le top 50 des principaux déposants français.

« Il est essentiel que notre potentiel scientifique puisse être valorisé et reconnu internationalement. Cela est rendu possible grâce à l’investissement au quotidien des équipes d’Inserm Transfert, au profit de l’Inserm et de nos partenaires de mixité. Dans notre vision stratégique à long terme, nous souhaitons donner leur chance à un maximum d’innovations issues de nos laboratoires ». déclare Yves Levy, Président directeur général de l’Inserm.

Nous avons la chance d’avoir un portefeuille très diversifié, toutefois nous nous devons de maintenir une logique de qualité du brevet, car au-delà du nombre associé à cette belle performance, la solidité du brevet, qui implique expertise métier et confidentialité, permettra la meilleure valorisation de l’innovation et ce aux meilleurs standards internationaux », commente Pascale Augé, Présidente du Directoire d’Inserm Transfert.

En effet, l’Inserm détient un portefeuille de brevets de quelque 1 550 familles de brevets. Inserm Transfert, sa filiale de droit privé sous délégation de service public, se charge de leur valorisation et du transfert des connaissances issues des laboratoires de recherche de l’Inserm vers les industriels.

Ebola : un nouvel essai lancé en Afrique de l’Ouest pour évaluer trois stratégies de vaccination

Posted on 6 avril 201716 août 2022 by Priscille Rivière

April 3, 2017: Study volunteer receives inoculation at Redemption Hospital in Monrovia on the opening day in Liberia of PREVAC, a Phase 2 Ebola vaccine trial in West Africa. Credit: NIAID

L’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) en France, les Instituts nationaux pour la santé (National Institutes of Health, NIH) aux États-Unis et la Faculté d’hygiène et de médecine tropicale de Londres (London School of Hygiene & Tropical Medicine, LSHTM), en collaboration avec les autorités sanitaires de Guinée et du Libéria, lancent un nouvel essai clinique de grande taille portant sur des candidats vaccins contre Ebola, sous l’égide du consortium international PREVAC (Partnership for Research on Ebola VACcination, Partenariat pour la recherche sur la vaccination contre Ebola). Cet essai vise à identifier les stratégies de vaccination les plus prometteuses pour protéger les personnes de la fièvre Ebola, afin de prévenir ou de maîtriser rapidement une future épidémie. Plus de 5 000 adultes et enfants vivant dans les pays d’Afrique de l’Ouest, proches de l’épicentre de l’épidémie de fièvre Ebola de 2014-2016, seront recrutés. Un centre supplémentaire est également prévu en Sierra Leone. L’essai PREVAC résulte d’un partenariat de recherche qui implique l’Inserm, les NIH, la LSHTM et le consortium de recherche clinique Ouest Africain (West african clinical research consortium)[1]. Les compagnies pharmaceutiques Janssen Vaccines & Prevention, B.V, une des entreprises Janssen Pharmaceutical de Johnson & Johnson, Bavarian Nordic et Merck Sharp & Dohme, Corp (MSD en dehors des Etats-Unis et du Canada) fournissent les vaccins testés dans l’essai PREVAC. L’essai comparera trois stratégies de vaccination contre Ebola à un placebo. Il sera réalisé en deux étapes, la première se déroulant en Guinée et au Libéria. En Guinée, l’Inserm est promoteur de l’essai, qui est le soutien des NIH et en collaboration avec les autorités guinéennes. Il implique un partenariat avec l’organisation non gouvernementale ALIMA (The Alliance for International Medical Action). Les NIH sont promoteurs de l’essai qui se déroule au Libéria, au titre de leur collaboration avec le Ministère de la Santé du Libéria et avec le Partenariat pour la recherche sur le virus Ebola au Liberia (Partnership for Research on Ebola Virus In Liberia, PREVAIL). Sous réserve de confirmation du financement, la LSHTM sera promoteur de l’essai en Sierra Leone, conduit par l’University of Sierra Leone’s College of Medicine and Allied Health Sciences. Au cours de la première étape, l’essai évalue l’une des trois stratégies. Cette première stratégie consiste en une primovaccination suivie d’un rappel, combinant deux vaccins différents (l’un fabriqué par Janssen et l’autre par Bavarian Nordic). Elle sera comparée à un régime placebo. Le recrutement pour cette étape a démarré le 27 mars en Guinée et le 3 avril 2017 au Libéria. Lors de la seconde étape, qui devrait démarrer au second semestre 2017, l’essai évaluera les trois stratégies de vaccination, incluant ainsi deux autres stratégies impliquant le vaccin de Merck Sharp & Dohme, Corp. Le 29 mars 2016, le directeur général de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé la fin de l’urgence de santé publique de portée internationale relative à la flambée Ebola[2]. À la fin de cette épidémie, même si d’importants progrès ont été réalisés, plusieurs questions relatives à la durabilité de la réaction immunitaire des candidats vaccins en développement restent sans réponse. L’essai PREVAC évaluera la rapidité, l’intensité et la durée des réactions immunitaires générées par les différentes stratégies de vaccination, ainsi que l’innocuité et la tolérance des différents vaccins, en particulier chez les enfants.

Pour Yves Levy, PDG de l’Inserm, Anthony S. Fauci, directeur du NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) des NIH et Peter Piot, directeur de la LSHTM, « nos établissements, l’Inserm, les NIH et la LSHTM, ont conçu et lancé ce partenariat de recherche international unique, avec nos collègues des pays d’Afrique de l’Ouest les plus touchés par la fièvre Ebola pour répondre aux questions qui subsistent sur l’innocuité et l’immunogénicité des stratégies des candidats vaccins contre Ebola. Cela nous permettra de mieux lutter contre les épidémies futures de fièvre Ebola. »

La première étape de l’étude PREVAC évaluera une stratégie primovaccination-rappel (stratégie « prime-boost ») avec les vaccins expérimentaux de Janssen et de Bavarian Nordic : – Administration d’une première dose d’Ad26.ZEBOV, suivie 8 semaines plus tard d’une dose de rappel de MVA-BN-Filo[3]. Cette stratégie de vaccination sera comparée à un régime identique en termes de posologie et de durée, mais constitué de deux placebos. La deuxième étape de l’étude PREVAC évaluera les trois stratégies : celle utilisée dans la première étape et deux autres régimes impliquant le vaccin expérimental de Merck Sharp & Dohme, Corp: – Administration d’une première dose de rVSV∆G-ZEBOV-GP[4], suivie 8 semaines plus tard d’une dose de rappel de rVSV – Administration d’une première dose de rVSV ∆G-ZEBOV-GP, suivie 8 semaines plus tard d’un placebo inerte Chacune de ces stratégies de vaccination sera comparée à un régime identique en termes de posologie et de durée, mais constitué de deux placebos. PREVAC en bref Il n’existe à l’heure actuelle aucun vaccin homologué pour prévenir la fièvre Ebola, même si certains vaccins sont parvenus aux derniers stades de développement. Pour mieux se préparer aux épidémies Ebola et pour contribuer à les contenir à l’avenir, il est essentiel de poursuivre les recherches sur la stratégie de vaccination afin de prévenir la fièvre Ebola. PREVAC (Partnership for Research on Ebola VACcination, Partenariat pour la recherche sur la vaccination contre le virus Ebola) est un consortium de recherche qui regroupe les autorités sanitaires de trois pays d’Afrique de l’Ouest, la Guinée, le Libéria et la Sierra Leone, et leurs partenaires internationaux, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) en France, l’Institut national de l’allergie et des maladies infectieuses (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAD) des Instituts nationaux pour la santé (National Institutes of Health, NIH) (NIAID/NIH) aux États-Unis et la Faculté d’hygiène et de médecine tropicale de Londres (London School of Hygiene & Tropical Medicine, LSHTM) au Royaume-Uni. L’ONG ALIMA (The Alliance for international medical Action) est partenaire de ce consortium. Les sociétés pharmaceutiques Janssen Vaccines & Prevention, une des entreprises de Janssen Pharmaceutical de Johnson & Johnson, Bavarian Nordic et Merck Sharp & Dohme, Corp (MSD hors des États-Unis et du Canada) fournissent les vaccins expérimentaux testés dans l’essai PREVAC. L’essai PREVAC est une étude clinique de phase 2 réalisée en Afrique de l’Ouest. Il s’agit d’un essai randomisé qui vise à comparer trois stratégies expérimentales de vaccination contre Ebola à la prise de placebos, pour déterminer si ces stratégies sont sûres et capables de déclencher une réaction immunitaire durable capable de protéger contre la fièvre Ebola. Pendant la première étape, l’essai prévoit de recruter un maximum de 600 participants âgés de 12 ans et plus. Durant la seconde étape, 4 900 participants devraient être inclus : 3 500 adultes en bonne santé âgés de 18 ans ou plus et 1 400 enfants âgés de 1 à 17 ans. L’étude sera menée au départ dans deux centres en Guinée (Conakry/Landréah et Maférinyah) et dans un centre au Libéria (Monrovia), avec un centre supplémentaire en Sierra Leone en attente de confirmation. Les principaux objectifs de l’essai PREVAC sur le vaccin contre Ebola sont les suivants :

Continuer à étudier l’innocuité de trois stratégies de vaccination contre Ebola et leur capacité à déclencher une réaction immunitaire durable protégeant contre le virus Ebola
Évaluer ces stratégies de vaccination dans la population générale et dans des groupes importants, tels que les enfants, pour lesquels on ne dispose que de données limitées
Obtenir des informations sur la durée de la réponse immunitaire induite par le vaccin.

En Guinée, deux centres de vaccination ont été mis en place, l’un à Conakry (dans une zone urbaine) et l’autre à Maferinyah (dans une zone rurale). Le Libéria disposera d’un centre de vaccination à Monrovia. Selon Yazdan Yazdanpanah, investigateur principal de l’essai PREVAC, « la difficulté réside dans l’identification d’au moins un vaccin sûr, efficace et durable afin de prévenir ou de maîtriser la prochaine épidémie de fièvre Ebola chez les adultes et chez les enfants. »

« Les équipes médicales d’ALIMA ont été en première ligne pour soigner les patients atteints de la fièvre Ebola en Guinée. Aujourd’hui, nous savons que ce virus peut réapparaître à tout moment. Par conséquent, nous souhaitons continuer à aider la population en poursuivant la recherche d’un vaccin capable de la protéger des futures épidémies » a indiqué Solenne Barbe, responsable du programme pour ALIMA.

Après la période de recrutement, les participants seront suivis fréquemment lors de visites régulières pendant au moins 12 mois. Des équipes de médecins, chercheurs et anthropologues collaboreront sur le terrain pour s’assurer que l’essai se déroule sans incident et pour répondre aux questions des participants à l’étude et des volontaires potentiels. Le personnel de l’étude surveillera l’état de santé des participants, consignera les éventuels évènements indésirables et recueillera des échantillons de sang lors des visites de suivi après les vaccinations. Un comité indépendant de surveillance des données et de l’innocuité (CISDI) surveillera étroitement les données d’innocuité et de réaction immunitaire pendant toute la durée de l’essai. Les enfants âgés de moins de 12 ans ne seront pas recrutés au départ. Le CISDI commencera par examiner les données des enfants âgés de 12 à 17 ans afin de déterminer si l’essai peut être étendu en toute sécurité aux enfants âgés de 5 à 11 ans. Après un autre examen des données d’innocuité, le CISDI examinera si la vaccination des enfants âgés d’un à 4 ans peut démarrer. Les participants à cet essai ne courent aucun risque d’infection par le virus Ebola avec les vaccins de l’étude. Les vaccins à l’étude ne contiennent pas de virus Ebola vivant. Ils contiennent un seul gène codant pour une seule protéine du virus Ebola. Cette protéine ne peut pas entraîner une infection. Le principe est le même que pour de nombreux autres vaccins existants. Le site ClinicalTrials.gov contient d’autres informations sur l’essai sous l’identifiant NCT02876328. Comment fonctionne un vaccin préventif ? La vaccination préventive implique généralement l’administration d’une forme atténuée ou inactivée d’un agent infectieux (ou d’un ou plusieurs de ses composants) à une personne en bonne santé. L’objectif est de déclencher une réaction immunitaire qui implique le développement de cellules « mémoire » du système immunitaire capables de reconnaître immédiatement le pathogène s’il infecte la personne par la suite. [1] Etabli en 2015 par des scientifiques du Liberia, de Guinée, et de Sierra Leone, et désormais du Mali, le consortium conduit des recherches collaboratives pour prévenir et aider à la réponse aux futures flambées d’Ebola et d’autres maladies infectieuses, et donc à la préparation anticipée du dispositif de santé de cette sous-région de l’Afrique de l’Ouest. [2] https://www.who.int/mediacentre/news/statements/2016/ihr-emergency-committee-ebola/fr/ [3] Le vaccin Ad26.ZEBOV est développé par Janssen Vaccines & Prevention B.V., une des entreprises Janssen Pharmaceutical de Johnson & Johnson et le vaccin MVA-BN-Filo a été développé par Bavarian Nordic S/A. Ce régime expérimental de vaccin contre Ebola a été développé dans un programme de recherche collaborative avec les NIH. Les autres financeurs qui ont soutenu le développement de ce régime de vaccin comprennent l’Initiative pour des médicaments innovants (IMI) en Europe et l’autorité pour la recherche et le développement biomédicaux avancés (Biomedical Advanced Research and Development Authority, BARDA), un bureau du Département de la santé et des services humains (Department of Health and Human Services) aux États-Unis. [4] Le vaccin rVSV ∆G-ZEBOV-GP a été développé par l’Agence de santé publique du Canada. NewLink Genetics a obtenu une licence du vaccin, et le 24 novembre 2014, Merck Sharp & Dohme, Corp. et NewLink Genetics Corp. ont conclu un accord de licence international exclusif dans lequel Merck assume la responsabilité de la recherche, du développement, de la fabrication et de la distribution du vaccin expérimental. Les gouvernements canadien et américain, entre autres, ont contribué par un soutien financier.

« Funding provided in part by NCI contract HHSN261201500003I through the Frederick National Laboratory for Cancer Research. The content of this publication does not necessarily reflect the views or policies of the Department of Health and Human Services, nor does mention of trade names, commercial products, or organizations imply endorsement by the U.S. Government. »

Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

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